中枢神经脱髓鞘性疾病诊疗进展

中枢神经脱髓鞘性疾病

MyelinsheathOligodendrocyteNeuronAxonAxonMyelinsheathAxoplasmNodeofRanvier髓鞘（1）

●中枢是周围

少树突胶质细胞、许旺氏细胞。

●主要生理作用：

a,利于神经冲动的快速传导。

b,绝缘作用、保护神经轴突。

髓鞘（2）

●正常髓鞘：

水分（60－70%）。

固体物质：脂肪70%，蛋白30%。

MBP（占髓鞘总蛋白的40%）

是抗原性最强的髓鞘蛋白质。

髓鞘（3）

●脱髓鞘情况下：

a,髓鞘中水分增加。

b,蛋白明显减少。

c,脂质明显减少。

髓鞘疾病分类

●髓鞘形成障碍性疾病

●髓鞘破坏性疾病

（讲）

●髓鞘破坏性疾病

★炎性、脱髓鞘性

★其他脱髓鞘性

a,血管性

b,肿瘤性

c,代谢－中毒性：二氧化碳、有机汞、铅中毒、缺氧性、桥脑中心溶解。

★炎性、脱髓鞘性

(inflammatorydemyelinating)

a,多发性硬化(multiplesclerosis)

b,视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica)

c,同心园性硬化(concentraticsclerosis，

也名Balo'sdisease)

★炎性、脱髓鞘性

d,过渡性硬化(transitionalsclerosis)

e,弥漫性硬化(diffusesclerosis)

f,急性播散性脑脊髓炎(acutediseminated

encephalomyelitis.ADEM)

多发性硬化

MultipleSclerosis

MS

MultipleSclerosis

●CausesbyTheimmune

●Themyelinisdamagedcausingthenervefibersnottowork.

●TheCNSincludesthebrain,opticnerves,andspinalcord.

MS和视神经脊髓炎

早年认为是两种不同的疾病。

后认为两者实为同一种疾病，视神经脊髓炎被视为多发性硬化的一型-Devic型。

最新研究发现视神经脊髓炎NMO（neuromyalitisoptica）与MS有所不同,多数学者认为是不同的疾病单元。典型症状和体征是由于脊髓白质传导束、视神经、脑白质、脑干和小脑的病变所致。

临床诊断的主要依据：有中枢神经系统白质病变的证据，且其部位及时间上的多发性。除外其他疾病。

病因及

发病机制

●内因

有发生免疫调节功能紊乱趋势。有MS易感基因。

●外因

外因可以多种多样，一般认为是病毒感染。（分子模拟学说）●外因通过内因起作用

纯合子双胎自出生后不久就生活在不同的环境中，一个可能患MS另一个却不。

同样环境下，只有小部分易感者患MS。其特异的遗传基础是内因。

●MS是自身免疫性疾病

A，硬化斑块有细胞浸润，IgG沉着。

B，可合并其它自身免疫性疾病。

C，CSF中测出MBP抗体。

D，血对脑组织抗原(MBP等)应答。

E，MBP免疫可致EAE。

F，血浆交换治疗有效。

临床表现

★发病率

发病率因区域不同而有差别：

▼美国北部、加拿大南部、澳大利亚南部和新西兰为高发区30-100/10万

▼美国南部和南欧6-14/10万

▼亚洲为低发区<5/10万；

热带<1/10万。Epidemiologyandlatitude>30/1000005-30/100000<5/100000Environmentalfactors(habitat,diet,infections)PrevalencestronglydependentonlatitudeSexSex,ageandethnicitysusceptibilitytoMSAgeofonsetEthnicityNorthernEuropeans,USCaucasians,CanadiansSexratio:2F/1M30-40years30252015105010203040506070IncidenceDecadesAustraliansSouthAfricanwhitesSouthernEuropeansAfricanblacksOrientalsHighriskLowriskTypesofdiseaseprogressionRelapsing-remittingMSSecondaryprogressiveMS<5%10%PrimaryprogressiveMSProgressiverelapsingMS●年龄、性别

