药物不良反应监测与药源性疾病诊治

药物不良反应与药源性疾病药物不良反应-概述药物不良反应(adversedrugreaction,

ADR)：广义的定义：凡与用药目的无关，并给病人带来不适或痛苦的反应。WHO的定义：药物在正常用法和用量时引起机体出现不期望产生的有害反应。ADR特点：发生率高、危害大

美国每年因严重药物不良反应而住院者和病人在住院期间发生严重不良反应者占住院病人总数的6.7％，因此而死亡的占住院总人数的0.32％。因药物不良反应而死亡的人数为10.6万（7.6～13.7万），居各类死亡的第4～6位。

发展中国家住院病人中药物不良反应发生率 为10％～20％。

我国每年约500～1000万住院者发生药物不良 反应，约19.2万人死亡。

据北京药品不良反应监察中心对1993－1999年期间5900份北京地区药物不良反应报表分析表明，引起不良反应的药物种类中，抗生素占首位（48.2％），中药以13.4％的比例占第二位。北京医科大学第三医院对1994至1999年10月因药源性疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位。

中药不良反应导致的主要器官损害包括消化道出血、肾损害、药物性肝炎、严重心律失常等。常用的鱼腥草、丹参、板兰根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当，均可诱发过敏性休克。

药物不良反应-概述ADR特点：危害大、发生率高，随着各类新药不断涌现及临床用药的增多，ADR的发生率呈不断上升趋势，日益引起医药工作者的高度重视。第一节药物不良反应类型表现发生机制判断、监测和报告一、药物不良反应类型分类依据：与药物药理作用及药物剂量 有无关系A型不良反应（量变型异常反应）B型不良反应（质变型异常反应）A型不良反应-特点发生与剂量直接相关，严重程度具有剂量依赖性发生率高、死亡率低一般可预测肝肾功能障碍者易发生苯巴比妥↓困倦→嗜睡→昏睡→昏迷→死亡B型不良反应-特点发生与药物剂量无关发生率低死亡率高难以预测与剂量有关(A型)和无关(B型)的不良反应的特点反应性质定量定性可预见性可不可发生率高低死亡率低高肝或肾功能障碍毒性增加不影响预防调整剂量

避免用药治疗调整剂量

停止用药

与剂量有关与剂量无关二、药物不良反应表现副作用毒性反应（急性、慢性）后遗效应特异质反应变态反应依赖性致癌、致畸和致突变作用药物不良反应表现（一）副作用(Sideeffect)：

治疗量下与治疗目的无关的药理学作用所引起的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。随着治疗目的不同，副作用也可以转为治疗作用。

可预知，难以避免药物不良反应表现(二)毒性反应(toxiceffect)

药物剂量过大或用药时间过长对机体产生 的有害作用。

急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神经系统

慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、 血液和内分泌系统。

减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反 应的发生。（可预知，应尽量避免）

氨基比林致粒细胞减少症

氨基比林于1893年合成,1909年进入美国市场。1922年以后,德、英、美、丹麦、瑞士、比利时等国逐渐发现,许多服过此药的病人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状,临床检验结果为白细胞减少或粒细胞减少症。调查最终证实,氨基比林可导致粒细胞缺乏。从1931～1934年,仅美国就因此而死亡1981人,欧洲死亡200人。

非那西丁致严重肾损害

1953年以后，欧洲许多国家忽然发现肾脏病人大量增加,经调查证实,主要是由于服用非那西丁所致。欧洲报告了2000例,美国报告了100例,加拿大报告了45例,几百人死于慢性肾功能衰竭。有关国家紧急限制含非那西丁的药物出售。有证据表明,即使停用非那西丁长达8年以后,还有人因肾功能衰竭而死亡。

龙胆泻肝丸导致肾损害 龙胆泻肝丸中的关木通含马兜铃酸,1964年曾报道马兜铃酸造成的肾损害,因是个例,未引起重视。1993年,比利时医学界发现马兜铃酸导致肾病,国外将其称为“

