第三章药物工艺路线反应条件研究

第三章

药物工艺路线反应条件研究1Youalwayssaytimechangesthings,butyouactuallyhavetochangethemyourself.你总说明间会改变一切，但实际上你需要自己努力去改变。2上一章：讨论了药物合成工艺路线的确定（包括设计、选择、优化等）。本章：主要研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入讨论药物的化学合成工艺中的具体问题和相关理论。3化学反应的内因和外因一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和外因所决定。化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体异构现象、功能基团活性、各种原子和功能基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。4化学反应的外因：包括反应的配料比、浓度、溶解度、催化剂、pH值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、设备状况、生成物的后处理及质量检查等。5药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。•2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用•3)温度和压力化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。64)催化剂酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。76)后处理蒸馏、过滤、萃取、重结晶、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。8第一节反应条件与影响因素基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。第一节反应物的浓度与配料比9伯卤代烷的水解：对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。10叔卤代烷的碱性水解111、化学反应过程按化学反应进行的过程来看：简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个或以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。12质量作用定律

基元反应其反应速率符合质量作用定律。对于任何基元反应来说，反应速率总是与其反应物浓度（含有相应的指数）的乘积成正比，其中各浓度的指数就是反应式中各反应物的计量系数。13例如：14简单反应（1）单分子反应

如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。15（2）双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等16（3）零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。17复杂反应（4）可逆反应—两个相反方向的反应同时进行18（5）平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。

35％

65％19氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt对该类反应不能通过改变反应物配比、反应时间的方法来改变主副产物的比例，但可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。20有机反应很少是按理论值定量完成的。这是由于有些反应是可逆的、动态平衡的，有些反应同时有平行或串联的副反应存在。因此，需要采取各种措施来提高产物的生成率。如合适的配料比，在一定条件下也就是最恰当的反应物的组成。配料比的关系，一般可以从以下几个方面来考虑。212、反应配料比1)可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。222)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。23乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：4.8，收率84％；摩尔比1.0：7.0，收率87％。工业上，1.0：4.5～5.0。对乙酰氨基苯磺酰氯243)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用

量，以保证有足够的量参与主反应。例如催眠药苯巴比妥生产中最后一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙酯与尿素缩合，反应在碱性条件下进行。由于尿素在碱性条件下加热易于分解，所以需使用过量的尿素。1苯巴比妥苯基乙基丙二酸二乙酯254)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,5,6-四氢吡啶的制备：平行反应，增加氯化铵用1，1，3-二氧六环化合物265)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如在三氯化铝催化下将乙烯通入苯中制取乙苯。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。控制乙烯与苯的摩尔比，工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0,过量苯经分离后可以循环套用。这样单程转化率低，但总的收率较高。27以上是反应物浓度与配料比的确定中的几种常见的情况和原则，总的来说应该具体问题具体分析。对于一个新的反应，拟订反应物浓度与配料比的经验规则为：使用2%~10%的反应物浓度和1︰1.1的摩尔比作为试探性反应条件。28第二节加料方式加料次序某些化学反应要求物料的加入按一定的先后次序，否则会加剧副反应，使收率降低，有些物料在加入时可以一次投入，也有些物料则要分批慢慢加入。可见加料次序对加速正反应和避免或阻滞副反应有直接的影响，当然也不是任何一个反应的加料次序都有相同的重要性。29加料次序对化学反应的影响例P42，3-130Remember,myson,youhavetowork.Whetheryouhandleapickorapen,awheel-barroworasetofbooks,youmustwork.Ifyoulookaround,youwillseethemenwhoarethemostabletolivetherestoftheirdayswithoutworkarethemenwhoworkthehardest.31b、热效应：对一些热效应较小的无特殊副反应的反应，加料次序对收率意义不大。加料时仅从加料的便利上，搅拌的要求上或设备腐蚀的要求上而采用比较适宜的加料次序。对一些热效应较大的同时可能发生副反应的反应，加料次序却成为一个不容忽视的问题，且直接影响着收率的高低。32例如：维生素C的生产过程中的酮反应，是在酮化锅内加入含量95~98%，水分0.5%以下的丙酮，冷却至5℃，缓慢加入发烟硫酸，然后加山梨糖。次序不能颠倒，否则糖易碳化。33加料时间对化学反应的影响P44，3-834第三节溶剂的选择和溶剂化效应一、溶剂的作用：传质、传热、其他二、溶剂的分类：质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与负离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物35非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数>15极性溶剂；介电常数<15非极性溶剂（惰性溶剂）36非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）37溶剂化作用指每一个溶解的分子或离子被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。38溶剂化自由能ΔGsolv，是溶剂化能力的量度。它是由不同性质的重要能量组分叠加的结果。1）空穴能：由溶解的分子或离子在溶剂中产生：2）定向能（偶极）由于溶剂分或离子的存在而引起。393）无定向相互作用能（静电能、极化能、色散能）4）有向性相互作用能（氢键）40物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶剂分子本身之间的相互作用能。这些所需能量可通过溶剂化自由能而得到补偿。一个化合物的溶解热，就是溶剂化能和晶格能之间的差值。41三、反应溶剂的作用和选择溶剂不仅为化学反应提供反应进行的场所，而且在某种意义上直接影响反应的速率、方向、转化率和产物构型等。421.溶剂对反应速度的影响有机反应按其反应机理可分为两大类：

