放疗在NSCLC治疗中的地位和展望

放疗在NSCLC治疗中的地位和展望中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS内容概况肺癌放疗的技术进步1放疗在早期NSCLC中的地位2局部晚期NSCLC的放疗3放疗在晚期NSCLC中的地位4质子放疗在NSCLC中的进展5放疗与免疫治疗6

肺癌放疗的技术进步中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS放射物理的进展靶区剂量提高：改善部分肿瘤的预后正常组织剂量降低：降低急性和晚期毒性反应精确放疗成为可能复杂疾病放疗成为可能中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS高技术实现精准医疗4D-CT的应用：在线校位，精确放疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS高技术带来生存提高JegadeeshN,etal.ClinLungCancer.2016Feb2.IMRTvs3DCRT—LA-NSCLCT3-4中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS高技术改变治疗模式I期NSCLC——SBRT挑战

手术ChangJY,etal.LancetOncol.2015;16(6):630-7.OS无复发生存无局部复发无区域复发无远转生存中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS

放疗在早期NSCLC中的地位中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS不能手术的早期NSCLC常规放射治疗结果作者（年代）病例数中位年龄(岁)分期剂量(Gy)中位生存(月)5年生存率(%)Noordijk(1988)5074T1-2N0602716Sandler(1990)7772T1-2N0<50–>602010Ono(1991)38-T1N039–70∼4042Kaskowitz(1993)5373T1-2N0<50–>7020.96Slotman(1994)4775T1-2N032–562015Gauden(1995)34770T1-2N05027.927Krol(1996)10874T1-2N060–65~2415Slotman(1996)3175T1-2N048338Kupelian(1996)71—T1-4N0<50–>60∼1612Morita(1997)14975T1-2N055–7427.222Jeremic(1997)4963T1-2N069.63330Sibley(1998)14170T1-2N050–801813Hayakawa(1999)26—T1-2N060–81c∼33a23Lagerwaard(2002)113-T1-2N0<66-702012中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS不能手术的早期NSCLC的SBRTRTOG0236StereotacticBodyRadiationTherapyforInoperableEarlyStageLungCancerRTOG02362014ASTRO长期随访结果中位随访时间34.4个月4年(存活者7.2年)肿瘤局控率3年97.6%5年93%远转率3年22.1%5年38%无病生存率3年48.3%5年26%总生存率3年55.8%5年40%中位生存时间48.1个月48个月3级以上放疗毒性12.7%27.3%5级以上放疗毒性00TimmermanR,etal.JAMA.2010;303(11):1070-6.中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS常规分割(CFRT)vs.SBRTEffectivenessoftreatmentstrategiesforearlystagelungcancerintheelderly:SEER10,923pts>66y/owithstageINSCLCShirvanietal:IntJRadOnc2012中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS常规分割(CFRT)vs.SBRTRetrospectivestudybyMSKCC治疗模式剂量BED3-yrLF3-yrOSLFDMDFSSBRT45-60Gy105.6Gy13.6%53.1%HR0.34HR0.92HR0.68CFRT60-90Gy89.2Gy34.1%38.9%P<0.0010.018<0.0010.670.021与常规放疗相比，SBRT显著提高了早期NSCLC的局部控制和生存率一项III期对比常规分割与SBRT的临床试验正在进行中（Australia,TROG09.02）2014ASTRO中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSSBRT在早期非小细胞肺癌治疗中的价值目前的标准治疗：手术切除5yOS:65-80%不能手术的早期NSCLCSBRT——NCCN，ESMO推荐治疗可手术的早期NSCLCSBRT——争议中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS不可手术的早期NSCLC的SBRT的前瞻性临床研究作者(年限)研究类型/肿瘤期别病例数剂量中位随访时间（月）预后NagataY(2005)I/II期/stageI4512Gy×4303-yrOS:83%(IA)72%(IB)Timmerman(2003)McGarry(2005)I期/stageI478Gy×3-20Gy×319.1–27.41-yrLC:64.7%3-yrOS:64%Hoyer(2006)前瞻性/stageI4015Gy×328.82-yrLC:85%2-yrCSS:62%Baumann(2009)II期/stageI7015Gy×3to67%353-yrLC:92%3-yrCSS:88%Ricardi(2010)II期/stageI6215Gy×3283-yrLC:87.8%3-yrOS:57.1%FakirisAJ(2009)II期/stageI7020-22×350.23-yrOS:81.7%3-yrOS:42.7%Bral(2011)II期/T1-3N0M04020Gy×315Gy×4162-yrLC:84%2-yrOS:52%LindbergK(2015)II期/stageI5715Gy×341.55-yrLC:79%5-yrOS:30%5-yrCSS:74%3yOS50-80%中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSSBRT在早期非小细胞肺癌治疗中的价值目前的标准治疗：手术切除5yOS:65-80%不能手术的早期NSCLCSBRT——NCCN，ESMO推荐治疗可手术的早期NSCLCSBRT——争议中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSSTARS和ROSEL