中草药肾病”。北京中日友好医院自1998年10月起共收治100多例此类患者,其中最多的是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害。协和医院、朝阳医院等亦多次有此类病例。

SFDA下发通知,自2003年3月1日起对含关木通的“

龙胆泻肝丸”严格按处方药管理,后于4月2

日取消了关木通的药用标准,要求用木通代替。

药物性耳聋据调查,我国有1770万听力语言残疾人,其中七岁以下聋儿达80万,老年性耳聋有949万,由于用药不当造成的约占20%,并以每年2～4万人的速度递增。目前已发现能引起听神经损害、导致耳聋的药物有百余种。药物不良反应表现（三)后遗效应(residualeffect)

停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的效应。

短暂的如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象。持久的如长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。药物不良反应表现（四）特异质反应(idiosyncraticreaction)：发生在有遗传性药物代谢异常或反应变异的个体，多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。

伯氨喹致严重的溶血性贫血异烟肼致多发性神经炎药物不良反应表现（五）变态反应（allergyreaction)

是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种异常反应，由免疫系统介导，停药后反应消失。药物不良反应表现（六）依赖性（dependence）

精神依赖性、身体依赖性药物不良反应表现（七）致癌作用(carcinogenesis)

致畸作用(teratogenesis)

致突变作用(mutagenesis)

为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。

致癌作用

大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质。某些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂具有和亲核物质直接结合的能力，使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤.table10-1

乙双吗琳诱发白血病乙双吗琳自20世纪80年代初批准生产，治疗牛皮癣见效快,价格便宜。乙双吗琳是一种免疫抑制剂,能抑制

DNA的合成,易引发白血病,而且潜伏期较长,一般为3个月到15年,患者难以察觉到它的危害。我国牛皮癣患者数千万,每年都有部分患者因使用乙双吗琳导致白血病。患者以

20～50岁之间最多。

乙双吗琳早在1985年就被世界卫生组织宣布为禁用药物。我国卫生部从上世纪

80年代初开始收集其不良反应信息,是近20

年来报告例数最多的5种药品之一。从1999

年开始,国家药监局每半年就对列入“黑名单”的药物组织专家进行审核,乙双吗琳等药物因上报资料不全未被列入禁药。

SFDA于2002年10月正式发文,停止该品种的使用。

药物的致畸作用

指药物引起胚胎结构或功能异常，严重者可导致自发性流产和胚胎死亡。

主要是孕妇用药所引起；少数是父亲用药引起的。

已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、秋水仙碱、孕酮类、己烯雌酚、雄激素类、异维A酸、苯妥英、丙戊酸、丙咪嗪、沙利度胺(反应停)等。

致突变作用

药物引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，使遗传结构发生永久性改变。突变如发生在生殖细胞，可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。

突变如发生在体细胞，可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。致突变作用与致癌作用高度相关，在已知的突变物中，90%有致癌性。已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因、己烯雌酚等。

己烯雌酚与少女阴道癌

1966～1969年间,美国波士顿市妇科医院在短时间内遇到8个10多岁的女孩患阴道癌,比同龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。流行病学调查证明与患者的母亲在怀孕期服用己烯雌酚保胎有关。服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。

至1972年，各地共报告91名8～25

岁的阴道癌病例，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。该案例说明,己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。二、药物不良反应表现副作用毒性反应（急性、慢性）后遗效应特异质反应变态反应依赖性致癌、致畸和致突变作用三、药物不良反应的发生机制A型不良反应的发生机制B型不良反应的发生机制三、药物不良反应的发生机制药物不良反应是药物特有的性质和病人某种决定个体对药物反应方式的先天性和获得性性状相互作用的结果。某些ADR主要取决于药物（理化性质、剂量、剂型、给药速率、途径等）某些ADR主要取决于病人的性状（遗传、生理及病理变异等）A型不良反应的发生机制药动学因素1、药物的吸收2、药物的分布3、血浆蛋白结合率4、药物与组织结合5、肾排泄6、药物的生物转化靶器官的敏感性