游离基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。43化学反应的速率取决于反应物和过渡态之间能量的差值，即活化能E，E值越小，反应的速率越快。一般来说，溶剂的溶剂化作用会使反应物和过渡态的位能都降低，关键要看二者的差值是增大了还是减小了。44Hughes-Ingold规则：

Hughes和Ingold用过渡态理论来分析处理溶剂对反应速率的影响。关键：比较过渡态和反应起始物在电荷分布上的差别。（1）对从起始物变为活化络合物时电荷密度增加的反应，溶剂极性增加，反应速率加快（幅度大）；45（2）对从起始物变为活化络合物时电荷密度降低的反应，溶剂极性增加，反应速率减慢；（3）对从起始物变为活化络合物时电荷密度变化很小或没有变化的反应，溶剂极性的改变对反应速率的影响极小。46溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。47BeckmannRearrangement其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。48BeckmannRearrangement贝克曼重排反应（Beckmann重排反应）是一个由酸催化的重排反应，反应物肟wò在酸的催化作用下重排为酰胺。通式都具有C=NOH基

49碘甲烷的放射性标记502、溶剂对反应方向的影响溶剂不同，反应产物可能不同。例如甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。二硫化碳为溶剂，甲基侧链溴代，反应收率85.2%；硝基苯为溶剂，溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率98%。512、溶剂对反应方向的影响例52例

苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。53例P48，3-154亲核取代的机理555657585960616263643溶剂对产品构型的影响溶剂极性不同，有的反应顺反异构体产物的比例也不同。Witting试剂与醛类或不对类反应时，得到是烯是一对顺反异（syn,anti)构体。65维蒂希反应（Wittig反应）维蒂希反应（Wittig反应）是醛或酮与三苯基磷叶立德（维蒂希试剂）作用生成烯烃和三苯基氧膦的一类有机化学反应，以发明人德国化学家格奥尔格·维蒂希的姓氏命名格奥尔格·维蒂希在1954年发明该反应，并因此获得1979年诺贝尔化学奖。维蒂希反应在烯烃合成中有十分重要的地位。66四.重结晶溶剂的选择重结晶是实验室和工业生产中最常用的分离纯化手段之一。原理：不同化合物在同一溶剂中不同温度下溶解度的差异。操作过程适用于粗品的含量在80%以上的样品。重结晶过程中，降温析晶的速度越快，则所得的晶体越细，反之越大。67理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大，如图3-31所示A线。斜率小的B线和C线，相对而言不是理想的重结晶溶剂。图3-3药物溶解度与温度关系示意图图3-31药物溶解度与温度关系示意图686970重结晶溶剂选择的原则1“相似相溶”选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”。若溶质极性很大，就需用极性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性的，则需用非极性溶剂。

