痴呆诊治研究进展

痴呆诊治研究进展

痴呆概述一、痴呆的定义

痴呆（Dementia）是一种以认知功能障碍为核心症状，后天获得的、进行性加重的临床综合症。

痴呆的三个基本特征：1.是获得性的认知功能全面减退，是在原有水平上的降低。2.多为进行性和不可逆性的病程（超过六个月），病因为器质性的。3.诊断必须是在没有意识障碍的前提下作出的。二、痴呆的流行病学国外调查显示：60岁以上人群痴呆的患病率为1%，85岁以上人群痴呆的患病率为40%.

我国60岁以上人群痴呆的患病率为0.75-4.69%.

三、痴呆的临床表现

（日常生活能力的损害、行为症状、认知症

状）

1、记忆障碍：以近期记忆力下降为主

2、认知功能缺损：表现为概括、计算、判

断、综合、解决和处理问题能力的下降。

3、人格改变

4、视空间功能受损

5、情感障碍

四、痴呆的分类

根据痴呆的病因分为；变性性痴呆：

Alzheimer病路易体痴呆

Pick病额颞痴呆非变性性痴呆:

血管性痴呆感染性痴呆代谢性痴呆中毒性痴呆脑外伤性痴呆

五、痴呆的诊断

1、首先确定有无痴呆：美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册（DSM-Ⅲ-R及DSM-Ⅳ-R）

2、其次确定痴呆的类型。

AD:1984年NINCDS-ADRDA诊断标准

2007年8月NINCDS-ADRDA诊断新标准

DLB:1996年Mckeith标准

FTD:1998年Neary

标准

NINCDS-ADRDA：美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关学会

………….

痴呆DSM—Ⅳ—R标准:1、认知功能障碍表现在以下两个方面：（1）记忆力障碍（包括短期和长期记忆力障碍）

①短期记障碍：表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至

少3位数字表现为辅助记忆障碍，间隔5min而后不能复述3

个词或3件物品名称。

②长期记忆障碍：表现可以是不能回忆本人的经历或一些常

识。（2）认知功能损害至少具备下列一项：

①失语：除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言，类比性命名困难表现在1min

内不能说出动物的名称数，痴呆病人常少于10个，且常有

重复。

②失用：包括观念运动性失用及运动性失用

③失认：包括视觉和触觉性失认

④抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害。2、上述两类认知预后AD是一种不可逆性进展性疾

病，现有的治疗措施均不能逆转其发展，其进

展速度亦无法预测，且个体差异大。成活时间

2—20年，平均7年左右，病程晚期多死于严重

的并发症（如肺部感染等）。功能障碍（1）

和（2），明显干扰了职业和社交活动，与或

者与个人以往相比明显减退。3、上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解

释（如：抑郁症、精神分裂症等）痴呆DSM—Ⅳ—R标准的特点：要求记忆功能障碍和其他认知域至少有一项损害，并影响社会功能和日常生活能力。即强调已出现了痴呆。NINCDS—ADRAD的临床诊断标准：（1）怀疑标准：

①在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病

②痴呆合并全身或脑部损害但不能把这些损害解释为痴呆的原因

③无明显病因的单相认知功能进行性损害（2）可能标准：

①临床检查为痴呆，并由神经心理检查确定

②进行性恶化；意识状态无改变

③40—90岁起病，常在60岁以后

④排除了系统性疾病或其他器质性脑病所致的记忆或认知障碍（3）很可能标准：

①根据痴呆综合症可作出

②存在有继发性系统或脑部疾病可作出（4）确定标准：临床很可能，且有病理证据。

（5）支持可能诊断标准：

①特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、

失认）

②日常生活能力损害及行为的改变

③家族中有类似病人

④实验室检查结果，腰穿脑压正常，脑电图正常

或无特异性改变，如慢波增加。（6）排除可能AD的标准：

①突然及脑卒中样起病

②病程早期出现局部的神经系统体征，如：偏瘫、感觉

障碍和视野缺损等

③发病或病程早期出现癫痫或步态异常。为研究方便，可分为下列几型：

①家族型

②早发型，发病年龄＜60岁，

③21号染色体三联体型

④合并其他变性病，如帕金森病等。

NINCDS—ADRAD的特点：很可能AD并不要求社会或职业功能受到损害，但要求缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病排除性标准：缺乏明确的诊断性标记物，没有特异性