药理作用↑作用靶点作用部位药物浓度↑敏感性↑药动学因素－－吸收（absorption）

吸收指药物未经化学变化而进入血液的过程。大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不当可引起A型不良反应。①药动学因素－－吸收（absorption）

胍乙啶的剂量范围是10mg～100mg/d，但吸收率可从3%～27%不等，较高的剂量给予吸收率较高的患者即可造成A型不良反应。②药动学因素－－分布（distribution）

药物进入血液即通过各种生理屏障向不同部位转运。组织、器官血流量—心衰时lidocaine的消除速率下降与血浆蛋白结合率—低蛋白血症时phenytoinsodium的游离浓度增加与组织成分的结合力—tetracyline与新生骨的钙螯合，chloroquine与黑色素的结合③药动学因素－－代谢（metabolism）

1）肝细胞微粒体氧化酶（肝药酶）：氧化反应的速率主要取决于基因遗传，因此有很大的个体差异。

③药动学因素－－代谢（metabolism）

2）酶诱导作用：有些药物能诱导肝药酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢加速。

3）酶抑制作用：有些药物能抑制肝药酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢延缓。③药动学因素－－代谢（metabolism）

4）乙酰化是异烟肼、磺胺类、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代谢途径。乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种，主要由遗传基因控制。④药动学因素－－排泄（excretion）肾脏是最重要的药物排泄器官。婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，易产生A型药物不良反应。

尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素E的毒性较大，要特别注意。④药动学因素－－排泄（excretion）

经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制奎尼丁与地高辛合用

2.药效学因素药物作用靶器官的敏感性增高疾病状态合用药物年龄

B型不良反应的发生机制药物因素机体因素1、遗传异常2、免疫异常药物异常性药物有效成份的分解产物

添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂药物中的杂质病人异常性遗传异常少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。免疫异常绝大多数药物的变态反应为B型不良反应。四、药物不良反应的判断、监测和报告药物不良事件(adversedrugevent,ADE)

药物治疗期间患者所发生的任何不利的医疗事件（反应），该事件并非一定与该药有因果关系。药物不良反应的判断、监测和报告判断药物不良反应主要依据不良反应的可能度1、肯定有关2、很可能有关3、可能有关4、可能无关5、肯定无关问题是否不知道

a.该反应以前是否已有报告+10

0

b.不良事件是否在使用所疑药物后出现+2-1

0

c.当所疑药物停用后,或使用特异的对抗剂之后不良事件是否改善+10

0

d.再次使用所疑药物，ADE是否再出现+2-1

0

e.是否有其他原因(药物之外)引起这种反应-1+2

0

f.当给安慰剂后这种ADE是否能再出现-1+1

0

g.血(或其他体液)的药物浓度是否为已知的中毒浓度+10

0

h.当增大药物剂量，反应是否加重；减少药物剂量，反应是否减轻+10

0

i.患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应+10

0

j.该不良反应是否有客观检查予以确认+10

0

--总分≥9分：肯定有关(defintite)

--总分5～8分：很可能有关(probable)

--总分1～4分：可能有关(possible)

--总分≤0分：可疑(doubtful)四、药物不良反应的监测意义发展简史目的监测方法药物不良反应监测的意义

世界上几次重大药害事故

震惊世界的“反应停事件”30年代美磺胺酏剂60年代末日本氯碘羟喹50年代初孕激素我国的药害事件1.四咪唑（Tetramizole）引发迟发性脑病2.90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人

海豹肢畸形儿海豹肢畸形药物不良反应监测的意义世界上几次重大药害故

震惊世界的“反应停事件”30年代美磺胺酏剂60年代末日本氯碘羟喹50年代初孕激素我国的药害事件1.四咪唑（Tetramizole）引发迟发性脑病2.90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人