712药物生产中对溶剂使用的特殊要求根据人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则，第一类溶剂,如：苯、四氯化碳、二氯乙烷等，由于其不可接受的毒性和对环境的有害作用,应尽量避免使用；72第二类溶剂,如：乙腈、氯仿、二氯甲烷等，由于其固有的毒性,应限制其使用；第三类溶剂,如：乙酸、丙酮、乙酸乙酯等，应合理使用。733药物的微晶化药物微晶化（micronization）可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。某些药物在临床应用初期剂量较大，逐步了解其结晶大小与水溶性的关系后，实现微晶化，可显著降低剂量。如利尿药螺内酯微晶化处理后，20mg微粒的疗效与100mg普通制剂的疗效相仿，服用剂量减少4/5。74有些药物在胃肠道中不稳定，微晶化处理后加速其溶解速率，加快药物分解。如合成抗菌药呋喃妥因主要用于泌尿系统感染，微晶化后反而会刺激胃，故宜用较大结晶制成剂型，以减慢药物溶解速度提高胃肠道的耐受性。因此，重结晶法精制药物时，必须综合考虑药物的剂型和用途等。754重结晶产物的溶剂化

如果溶剂为水，重结晶产物可能含有不同量结晶水，这种含结晶水的产物被称为水合物。如氨苄西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）既有三水合物，又有无水物，三水合物的稳定性好。76同样，药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量和疗效就可能有差别。如氟氢可的松可与正庚烷、乙酸乙酯形成溶剂化物。775原料药晶型对药效和生物利用度的影响对于口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利用度有关。例如棕榈氯霉素有A、B、C三种晶型及无定型，其中A、C为无效型，而B及无定型为有效。原因是口服给药时B及无定型易被胰脂酶水解，释放出氯霉素而发挥其抗菌作用，而A、C型结晶不能为胰脂酶所水解，故无效。世界各国都规定棕榈氯霉素中的无效晶型不得超过10%。78第四节反应温度与压力一、温度反应温度的选择和控制是合成工艺研究的一个重要内容。常用类推法选择反应温度，即根据文献报道的类似反应的反应温度初步确定反应温度，然后根据反应物的性质作适当的改变。79如果是全新反应，不妨从室温开始，用薄层层析法追踪发生的变化，若无反应发生，可逐步升温或延长时间；若反应过快或激烈，可以降温或控温使之缓和进行。当然，理想的反应温度是室温，但室温反应毕竟是极少数，而冷却和加热才是常见的反应条件。80常见的冷却介质：水、冰水、冷冻盐水干冰、液氮常见的加热介质：蒸汽、热油浴81温度对反应速率影响的几种类型：反应速率随温度的升高而逐渐加快，它们之间呈指数关系，这类化学反应最为常见，可以应用Arrhenius公式求出反应速率的温度系数与活化能之间的关系。

82这类反应开始时温度影响很小，当达到一定温度时，反应即以爆炸速度进行。

83在温度不高的条件下，反应速率随温度升高而加速，但到达某一温度后，再升高温度，反应速率反而下降。这是由于高温对催化剂的性能有着不利的影响。

84温度升高，反应速率反而下降，如硝酸生产中一氧化氮氧化生成二氧化氮的反应。Arrhenius公式不适用于后三种情况。85Arrehenius公式k=Ae－E/RTk—反应速率常数A—表观频率因子e－E/RT—指数因子T—温度指数因子e－E/RT一般是控制反应速率的主要因素。指数因子的核心是活化能E，而温度T的变化，也能使指数因子变化而导致k的变化。活化能是反应物发生化学反应难易程度的表征，无法改变。在生产过程中通过改变温度来控制反应速率，E值大小反映反应温度对速度常数k的影响程度。E值大时，升高温度，k值增大显著。若E值较小时，温度升高，k值增大但不显著。86实际工作中除考虑温度对反应速度的影响外，还要考虑温度对反应选择性的影响。范特霍夫近似规则87磺胺甲噁唑的生产磺胺甲噁唑3-氨基-5-甲基异噁唑