六、诊断所用的各种量表

1、画种试验（CTD）：要求病人在白纸上画出一个钟表的表盘，把数字放在正确的位置上，并用表针标出八点二十的位置。

结果判断采用4分法：

①

画出闭锁的圆得1分

②将数字放在正确的位置上得1分

③表盘上包括全部12个正确的数字得1分

④将指针放在正确的位置上的1分

0-1分：重度2分：中度3分：轻度对不同时期的AD认知功能的检查都是敏感的。2、简易智能状态检查表(MMSE)-1项目评分I、定向力（10分）星期几01几号01几月01什么季节01哪一年01省市01街道或乡01什么地方01几层楼01简易智能状态检查表(MMSE)-2项目评分II、记忆力（3分）皮球01国旗01树木01III、注意力和计算力（5分）100-701

-701-701-701-701简易智能状态检查表(MMSE)-3项目评分IV、回忆

能力（3分）皮球01国旗01树木01V、语言能力（9分）命名能力手表01铅笔01复述能力四十四只狮子01三步命令右手拿纸01两手对折01放在大腿上01项目评分V、语言能力（9分）阅读能力请闭上你的眼睛01书写能力写一句完整的，有意义的句子01结构能力01总分/30划分痴呆标准（与受教育程度有关）：文盲≤17分，小学程度≤20分，中学（包括中专）程度≤22分，大学（包括大专）程度≤23分。简易智能状态检查表(MMSE)-4

3、蒙特利尔认知评估(MontrealCongnitive

ssessment,MoCA)

4、Blessed-Roth量表

5、HDA

6、HIS

7、CDR:主要用于区分其严重程度

轻度认知功能障碍

(MCI)一、定义

轻度认知功能损害（mildcognitiveimpairment,MCI）是轻度记忆或认知损害但没有达到痴呆的程度。是介于正常老人和痴呆之间的一种认知功能损害状态。其定义有一个发展和演变的过程：早期,仅指记忆损害，特指alzheimer病的前驱期；以后发现，也可有语言、注意和视空间障碍，但不影响日常生活能力。因此，符合各种痴呆的临床前期。MCI分为三个亚型:1、遗忘型

2、单个记忆域的认知损害型

3、多个认知域损害型其中，以遗忘型作为核心型。目前临床上，一般将MCI分为两类：

1、以记忆障碍为突出表现的，即核心型

2、广义的MCI，包括各种认知损害，可有多种病

因，可能是各种不同类型痴呆的临床前期

二、命名来源

1962年由Kral提出良性老年健忘症，1986年Crook提出年龄相关的记忆损害（Ageassociatedmemoryimpairement,AAMI）,其诊断完全取决于韦氏记忆量表，诊断被泛化，与AD的关系也不密切。1999年Perterson提出MCI这一概念，描述了其诊断标准。

三、MCI的表现

1、心理认知的改变：表现为语言序列学习及记忆任务方面有缺陷，执行功能的异常；和AD患者一样

MCI患者视觉推理、连线及空间结构和连

线能力、情节记忆和口头记忆能力明显减退

2、神经影像学的改变：海马和海马旁结构容积明显低于正常老人

SPECT检测:额叶、颞叶和顶叶皮层的脑

血流灌注不足3、分子生物学及神经生物学指标：

ApoE4等位基因是个体发生MCI的危险因子，

MCI患者脑脊液tau蛋白水平增高并保持恒定；

Aβ1－42水平早期增加，但随病情进展而下降。这种现象与AD很类似。4、神经病理改变：表现为神经细胞的丢失,介于正常老人和AD之间。四、诊断MCI常采用的标准（Peterson方案）