3期研究的汇总分析1:1随机T1–2a(<4cm),N0M0，可手术SABR（18×3,12.5×4,12×5Gy）:31例手术（肺叶切除+纵隔淋巴结清扫或取样）：27例STARS研究：病理确诊，36例中位随访：SABR40.2个月；手术35.4个月ChangJY,etal.LancetOncol.2015;16(6):630-7.结果OS无复发生存无局部复发无区域复发无远转生存年龄、性别、PS、病理、T分期、肿瘤部位均衡广泛争议：随访时间短，病例数少缺乏病理分期入组患者的质控：手术高风险性……中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS越来越多的数据支持SABR在治疗早期肺癌患者中的作用作者（年代）病例数手术方式手术3年OS(%)SABR3年OS(%)P值研究类型Crabtree(2010)SBRT:76手术:462(配对57)肺叶322,

楔形49,全肺…54%38%0.27比较研究Grills(2010)SBRT:58手术:69楔形切除85%70%0.02回顾性配对分析OnishiH(2011)87--5年：72%(T1)62%(T2)-回顾性JCOG0403可手术者64--76.5%-多中心Ⅱ期

Lagerwaard(2012)177--84.7%(病理确诊96%)-Ⅱ期RTOG061826--84.4%(2年)-Ⅱ期PalmaD(2011)SBRT:81

手术:109(配对60)肺叶49,

全肺2,楔形960%42%0.22人群配对比较ShirvaniSM(2012)SABR:124手术:7808(配对112)肺叶99对,

楔形112对配对分析SBRT和肺叶切除OS和CSS相似人群配对比较Verstegen(2013)SABR:527VATS:86(配对64)肺叶切除76.9%79.6%0.83回顾性配对分析Matsuo(2014)SBRT:115SLR:65楔形切除55.6%(5年)40.4%(5年)0.124回顾性配对分析Zheng(2014)SBRT:

3330肺叶切除,

局限切除66.1%(5年,肺叶切除)41.2%(5年)0.15Meta分析Chang(2015)SABR:31肺叶切除:27肺叶切除79%95%0.037Ⅲ期研究汇集分析POSITIVE正在进行Ⅱ期VALOR正在进行Ⅲ期SABRTooth正在进行Ⅲ期SBRT组的高风险比例高，有待大型研究和长期随访