15-甲基异噁唑-3-甲酰胺

提高收率的关键：提高k1/k3的比值88计算可得104oC：k1=1018.1-7200/377=1018.1-19.1=0.10k2=1017.6-7000/377=1017.6-18.6=0.11k3=1012.1-5350/377=1012.1-14.2=0.00793140oC：k1=1018.1-7200/413=1018.1-17.4=5.02k2=1017.6-7000/413=1017.6-16.9=5.02k3=1012.1-5350/413=1012.1-13.9=0.159180oC：k1=1018.1-7200/453=1018.1-15.9=158k2=1017.6-7000/453=1017.6-15.4=142k3=1012.1-5350/453=1012.1-11.8=2.089在不同温度，k1≈k2＞k3104℃：k1/k3=0.1/0.00795=12.6140℃

：k1/k3=5.02/0.159=31.6180℃

：k1/k3=158/2=79结论，即反应温度升高，反应速率相应增大，在高温条件下不利于副反应的进行。因此应将反应液尽快加热至所需要的反应温度，而不宜缓缓加热。根据这些要求，制定出传热面积大的管道反应工艺。90温度对化学平衡的影响LogK=-ΔH/2.303RT+CK—平衡常数R—气体常数T—绝对温度ΔH—热效应C—常数ΔH为负值时，反应放热，温度升高，K值减小。ΔH为正值时，反应吸热，温度升高，K值增大。91二、反应压力压力的变化主要影响有气体参加或产生的反应，加压使平衡向体积减小或分子数减小的方向移动。压力既影响化学平衡，还影响其它因素。如催化加氢反应中加大压力可增加氢气在溶剂中的溶解度和催化剂表面氢的浓度。92加压条件下可使溶剂的沸点升高，从而提高反应的温度，加快反应的速率。•例：磺胺嘧啶的缩合反应93第五节催化剂现代化学工业中广泛采用催化剂，已成为一门独立的学科，研究的范围也很广。药物合成中大约80%~85%的反应用到催化剂。94一.催化剂与催化作用某一种物质在化学反应中能改变化学反应速率，而其本身在反应前后化学性质不发生变化，这种物质就被称为催化剂。可分为正催化剂和负催化剂。自动催化作用:反应产物本身具有加速反应的作用。95催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度。催化反应一般是将反应过程分成几步低活化能的步骤进行。催化剂首先与反应物之一作用，形成活泼的中间络合物；该络合物再与另一反应物发生作用，生成产物同时重新释放出催化剂。只能加速热力学上允许的反应，同时使正、逆反应的速度加快，但不能改变化学平衡。962)催化剂具有特殊的选择性化学反应类型不同，选用的催化剂不同；

例如加氢反应的催化剂有铂、钯、镍等

氧化反应的催化剂有五氧化二钒（V2O5）、二氧化锰（MnO2）、三氧化钼（MoO2）对于同样的反应物系统，应用的催化剂不同，获得的产物不同。9798Timetogetourheartsandmindsright,andmaketodaythebestdayever,becauseitwillnevercomeagain!是时候让我们的心回到正轨上来，让今天成为最棒的一天吧，由于今天一去不复返!99二、催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。影响催化剂活性的因素主要有：1)温度绝大多数催化剂都有活性温度范围。1002)助催化剂对反应的影响很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。主要是改变催化剂的表面或晶体结构，或协助参与催化作用。1013)载体（担体）稀释分散催化剂或改善催化剂结构的惰性物质。用的载体活性碳、硅藻土等。4）催化毒物