好发于年青人。

A，高峰：女22-23岁，男25岁

总起病平均年龄29-30岁

B，男女之比为1:1.9。儿童1:4

C，儿童少，2%发生于１４岁以下

D，5%50岁以上，1%60岁以后起病

●首发症状

★伦敦1000例MS首发症状1

项目 %

脊髓性感觉障碍 43

球后视神经炎17

步态 13

运动缓慢 12

★伦敦1000例MS首发症状2

复视 11

Lhermitte氏综合征9

平衡失调9

急性运动障碍 7

面部感觉障碍 5

★伦敦1000例MS首发症状3

疼痛5

肢体共济失调 4

膀胱3

眩晕 3

横惯性脊髓炎2

●视神经炎1

▼

约17%MS以视神经炎为首发症状，大部分在病程中视神经受累。少数于尸检未见受累。

▼常诉视物不清，似透过雾玻璃看东西，3-7天后眼球活动觉疼痛。

●视神经炎2

▼检查视力减退或有中心暗点。

▼几周内可自发好转。

▼眼底检查见视乳头炎，视力减退有助和视乳头水肿鉴别。

●视神经炎3

▼

视神经炎发展成MS的机率约为50－85%。

▼CSF异常和DR2阳性视神经炎病人发展成MS的危险性较大。●运动障碍1

▼最常见无力和痉挛。

▼受累较早有残废发展快的趋势。

▼痉挛和强直严重者需外科治疗。

▼上肢远端肌萎缩不罕见。

●运动障碍2

▼疲劳是常见症状，甚至于神经系统检查正常者也是如此。

▼对锻炼的耐受能力差，与无力程度相似的神经原或轴索病变的其它病人相比有明显差别。●感觉障碍1

▼手部感觉障碍最常见。

▼常见震动、位置和两点鉴别觉丧失。

▼可选择性累及中指等。

▼急性加重期常表现传导束型。

▼四肢渐向近端进展的可误诊为多发性周围神经病。

●感觉障碍2

▼疼痛是常见症状，可发生多种疼痛综合征。

▼痛性抽搐(ticdouloureux)提示神经根进入脊髓处的硬化斑。治疗与原发性痛性抽搐相同。

●感觉障碍3

▼灼性感觉异常可常伴脊丘束受累。也可见束带感、根性疼痛。

▼疼痛可以是肌肉痉挛的结果。▼两下肢无力不对称的可有背部不适，并加速其椎间盘变性。●反射

a，当皮质脊髓束受累时，典型的腱反射亢进常见；

b，反射降低，二、三头反射丧失。

C，严重病例跟反射难以引出。●共济

小脑传出途径受累而导致肢体、球部和躯干肌肉震颤、共济失调甚至残废。躯干性小脑性共济失调尤易致残，一旦出现可能不易缓解。●发作性症状

▼Lhermitte氏综合征：常描述如下，好象电流顺脊柱而下，有时达下肢，偶可上升达背和颈部。典型的是当低头时引起，反复多次则减轻。也可见于颈椎病，通常仰头时诱发。

▼其它发作性症状

◎单眼闪光幻觉(photopsia)。

◎感觉异常、构音不良、无力、复视、共济失调。易误诊TIA。

◎短暂的强直痉挛可误诊为Jackson氏癫痫。

◎5%病人伴有癫痫发作。

●植物神经功能障碍

▼体位性低血压。

▼出汗障碍。

▼呼吸控制的改变。

一般不重，也不带来明显的麻烦。

▼有些病人发现手足发绀，微循环检查示足皮肤毛细血管的血流缓慢。

▼下丘脑受累少见。病人可表现为停经，泌乳、低体温而未发现其它疾病。

●情感障碍

▼发生率45-75%。可在先、在后、同时出现。

▼MS的双相精神病发生率为13%而正常人为1%。

▼MS中严重忧郁症的发生率高实验室资料●MS脑MRI病灶特点1▼T2像所见

A,胼胝体病灶。

B,脑室周围长轴和脑室切线垂直。

C,密度均匀，边缘清楚的卵圆形病灶。

D,和侧脑室连接的病灶。

E,过脑干中线的脑干病灶。F,皮层下病灶。

●MS脑MRI病灶特点2

T1

早期病灶造影增强。

可有blackhole.