局部晚期NSCLC的放疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS同步放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS研究例数方案中位生存（月）5年生存（%）P单放序贯单放序贯CALGB8433（1996）155Cisplatin/vinblastine→60Gy9.613.76170.01260GyRTOG8808（2000）458Cisplatin/vinblastine×2→60Gy11.413.2580.0460GyLeChevalieretal（1992）353PVCC→RT10124（3y）12（3y）0.02RT序贯化放vs.单放的随机研究同步放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS序贯化放vs.同步化放疗的随机研究研究例数方案中位生存（月）5年生存（%）P序贯同步序贯同步Furuseetal（1999）320MVP×2→56Gy13.316.59160.04MVP×2+56GyCurranetal（RTOG9410，2003）610PVb×2→60Gy14.617.112（4y）21（4y）0.046PVb×2+60GyPE×2+69.6GyFourneletal（NPC95-01，2005）212PVi×3→66Gy14.516.314（4y）21（4y）NSPE×2+66Gy→PVi×2Zatloukaletal（2004）102PVi×4→60Gy12.916.69（3y）19（3y）0.02PVi×4+60GyBelderbosetal（EORTC22973，2007）1582×Cisplatin/gemcitabine→66Gy16.216.522（3y）29（3y）NSDailycisplatin+66GyLA-NSCLC同步放化疗的放疗剂量选择中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS每增加1Gy，5年局控提高1.25%KongFM,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2005;63(2):324-33.LA-NSCLC同步放化疗的放疗剂量选择中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSJohnsonMD,etal.ClinLungCancer.2016Jun23.Highdosevs.Standarddose——Matched-PairAnalysisSD:≤64GyHD:>64GyLA-NSCLC同步放化疗的放疗剂量选择中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSBradleyJD,etal.LancetOncol.2015;16(2):187-99.LA-NSCLC同步放化疗的放疗剂量选择RTOG0617中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSBradleyJD,etal.LancetOncol.2015;16(2):187-99.OverallSurvivalLocalfailurerateLA-NSCLC同步放化疗的放疗剂量选择Treatment-relatedAdverseEventsBradleyJD,etal.LancetOncol.2015;16(2):187-99.中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSLA-NSCLC同步放化疗的放疗剂量选择RTOG0617原因需要进一步分析：剂量学因素；治疗抗拒；生活质量评分表分析研究问题正常组织限量放疗质控放疗技术：IMRT>>3DCRT放疗剂量与同步化疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSBradleyJD,etal.LancetOncol.2015;16(2):187-99.放疗技术的选择调强放疗（IMRT）技术在靶区覆盖度、剂量分布、正常组织保护等方面优于适形（3D-CRT）技术中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSMurshed,H.,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys,2004,58:1258-67.IMRTvs.3DCRT——MDAnderson中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSLiaoZX,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2010;76(3):775-81.496LA-NSCLCCT/3DCRT:3184DCT/IMRT:91

Mediandose：63GyIMRTvs.3DCRT——CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSWangJ,etal.Oncologist,2016946LA-NSCLC2D(N=288）3DCRT(N=209)IMRT(N=449)2000-2010Dose≥GyIMRTvs.3DCRT——CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSWangJ,etal.Oncologist,2016IMRTvs.3DCRT——毒性中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSIMRTvs.3DCRT的放射性肺炎的对比研究作者(年代)病例数放射性肺炎P值3DCRTIMRT3DCRTIMRTShirvani(2013)39863729总:

37.5%38.9%0.8HarrisJP(2014)5356716HR:1HR:1.190.14YomSS(2007)222151≥3级:32%8%0.002LiaoZX(2010)31891~25%~10%0.017LingDC(2016)10837≥2级:23%5.4%0.065IMRTvs.3DCRT——毒性中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS配对前配对后CAMS数据：IMRTvs.3DCRT的放射性肺炎SRILT：21.7%≥3级：7.3%5级：2.1%同步放化疗中化疗方案的选择中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSPhaseIIstudyCisplatin/etoposide(EP)vs.weeklypaclitaxol/carboplatin(PC)withradiotherapyforpatientswithlocallyadvancedNSCLCOralpresentationinASTRO2010LungCancer77(2012)89–96同步放化疗中化疗方案的选择——PCvs.EP中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSEPPCMST(m)20.2m13.5mP=0.037EParmPCarmP=0.14EParmPCarm同步放化疗中化疗方案的选择——PCvs.EP中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSPEPCPValueNeutropeniaGrade1and27(25%)16(48.5%)Grade3and425(78.1%)17(51.5%)0.05HemoglobinGrade1and228(87.5%)29(87.9%)Grade3and44(12.5%)4(12.1%)0.74PLTGrade1and227(84.4%)29(87.9%)Grade3and45(15.6%)4(12.1%)0.26EsophagitisGrade1and220(62.5%)20(60.1%)Grade3and412(37.5%)13(39.9%)0.94RadiationpneumonitisGrade0，124(75%)17(51.5%)Grade≥28(25%)16(48.5%)0.09CAMS:PhaseIIIstudy中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSOSIncidenceofcancerdeathbycompetingrisksurvivalanalysisP=0.225CAMS:PhaseIIIstudyToxicityEParm(n=95)PCarm(n=96)2345≥Grade3