对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做“催化毒物”或“催化抑制剂”。有些催化剂对于毒物非常敏感，微量的催化毒物即可使催化剂的活性减小甚至消失。102毒化现象有时表现为催化剂部分活性的消失，呈现出选择性催化作用。如在维生素A的合成中，用乙酸铅处理的钯-碳催化剂，选择性地将羟基去氢维生素A醇（3-26）分子中的炔键还原成烯键，生成羟基维生素A醇（3-27），而不影响烯键。103三、催化剂的分类•酸碱催化剂•相转移催化剂1041）酸碱催化剂酸碱的定义和分类：105以酸作催化剂，则反应物中一般含容易接受质子的原子（如氧、氮等）或基团，多涉及碳正离子的产生。如：酯化反应106Lewis酸催化的芳香环上的亲电取代反应107在碱催化的反应中，反应物具有将质子转移给碱的性质，以利于形成活性中间体，推动反应的进行。含有C=O、COOR、CN和NO2等官能团的化合物，可给出a-碳原子上的氢原子，即a-氢原子；所以这些化合物，常常用碱来催化生成碳负离子，利于反应的进行。108例如，含有a-氢原子的醛或酮类在碱的催化作用下，生成b-羟基醛或b-羟基酮。乙醛在稀碱溶液中，醛分子中的一个a-氢原子与氢氧根结合生成水，形成烯醇负离子，然后与另一醛分子结合生成b-羟基醛。109酸碱催化反应的速度常数与酸（碱）浓度有关。k=kH[H+]或k=kHA[HA]k=kOH[OH-]或k=kB[B]式中，kH或kHA——酸催化剂的催化常数；kOH或kB——碱催化剂的催化常数。110常用的酸性催化剂：无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。Lewis酸(卤化物)类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件）111常用的碱性催化剂：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、金属有机化合物等。112酸碱催化剂的固载化为了便于将产品从反应物系统中分离出来，可采用强酸型阳离子交换树脂或强碱型阴离子交换树脂来代替酸或碱性催化剂，反应完成以后，很容易将离子交换树脂分离除去，得到产物。整个过程操作方便，并且易于实现连续化和自动化生产。1131142）相转移催化在药物合成反应中，经常遇到两相反应，这类反应的速率慢、反应不完全、效率差；若选用适当的质子溶剂，使化学反应在均相中进行，但是质子溶剂能与负离子发生溶剂化作用，致使反应活性低，并伴有副反应。115若选用极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPT）、乙腈及硝基甲烷等，这些溶剂能使正离子溶剂化，使盐类溶解，但不使负离子溶剂化，大大提高了负离子的活性。使反应在均相中进行，因而能取得良好结果。但是，这些溶剂不仅价格昂贵，并且难于回收。116另外，微量水的存在对反应有干扰，同时还伴有许多副反应，而无水溶剂的制备又较繁琐。后来发现在水-有机相两相反应中加入少量季铵盐、季膦盐或冠醚等试剂，则反应能顺利地进行。1172）相转移催化定义：相转移催化剂使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂之间发生反应，这类反应就叫相转移催化反应。•一般是将水溶性的离子转移到有机相中参加反应。118•特点：方法简单，后处理方便，所用试剂价格低廉，对一些两相或多相反应常常能取得良好的结果。119相转移催化剂的分类及特点鎓盐类冠醚类非环多醚类胺类1201鎓盐类鎓盐类相转移催化剂由中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分构成，中心原子一般为P、N、As、S等原子，催化活性顺序为：RP+>>RN+>RAs+>RS+121常用的为季铵盐和季磷盐，后者的催化性能和热稳定性更高，但价格也更高。一般来讲，分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有更好的催化效果，分子中的总碳数以12~25为宜。不同负离子对催化剂催化活性的影响：122常用的有：三乙基苄基氯化铵（TEBAC）三辛基甲基氯化铵（TOMAC）、四丁基硫酸氢铵。1232冠醚类冠醚类也称非离子型相转移催化剂，化学结构特点是分子中具有(Y-CH2-CH2-)n重复单位，式中的Y为氧、氮或其它杂原子；由于它们的形状似皇冠，故称冠醚。冠醚具有特殊的络合性能，能与碱金属形成络合物。124冠醚的氧原子上的未共用电子对位于环的内侧，当适合于环的大小的金属正离子进入环内时，由于偶极形成，电负性大的氧原子和金属正离子借静电吸引而形成络合物。125疏水性的亚甲基均匀地排列在环的外侧，使金属络合物仍能溶于非极性有机介质中，这样就使原来与金属正离子结合的负离子形成非溶剂化的负离子，即“裸负离子”（nakedanion），这种负离子存在于非极性溶剂中，具有较高的化学活性。冠醚类相转移催化剂特别适用于固-液相转移催化，可用于氧化、还原、取代反应等相转移催化反应。126结构不同的冠醚，能选择性络合碱金属离子、碱土金属离子以及铵离子等。二环己基-18-冠-6特别适用于固-液相转移催化。冠醚价格较高并且有毒所以一般限于在实验室应用。1273.非环多醚类一类具有-CH2CH2O-重复结构单元的开链的中性配体。这是一类非离子型表面活性剂。非环多醚类可以折叠成螺旋型结构，与冠醚的固定结构不同，可折叠为不同大小，可以与不同直径的金属离子络合。催化效果与聚合度有关，聚合度增加催化效果提高，但总的来说催化效果比冠醚差。128主要类型如下：129相对分子量在400~800时做相转移催化反应效果较好，分子中-CH2CH2O-重复结构少于5，则不易成环，分子量太大，则效率不高。价格低，稳定性好，合成方便，在工业上应用较广。1304.胺类—不带电荷的催化剂叔胺在反应过程中首先转变成季铵盐，从而发挥相转移催化作用。多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化反应等。131相转移催化反应历程①.鎓盐类相转移催化反应历程Y-：水相中的负离子Q+鎓盐正离子RX：反应物RY产物132②冠醚类及非环多醚催化