1、以记忆障碍为主诉，且有知情者证实

2、除记忆障碍外，其他认知功能相对完好或轻度受损

3、日常生活不受影响

4、达不到痴呆的诊断标准

5、要排除可引起脑功能障碍的其他疾病

6、量表评估：总体衰退量表（GDS）2-3分，临床痴呆量表（CDR）0.5分，记忆分值在年龄和教育匹

配对照组的1.5倍标准以下，简明精神状态量表（MMSE）大于24分，mattis痴呆评价表（DRS）大于123分

血管性认知功能障碍（VCI）一、VCI的发现历程：

血管性认知功能障碍(vascularcognitiveimpairment,VCI)是继MCI后的又一重要进展，它是对血管性痴呆的质疑。

1、1672年由Wills第一次意识到“卒中后痴呆”

2、1896年精神病学家EmilKraepelin在笔记本上记下了arterioscleroticdementia（动脉硬化性痴呆），开创了VD的现代历史

3、20世纪50年代首次提出了VaD的概念

4、20世纪60年代英国教会学院的神经病理损害和临床研究，开创了VD的新纪元二、定义：

VCI包括所有脑血管病因导致的各种水平的认知功能损害。

VCI是指由脑血管病的危险因素（如高血压、高血糖、高血脂）、明显的脑血管病（如脑出血、脑梗死）或不明显的脑血管病（脑白质疏松、慢性脑缺血）所引起的轻度认知功能障碍到痴呆的一大类综合症。其目的和意义是使患者在发展到血管性痴呆前就得到干预。

三、流行病学：

1、卒中后血管性认知功能障碍(VCI)的发生率男性为10.95%,女性为16.90%2、心血管危险因素越多，发生血管性痴呆的危险越大

3、高血压患者的平均动脉压高者，其认知功能下降更明显

四、认知功能障碍的诊断步骤：

病史和体检危险因素识别神经心理学量表测定神经影像学检查及其他检查

↙↓↘

认知功能正常MCIdementia↙↓↓↓↓↘

遗忘型MCI非遗忘型MCIADVD混合型其它型痴呆

↘↘↓↓↙↙

随访、反馈、完善诊断VCI的初步诊断标准：

1、有脑血管病危险因素或脑血管病的存在

2、认知功能损害呈波动性发展。

3、记忆力相对保留或较少损害，注意力和

执行等认知功能受损较重。

4、脑血管病与认知功能损害之间有因果关

系，并除外其他疾病。

5、不够痴呆的诊断标准。

6、排除非血管性因素引起的认知功能障碍。

五、VCI和MCI的鉴别：

VCI是血管源性的从轻度认知功能障碍到痴呆的一类综合症，MCI主要是指由变性引起的不到痴呆程度的轻度认知功能障碍。其鉴别点在于：

1、MCI多为记忆力下降，轻度VCI多为认知如注意力、执行功能的障碍。

2、病程：MCI波动性少而VCI波动性大。

3、病因：MCI为变性引起，VCI为血管源性疾病。

4、概念：MCI可能为AD前的过渡状态，而VCI为血管源性的各种认知功能障碍一直到痴呆。

5、治疗效果：MCI目前尚不知，VCI治疗效果相对较好。

四、VCI的防治对策：

1、对脑血管病危险因素的处理即一级预防

2、对脑血管病的处理包括：

①急性卒中的处理，缺血性者有一般处理、溶栓、抗凝、血管扩张剂、降低脑水肿和应用钙离子拮抗剂。出血性者除

一般处理外，还可外科治疗。

②急性卒中后防止其复发，即二级预防。特别对50岁以下的中

青年患者尤为重要。3、对认知功能障碍的处理：治疗上可用银杏叶制剂、脑代谢赋活剂、抗氧化剂、胆碱酯酶抑制剂。更重要的是让患者参加社会活动，锻炼大脑功能，并定期检查。

Alzheimer病（AD）

AloisAlzheimer

AloisAlzheimer(1864-1915)wasaneuropathologistandclinicalpsychiatrist.Hediscoveredthedisorderin1906ina51-year-oldwoman,AugusteD.Shehadpreseniledementiaanddisplayed“diffusecorticalatrophy,nervecellloss,plaques,andtangles.”美国前总统里根在同AD进行了长达10年的抗争后于2004年6月5日去世。