2345≥Grade3Esophagitis32(33.7%)19(20.0%)0019(20.0%)

38(39.6%)6(6.3%)006(6.3%)Leukopenia44(46.3%)21(22.1%)8(8·4%)029(30.5%)

39(40.6%)25(26.0%)1(1·0%)0

26(27.0%)Anemia0

0000

1(1.0%)0000

Thrombocytopenia3(3.2%)0

000

1(1.0%)0000Dermotologicaltoxicity7(7.4%)1(1.1%)001(1.1%)

5(5.2%)2(2.1%)002(2.1%)Radiationpneumonitis11(11.6%)3(3.2%)04(4·2%)18*(19.0%)

24(25.0%)3(3.1%)05(5·2%)32*(33.3%)Gastrointestinaltoxicitya6(6.3%)11(11.6%)0011(11.6%)

18(18.8%)19(19.8%)0019(19.8%)中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS同步放化疗中化疗方案的选择——培美曲塞+顺铂VS.培美曲塞+卡铂中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS培美曲塞与卡铂或顺铂联合同步放疗后以培美曲塞巩固治疗预后良好的不可手术IIIA/B期NSCLC患者的II期研究IIIA/B期NSCLC所有组织学类型N-=98培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2;q3w×3+放疗64-68Gy(2Gy/d,5d/wd1-45)R培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC5;q3w×3+放疗64-68Gy(2Gy/d,5d/wd1-45)巩固治疗培美曲塞500mg/m2q21d×3放化疗结束3周后ChoyH,etal.JThoracOncol.2013;8(10):1308-16.同步放化疗中化疗方案的选择——培美曲塞+顺铂VS.培美曲塞+卡铂4级毒性卡铂组(n=46)顺铂组(n=52)贫血(%)01.9中性粒细胞减少(%)6.53.8血小板减少(%)4.31.9食管炎(%)01.9本研究提示培美曲塞联合顺铂的OS与TTP有优势两种同步放化疗方案的耐受性都较好中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS同步放化疗中化疗方案的选择——培美曲赛+顺铂vsEP中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSIIIA/B期NSCLC非鳞癌N-=598依托泊苷50mg/m2d1-5+顺铂75mg/m2d1-8;q4w×2+放疗64-68Gy(2Gy/d,5d/wd1-45)++含铂两药方案巩固2周期R培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2;q3w×3+放疗64-68Gy(2Gy/d,5d/wd1-45)+培美曲赛500mg/m2;q3w×4巩固化疗SenanS,etal.JClinOncol.2016;34(9):953-62.同步放化疗中化疗方案的选择——培美曲赛+顺铂vsEP中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS培美曲塞联合顺铂同步方案总生存未见差异同步放化疗中化疗方案的选择——培美曲赛+顺铂vsEP中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS培美曲塞联合顺铂同步方案3-4级毒性反应低于EP组

放疗在晚期NSCLC中的地位中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS晚期NSCLC的放疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS姑息根治

对症

寡转移中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSThoracicRTforstageIVNSCLCwithOligometastasesAuthor,yearTrialdesignNumberofpts(Metlesions)Dose(Gy)(Median)MOS(Month)2-yOS3-yOSMPFS(Month)Iyengar,2014#Pros24(52)27-33Gy/3F35-40Gy/5F19-20Gy/1F20.4NANA14.7Collen,2014#Pros26(48)50Gy/10F2367%(1y)NA11.2Gray,2014♮Retro66(1-4)ATT:resectionor>45GyRT26.4forATT10.5forNon-ATT54%26%29%0NAParikh,2014Retro53(1-5)45-70(60)19NANANASu,2013Pros201(312)30-72(63)1016.4%9.6%NAGriffioen,2013Retro

61(74)58.2±9.513.538%NA6.6LopezGuerra,2012Retro

78(103)45-74(63)NA32%25%NAHasselle,2012Retro

25(62)64.6(37.6–73.9)*22.7NANA7.6DeRuysscher,2012Pros39(45)62.3±10.1/35.9±8.4F13.523.3%17.5%12.1Chang,2011Retro