药物不良反应监测的意义1.防止严重药害事件的发生、蔓延和重演2.弥补药品上市前研究的不足,为上市后再评价提供服务。3.促进临床合理用药4.为遴选、整顿和淘汰药品提供依据5.促进新药的研制开发药品不良反应（ADR）监测的起源美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、法国1973年、日本1965年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。

我国ADR监测的发展历史我国不良反应监测工作始于80年代。《药品毒副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报告制度》上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心1999年11月，法规依据的颁布——《药品不良反应监测管理办法（试行）》2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立2001年12月1日开始实施新修订的《药品管理法》第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”2003年8月18日，《药品不良反应信息通报》正式面向社会公开发布2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行2004年3月4日，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式颁布实施

药物不良反应监测的目的1.尽早发现药品不良反应的信号2.寻找药品不良反应的诱发因素3.探究药品不良反应的发生机制4.定量性地进行药品的利弊分析5.反馈、宣传药品不良反应监测方面的信息,为政府的管理决策提供依据。最终目的：防止药品不良反应在更大范围内的危害,有效保障人民用药安全和身体健康。药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究可有效提出药物引起不良反应的早期信号；是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的反应以及药物相互作用的可行方法。自发呈报系统

由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。

药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究可有效提出药物引起不良反应的早期信号；是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的反应以及药物相互作用的可行方法。药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究优点:监察范围广,时间长缺点:资料偏差和漏报药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究优点：结果准确可靠、 资料丰富缺点：数据缺乏连续 性，费用较高药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究优点:1.可收集到所有的资料

2.估计不良反应的发生率队列研究

（cohortstudy）

将人群按是否使用某药物分为暴露组与非暴露组，然后对两组人群都同样地追踪随访一定时期，观察在这一时期内两药物不良事件的发生率，从而验证因果关系的假设。药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究优点:1.可收集到所有的资料

2.估计不良反应的发生率药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究缺点:1.有时需要扩大对象人 群和延长时间

2.费用较高药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究优点：进行迅速，费用较低缺点：易出现资料偏差病例对照研究

（case-controlstudy）

通过调查一组发生了某种药物不良事件的人群（病例）和一组未发生该药物不良事件的人群（对照），了解过去有无使用过（或暴露于）某一可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。药物不良反应的监测方法自发呈报监测系统医院全面监测系统队列研究病例对照研究优点：进行迅速，费用较低缺点：易出现资料偏差自反应停事件后发现的重要药物不良反应眼粘膜与皮肤综合征普萘洛尔自发呈报血栓栓塞口服避孕药病例对照研究肾病解热镇痛药（非那西丁）自发呈报乳酸酸中毒苯乙双胍列对研究哮喘引起的死亡拟交感气雾剂病例对照研究亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹自发呈报女儿发生阴道癌己烯雌酚病例对照研究再生障碍性贫血氯霉素自发呈报

药物

发现方法药物不良反应的报告报告者：药物生产、经营企业和医疗卫生机构报告方式：填写报告表→定期逐级上报报告内容：新药/进口药

我国规定药品ADR的报告范围是:

上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应。上市五年以上的药品，主要是报告严重的、罕见或新的不良反应。

严重不良反应指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。第二节药源性疾病药源性疾病是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实质是药物不良反应的延伸。药源性疾病也是医源性疾病的组成部分：选药不当或药物滥用、误用等导致患病。第二节药源性疾病分类（根据临床用药的具体情况）1.A型不良反应引起的2.B型不良反应引起的3.长期用药引起的4.后遗效应引起的常见的药源性疾病（一）药物的变态反应1.Ⅰ型（速发型）变态反应2.Ⅱ型（细胞毒型）变态反应3.Ⅲ型（免疫复合物型）4.Ⅳ型（迟发型）变态反应自身免疫反应Ⅰ型（速发型）变态反应的特点

特点：反应迅速、强烈、消退快，多为可逆性；具有明显的个体差异和遗传素质；补体不参与发病。主要临床表现：鼻炎、荨麻疹、哮喘血管性水肿、喉头水肿、过敏性休克等Ⅱ型（细胞毒型）变态反应的特