里根在１０年前那封著名的公开信中是这样写的：“我最近被告知我是将遭受阿尔茨海默病折磨的数百万美国人中的一员……南茜和我都认为应该将其公之于众，希望籍此提高公众对该疾病的认识……目前，我感觉良好。我打算在上帝赐予我的有生之年，一如既往地做自己的事情。我将和我深爱着的南茜及家人一起在生命的旅途上继续行进。我打算多享受些大自然的乐趣并与我的朋友们和支持者们保持联系……”

一、定义

Alzheimer病是一种以痴呆为主要表现、临床和病理改变为变性性疾病的退行性神经病。二、流行病学

AD患病率随年龄增长而增高三、病理改变

肉眼观:弥漫性脑萎缩,以颞叶前、中部及海马、顶叶及前额区萎缩最为明显；脑室扩大，脑回变窄、脑沟加宽、脑裂加大。显微镜下观察：

1、老年斑

2、神经元纤维缠结

3、血管壁淀粉样蛋白沉积

4、海马细胞出现颗粒空泡样变性正常脑组织（左侧）与AD脑组织对照

NormalBrainBrainaffectedbyAlzheimer’sdiseaseAD患者双侧海马内侧的脑脊液池扩大AD患者右侧脑脊液池扩大MRI所见AD病人脑萎缩正常人及AD脑组织切面示意图老年斑HE染色:老年斑银染法所见老年斑(上面箭头)

神经元胞质内神经原纤维缠结(下面箭头)银染法所见老年斑HE染色所见神经元纤维缠结免疫组化所见老年斑（左）及神经原纤维缠结（右）脑淀粉样血管病（免疫荧光）四、Alzheimer病的危险因素

1、生物学因素

①高龄：是AD的最重要的危险因素，研究发现60岁组的患病率为2.3%，70岁组患病率为3.9%，80岁以上组达32.0%。65－85岁老人平均每增加5岁，痴呆的患病率增加1倍。

②性别：AD患者女性多于男性，因为50－60岁女性脑开始出现萎缩，主要影响海马、顶叶，而男性比女性脑萎缩的发生要晚10年。主要与雌激素分泌有关。研究认为雌激素可增加胆碱能神经元的功能、减少β－淀粉蛋白的产生、抗氧化损害、扩张脑血管、减少血小板的聚集、减少血清中低密度脂蛋白胆固醇、增高血清中高密度脂蛋白胆固醇、延缓脑动脉硬化。

③头颅外伤史：早年有头部外伤史或脑震荡史者易发生AD。

④遗传：先天愚型——Down’s综合症，

21号染色体上淀粉样蛋白前体（APP）基因

14号染色体上的早老素1（PS1）基因

1号染色体上的早老素2（PS2）基因

10号染色体上的β－淀粉样肽42（Aβ42）

19号染色体上的ApoEε4等位基因

12号染色体上的α2－巨球蛋白（α2M）基因都可能是AD的致病基因。前三者与家族性早发AD有关，后二者与散发性AD有关。

⑤神经递质障碍：AD患者可涉及到10种以上的中枢神经系统的神经递质障碍，与AD最密切的有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽。AD患者大脑皮层和海马中乙酰胆碱酯酶活性和胆碱乙酰化酶活性显著下降；AD患者大脑额叶、颞叶、海马回和扣带回的去甲肾上腺浓度均下降；脑内谷氨酸受体尤其是N-甲基－D－门冬氨酸（NMDA）受体明显减少；脑内γ氨基丁酸（GABA）浓度明显下降。

⑥病毒感染：脑炎、脑膜炎后，克雅氏病、艾滋病、慢病毒感染后。

⑦心脑血管疾病：AD患者血管异常：毛细血管扭曲、基膜增厚、内皮细胞变形、管腔狭窄、脑血流低灌注、脑的血氧和葡萄糖供应障碍及其干扰了类淀粉蛋白前体的代谢，促进了Aβ的沉积和SPs的形成。