23(52)40-50/16-20FNotreached82.5%62.5%16Flannery,2008Retro

42(42)45-68.4(61.2)1834%5-y21%NAKhan,2006Retro

23(26)60forchemoRT40forpre-OP20NANATimetoanyrecurrence=12#SABRtoallsitesofdiseases;♮Synchronousbrainonlyoligometastases(SBO);*Medianequivalentdosein2Gyfractionsforextracraniallesions(range).IV期NSCLC的胸部放疗——CAMS数据中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSIntotal

126patientswithstageIVNSCLCreceivingthoracicRTbetween2007-2011Curative(81pts)InitialRTwithnon-symptomdrivenintentorconsolidationRTforpatientswithatleastcontroldisease(CR+PR+SD)afterchemotherapyBED10≥53Gy(Equalsto45Gy/1.8Gy/25F)Palliative(45pts)Symptom-drivenradiotherapyPost-chemotherapydiseaseprogressionIV期NSCLC的胸部放疗——CAMS数据中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSSurvivalforthewholecohortMOS(months)1-yOS2-yOS3-yOS5-yOSOSfromtreatmentstart19.473%37%18%14%OSfromRTstart12.851%27%16%13%PFSfromRTstart3.714%5%脑转移的放疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSGradedPrognosticAssessment(GPA)评分00.51年龄>6050-60<50KPS评分<7070-8090-100脑转移数目>32-31有无颅外转移有--无GPA评分总生存0-1.03.02月1.5-2.05.49月2.5-3.09.43月3.5-4.014.78月不同预后分组的脑转移患者应区别对待SperdutoPW,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;70(2):510-514.姑息治疗积极局部治疗ASTRO共识中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSTsaoMN,etal.PractRadiatOncol.2012;2(3):210-25.ASTRO共识中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSTsaoMN,etal.PractRadiatOncol.2012;2(3):210-25.脑转移的放疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS1-4个脑转移灶(SRSalonevsSRS+WBRT)SahgalA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2015;91(4):710-717.年龄越小，单纯SRS的生存获益越大脑转移的放疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS1-10个脑转移灶(SRSalone)YamamotoM,etal.LancetOncol2014;15:387-395.2-4个和5-10个脑转移生存无差异脑功能的保护中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSTomotherapy技术（海马回区保护）GondiV,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2010;78(4):1244-1252.脑功能的保护中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSRTOG0933（记忆功能保护）GondiV,etal.JClinOncol2014;32:3810-3816.

质子放疗在NSCLC中的进展中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSComparisonofdepthdosecurvesfora10MVphotonbeamanda10MeVprotonbeam中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSLadraMM,etal.Cancers(Basel).2014Jan14;6(1):112-27.中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS配对前5y-os:13%vs.23%MST:11mvs.19mP<0.0001配对后5y-os:14%vs.23%MST:13.5mvs.18.4mP=0.02中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS

放疗与免疫治疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSNature:免疫学傍上放疗中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSRadiation+anti-CTLA4promotesregressionofirradiatedand

unirradiatedtumoursandisinhibitedbyPD-L1ontumourcells.中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSCT-SVictoretal.Nature000,1-5(2015)I-SABR中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSFigure.Antitumoureffectsofstereotacticablativeradiotherapy(SABR).MichaelB.B,etal.NatureRevClinOnc.2016,13:516-524中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMS巩固免疫治疗背景：肿瘤相关抗原Mucin1(MUC1)在NSCLC中过表达并异常糖基化MUC1能够促进细胞增殖，抑制凋亡，与肿瘤进展和转移密切相关Tecemotide（L-BLP25）能够靶向MUC1抗原，诱导细胞免疫中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSSTART研究START研究中国医学科学院肿瘤医院CancerHospital,CAMSChemoRT(concomitantorsequential)≥2cyclesofplatinum-basedchemotherapy

RTdose≥50Gy1513patientswithORorSDresponse

InclusionatbaselineUnresectablestageIIIAorIIIBNSCLCECOGPS0-1atstudyentryStratificationatrandomizationIIIAvsIIIBORvsSDConcurrentvssequent