MRIT2像BeforeTreatmentAfterTreatmentT2胼胝体病灶卵圆形病灶脑干病灶(T2)Lesioninbrainstem

小脑病灶(T2)

Cerebellarlesion

与脑室相连的病灶(T2)

lesionadjacenttoventricle

图4弧形病灶

Fig4arcuatelesion

MS脊髓病灶特点75%以上病灶在颈髓有脊髓病灶的超过50%有两个以上病灶T1常见不到病灶（5％左右）几乎见不到黑洞很少超过2个椎体高度（亚洲可能不同）增强病灶较脑内少见诱发电位(Evokedpotentials)

为诊断多发性硬化提供较客观的证据，有时能检出亚临床病灶。一般以潜伏期延长为主，有时波幅也可受影响，甚至不出现。

常用的有视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位和体感诱发电位。ElectrophysiologicaldiagnosticEvokedpotentialsVisualAuditorySomatosensory70%25%20%SuspectedMSProvenMS90%50-75%80%AbnormalinAbnormalin脑脊液常规检查

▼典型MS的CSF是无色、清亮。

▼细胞数少于5个/mm3，很少超过50个/mm3

。

▼CSF蛋白正常或稍高，很少超过100mg/dl。

脑脊液免疫球蛋白

▼IgG增高

▼鞘内每24小时IgG合成率多数增高。

▼IgG指数增高

寡克隆区带(IgG组分区带)1

▼用琼脂糖电泳MSCSF中阳性率90～95%(稍高于IgG指数)。

▼等电点聚焦提高敏感性降低特异性。

▼等电点聚焦电转印配合ABC染色法，其敏感性及特异性均高。

寡克隆区带(IgG组分区带)2▼非MS神经系统疾病病人CSF中阳性率为8%。4%有免疫学异常，另4%则否。

▼MS脑脊液中查出寡克隆区带，相对持续存在。

●病理

大体：主题是斑块。慢性色浅、触之硬。新鲜色较深。脑和脊髓表面见斑块，半球切面尤其前部的脑室周围斑块较多

镜下：斑块更多，内有髓鞘脱失，轴索保留、胶质增生。偶可严重到轴索完全中断，甚至产生束性坏死。血管周围见单核细胞浸润。诊断

MS诊断的原则MS诊断以患者的病史，症状和体征为基础当临床证据尚不足以作出诊断时，应寻找亚临床的证据。如MRI诱发电位（主要是视觉的诱发电位）脑脊液：免疫球蛋白指数（IgGIndex）；寡克隆区带（OCB）CT检查不能支持诊断2010年McDonald改版MS诊断标准

临床表现MS诊断所需附加条件至少2次临床发作；至少2个客观临床证据病灶，或一个客观临床证据病灶伴既往发作的证据无至少2次临床发作；1个客观临床证据病灶仍需空间多发的证据：MRI在MS中枢神经系统的4个典型部位（脑室周围、近皮质、幕下和脊髓）中，至少两个部位存在≥1个T2病灶；或不同部位再次发作1次临床发作；2个以上客观临床证据病灶仍需时间多发的证据：在任何时间同时存在无症状的钆增强及非增强的病灶；或者参考基线MRI扫描，在MRI随访中出现1个新的T2和/或钆增强病灶；或新的临床发作1次临床发作；1个客观临床证据病灶（临床孤立综合征）仍需时间多发证据,：同前仍需空间多发证据：同前原发进展型MS（PPMS）疾病进展1年以上和具备以下中的2条：(1)具有脑内空间多发的证据，在MS的典型部位（室周的、近皮质的或者幕下的