⑧高同型半胱氨酸：大于14mmol/L使AD的发生机率成倍增加。

血中叶酸和维生素B12浓度低使AD发生率增加。

⑨甲状腺疾病、缺血性疾病、透析性脑病。

⑩细胞骨架改变：细胞骨架主要是微管、微丝和中间管组成。中间丝是细胞骨架中的一种。AD的神经原纤维缠结是细胞骨架的异常改变，以成对螺旋丝（PHF）为特征，而痴呆与PHF沉积的关系比β-淀粉样蛋白聚集更密切。

⑾细胞因子：白介素1(IL-1)、白介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子（TNF）等多种炎性细胞因子（CK）及补体因子可参与AD的发生。

⑿氧化应激

⒀免疫功能改变

五、现行NINCDS—ADRAD诊断标准的挑战：

1、与病理金标准比较：准确性：65-96%

特异性：23-88%2、对非AD痴呆认识的提高额颞叶变性皮层底节变性后皮层萎缩路易体痴呆血管性认知功能障碍

3、对AD表型认识的提高

86-94%的AD患者具有进行性遗忘这一核心症状。其主

要表现为情景记忆障碍。情景记忆（episodicmemory）：对个人亲身经历

的、发生在一定时间和地点的事件（情景）的记忆。属

于长时记忆中外显记忆的一种。

AD记忆受损的顺序：情景记忆→词义记忆→程序性

记忆

AD的情景记忆障碍与内颞叶的NFT分布量、MRI显示的海马体积缩小程度成正比。内颞叶的功能：意识到曾经发生的事情

4、检测早期干预效果的需要

5、MCI概念中存在的问题是指轻度认知功能障碍，但无痴呆，其基本特征是记忆损害。研究MCI的意义：MCI可能是AD早期的一种信号，研究和发现MCI有助于发现最佳干预时机的个体，为AD提供最佳的防治时间窗。

6、AD新的标记物

MRI:内颞叶萎缩的发生率

AD:71-96%MCI：59-78%

正常：29%PET:脑组织糖代谢显像、特异性老年班显像等

CSF:

敏感性特异性

Aβ42↓86%90%t-tau↑81%90%p-tau↑80%92%

三者结合敏感性大于85-94%

特异性83-100%六、AD的修订诊断标准：

（LancetNeurol2007,8:734-746）

ProbableAD：A+B，C、D或E中的一项。

A早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点：

⊙逐渐出现的进行性记忆功能下降，超过6个月

⊙客观检查发现显著的情景记忆障碍，主要是回忆

障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常。

⊙情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与

其他认知改变一起出现。

B存在内颞叶萎缩

C脑脊液生物标记异常

DPET的特殊表现

E直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变

导致的AD

排除AD的标准：

1、病史突然起病

早期出现以下症状:步态不稳、癫痫、行为异常

2、临床特点局灶性神经系统症状和体征：偏瘫、感觉异常、视野损害早期的锥体外系体征

3、其他疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状非AD痴呆严重的抑郁脑血管病中毒或代谢异常

MRI显示的内颞叶萎缩信号与感染或血管损害一致。

确定AD标准：

1、临床和组织病理（脑活检或尸检）证实为AD，病

理需满足NIA-Reagan标准

2、临床和遗传学（染色体1、14、21突变）证实为

AD

新旧标准的区别：

1、新标准强调了早期诊断，确定了早期的临床特

征和生物标记物。

2、新标准中不再存在PossibleAD这一层次的诊断

3、新标准中不包括非典型临床表现，如局灶体征：失语、视空间功能障碍等。

4、新标准在一定程度上依赖影像和脑脊液化验等辅助检查。

5、新标准的确定诊断中认可了AD遗传学的价值。

新标准面临的问题：

1、鉴别诊断：

内颞叶萎缩可见于非AD状态：如缺血、海马硬化、边缘叶脑炎、

颞叶癫痫情景记忆障碍见于：抑郁状态满足新标准的神经影像和脑脊液改变的非AD痴呆：某些FTD、

VD、DLB等需参照其他诊断标准逐一排除。

2、共病问题：共存有不同疾病，但多有一种为主要原因。

由于严格限制AD记忆损害的特点，一种痴呆同时满足两个诊断

标准的情况明显减少。病理证实为AD但临床表现不典型者（6-14%）枕叶损害为主表现为视空间障碍者额叶损害为主表现为行为异常者3、各损害标准缺乏量化

内颞叶萎缩最有效的评估方法情景记忆损害的程度

PET：最有诊断价值的部位、代谢减低的程度脑脊液生物标记测定方法尚未统一

七、VD和AD的鉴别

共同点：痴呆

Hachinski缺血量表：大于7分为VD，小于4分为AD，4－7

分为混合性痴呆。突然起病2中风史2

波动性病程2神经局灶症状2

神经局灶体症2

阶梯性恶化1夜间有谵妄1

人格保持良好1抑郁1

诉说有躯体症状1情绪不稳1

既往有高血压史1合并有动脉硬化1

八、Alzheimer病发病机制研究进展

1、Aβ产生过多：通过抑制β－分泌酶和γ－分泌酶活性而

降低AD患者脑中Aβ含量，抑胃肽A有抑制γ－分泌酶活性的作用。

2、氧化应激：非甾体类抗炎药、过氧化氢酶、雌激素、维生

素E对AD的治疗起重要作用。

3、铝中毒学说：铝是一种低毒、人体非必需的微量元素，它可以破坏血脑屏障和改变细胞活性。它可以抑制与记忆、认知功能有关的胆碱能系统功能和降低乙酰胆碱转化酶的活性。

4、Tau蛋白理论：神经纤维缠结的主要成分是以成对双螺旋丝样结构形成聚集的异常磷酸化的Tau蛋白

5、钙离子通道受损学说：

6、雌激素水平下降学说

7、炎症反应学说

8、胆碱能损害学说

9、突触可塑性降低学说

10、血管源性机制学说:

传统观点把AD与VD截然分成变性与血管病两个概念，但是，大量研究提示AD病理损伤与血管性损伤共同存在并联合作用，推动AD进展。单纯AD或VD很少见。许多已知的VD危险因素，如年龄、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、动脉硬化、高血脂、吸烟等都是散发性AD的危险因素。

11、铜中毒学说：微量铜促进阿尔茨海默病病人β-淀粉样蛋白的沉淀及老年斑的形成；淀粉样蛋白前体与铜相互作用引起氧化损伤增加。

九、Alzheimer病的治疗

1、预防性治疗:

抗氧化剂抗炎药物

Aβ抑制剂分泌酶抑制剂抗聚集药物

Aβ疫苗抗神经元纤维缠结药物基因工程2、在MCI阶段推迟AD的发生:

胆碱酯酶抑制剂：他克林、多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏

卡巴拉丁抗氧化剂抗炎药物3、改善症状:

胆碱酯酶抑制剂：他克林、多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏

卡巴拉丁美金刚控制精神、行为症状护理支持4、减慢进程:

抗氧化剂抗炎药物激素类（雌激素）神经保护剂降低血管风险他汀类、降低同型半胱氨酸

抗氧化剂：

维生素E、司来吉兰、银杏叶提取物(Gb761）前两者只有延缓疾病进程，无治疗作用。美国和法国多中心的研究证实Gb761的治疗作用是积极的。抗炎药物：

作用机制：通过抑制环氧化酶和直接影响淀粉样蛋白的生成，减轻老年斑中炎症反应，并抑制小胶质细胞增生和减少炎性细胞因子释放而保护神经元细胞。非类固醇类抗炎药：西乐葆（塞来昔布）、萘普生美国的一项试验因有增加心血管事件和胃肠出血的作用而中途停止。

抗Aβ治疗：

减少Aβ产生：

①β分泌酶抑制剂：ZPCL/7

②γ分泌酶抑制剂：Ly450139Elan公司2008年开