的固-液两相取代反应历程冠醚、非环多醚催化的固-液两相取代反应，通常认为在这类反应中，反应物溶于有机溶剂，然后此溶液与固体盐类试剂接触，当溶液中有冠醚时，盐与冠醚形成络合物而溶解于有机相中，随即进行反应。133例如有机物被高锰酸钾氧化反应，反应物溶于有机溶剂，高锰酸钾固体在有机溶剂中被冠醚逐渐络合并溶于有机溶剂中，然后在有机相中进行反应，属于配位络合-萃取反应机理。134聚醚类相转移催化剂的催化机理与冠醚相似

135③.胺类的催化机理羧酸盐和氯化苄在叔胺及碘化钠存在下，酯化速度大大加快，其原因是反应中形成的季胺离子起着相转移催化剂的作用。碘化钠与氯代烷作用得碘代烷，碘代烷与叔胺烷基化形成季铵盐，季铵盐一旦形成便发挥相转移催化剂的作用。136影响相转移催化反应的主要因素影响相转移催化反应的主要因素有：催化剂、搅拌速度、溶剂和水含量等。相转移催化剂的结构特点和物理特性是影响反应速率的决定性因素之一。相转移催化剂用量对反应结果影响较大，对不同反应体系其影响不同。催化剂的最佳用量在0.5%~10%之间；当反应强烈放热或催化剂较昂贵时，催化剂的用量较少，在1%~3%。

①催化剂137②搅拌速度相转移催化反应整个反应体系是非均相的，存在传质过程，搅拌速度是影响传质的重要因素。搅拌速率一般可按下列条件选择：对于在水/有机介质中的中性相转移催化，搅拌速率应大于200r/min，而对固-液反应以及有氢氧化钠存在的反应，则应大750~800r/min。138③.溶剂在固-液相转移催化过程中，应用冠醚或叔胺进行相转移催化时，一般均使用助溶剂。在固-液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯（和其它的烃类）、二氯甲烷、氯仿（和其它的卤代烃）以及乙腈。乙腈可以成功地用于固-液相系统，但不能用于液-液系统，这是因为它与水互溶。

139第六节中间体和药品质量监控①反应终点控制对于许多化学反应，反应完成后必须及时停止反应，并将产物立即从反应系统中分离出来。否则反应继续进行可能使反应产物分解破坏，副产物增多或发生其它复杂变化，使收