）存在≥1个T2病灶(2)脊髓MRI多发证据（≥2个T2病灶）(3)脑脊液异常发现（等电聚焦电泳证实寡克隆区带或IgG指数增高）多发性硬化（MS）诊断标准建议应用2010年改版的用于MS诊断的McDonald标准中文的诊断标准见2006年中华神经内科杂志发表的专家共识以及以后的修订（两次）McDonald标准（2005）发作病灶 其它MS诊断证据 是否诊断次数 个数 空间多发 时间多发MS

≥2 ≥2 不需要 不需要 是*

≥21 MRI显示空间的多发； 不需要 是 或两个及两个以上与

MS临床表现一致的MRI

病变加阳性的CSF表现 或再一次不同部位的发作

1 ≥2 不需要 MRI显示时间的 是 多发；或第二次 临床发作

1 1

MRI显示空间的多发，或 MRI显示时间的多发是 两个或两个以上与MS 或第二次临床发作 临床表现一致的MRI病变 加阳性的CSF表现1983年Poser的诊断标准

类别发作临床实验室寡克隆

次数证据证据区带

临床确定

1. 22

2. 21和1

实验室确定

1.21 或1+

2. 12+

3. 11 1+

临床可能

1. 21

2. 12

3. 1 11

实验室可能

1. 2 +

视神经脊髓炎（NMO）的诊断

NMO

可以出现视神经和脊髓以外的其他中枢神经系统结构的累及，包括脑干、小脑、大脑半球等部位的病变，但往往不满足MS的MRI诊断标准NMO-IgG

较为特异的一项免疫标记物，其特异性甚至高于脊髓内超过3个节段的异常信号

基于上述新的认识，形成了2006年版的Wingerchuk诊断标准2006年改版的WingerchukNMO诊断标准必要条件 视神经炎 急性脊髓炎支持条件 ①脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上 ②头颅MRI不符合MS诊断标准 ③NMO-IgG血清学检测阳性治疗GeneralpractitionerNurseSpeechpathologistSocialworkerOphthalmologistNeurologistPhysicaltherapistMultidisciplinary

careManagementofMultipleSclerosis药物治疗MS多种药物可缓解神经功能障碍的症状和体征对疾病进展无影响常用皮质类固醇（IV或口服）促进康复

对疾病进展无影响能调节MS病程的药物:延缓残疾进展延长无复发期，并减少复发限制对脑组织的损伤对症治疗治疗复发疾病调节药物治疗MS的现有疗法和新兴疗法

20052011InjectablesIVLaquinimod拉喹莫德

Fingolimod

（FTY720）芬戈莫德

Cladribine克拉屈滨DaclizumabOralsTysabriIV20062007CopaxoneBetaseronAvonexNovantroneRituximabII-RRMS;III-PPMSRebif20102012MLN1202BG12Fumarate延胡索酸盐Fampridine氨吡啶缓释制剂MBP8298FiledapprovedInphaseIIInphaseIIISB6836992013CampathTeriflunomide特立氟胺MS的急性期治疗1、糖皮质激素2、血浆置换3、静脉注射大剂量免疫球蛋白MS的缓解期治疗1、干扰素-ββ1a和β1b2、醋酸格拉默GlatiramerAcetate（Copaxone）3、那他单抗Natalizumab4、米托蒽醌MitoxantroneMITX

5、其他治疗药物环磷酰胺硫唑嘌呤环孢素、他克莫司等对症治疗①疼痛②精神症状③疲劳症状④膀胱直肠功能障碍MS的急性期治疗糖皮质激素

①治疗的原则大剂量，短疗程.

②适用于MS的糖皮质激素甲基强的松龙

③