药理学 第二讲 药动学

根底学习

药理学〔pharmacology〕1第一页，共45页。第一讲回忆药物、药理学、药效学、药动学、新药新药研发过程药物跨膜转运2第二页，共45页。第二讲药动学3第三页，共45页。一、药物的体内过程药物血液循环中药物浓度靶组织上受体部位的药物浓度吸收分布

消除生物转化排泄药理效应第四页，共45页。〔一〕吸收吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程意义：药效产生的快慢、强弱与其吸收速度、程度相关5第五页，共45页。影响药物吸收的因素1.药物的理化性质：分子量小、脂溶性高、解离度小2.给药途径雾化吸入＞舌下含服＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞直肠＞皮肤给药3.药物的剂型：4.吸收环境：6第六页，共45页。不同给药途径药物吸收过程和特点口服给药：舌下给药：直肠给药：吸入给药：经皮给药：最常用给药途径，主要在肠道吸收，有“首关消除〞吸收迅速、直接进入全身循环，可防止首关消除在一定程度上防止首关消除经肺泡吸收(100-200m2)吸收才能差、可阻止水溶性药物吸收第七页，共45页。注射给药：◆皮下注射：吸收较慢◆肌内注射：较皮下注射吸收快皮下、肌内注射吸收速度与部分组织血流量及药物制剂有关◆静脉注射：直接进入血液循环，无吸收过程，起效快8第八页，共45页。药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物注意：首关消除多的药物，机体可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，临床给药应防止口服。药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少，这种现象称为首关消除。第九页，共45页。2、分布药物吸收后，随血液循环向全身各部输送的过程影响药物在体内分布因素：

1.药物的血浆蛋白结合率2.体液的pH值3.器官的血流量：再分布4.药物与组织的亲和力5.体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障等第十页，共45页。药物与血浆蛋白结合的特点结合型药物：不能跨膜转运药理活性暂时消失消除慢、作用维持时间长可逆性饱和性竞争性：竞争性置换现象11第十一页，共45页。靶位血浆受体游离药物

AB白蛋白药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药B甲药+乙药游离药物第十二页，共45页。cell〔体液、血液〕“同性相斥，异性相吸〞弱碱性药物易进入细胞内，弱酸性药物易存在于细胞外液。临床意义：碱化尿液或血液，促进酸性中毒药物的排泄酸化尿液或血液，促进碱性中毒药物的排泄中毒挽救13第十三页，共45页。3、生物转化药物在体内发生化学构造和药理活性的变化称为生物转化或代谢。肝脏是药物生物转化的主要器官。生物转化分为两步〔或两相〕：第一步：氧化、复原或水解第二步：结合反响葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等14第十四页，共45页。药物经过生物转化后其药理活性发生改变：

◆灭活：大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性

◆活化：少数药物经生物转化后而出现药理活性

◆有的药物经生物转化后产生毒性代谢物15第十五页，共45页。药物代谢酶类型专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：肝药酶

1.选择性低

2.变异性较大

3.酶活性易受外界因素影响

◆肝药酶诱导剂：增强

◆肝药酶抑制剂：减弱被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂或抑制剂合用时，应适当调整药物剂量。第十六页，共45页。〔四〕排泄药物以原型或代谢产物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。肾脏〔最主要〕、肺、胆道、唾液腺、乳腺……影响肾脏排泄的因素：1.肾功能2.尿液pH值17第十七页，共45页。第十八页，共45页。

胆汁排泄&肝肠循环第十九页，共45页。肝肠循环由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。意义：使药物的作用时间延长。如：随胆汁排泄的抗菌药物如多西环素等，因在胆汁中的浓度较高，可用于治疗胆道感染。同时需警觉蓄积中毒。20第二十页，共45页。二、药物消除动力学消除：是指药物经分布、生物转化和排泄，血药浓度不断衰减的过程。两种消除方式：一级动力学消除：恒比消除零级动力学消除：恒量消除第二十一页，共45页。1.恒比消除：一级动力学消除单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除消除速率与血药浓度成正比大多数药物在治疗量时，按此消除100、50、25、12.5…….22第二十二页，共45页。2.恒量消除：零级动力学消除单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除消除速率与血药浓度无关药物剂量过大，超过恒比消除极限，机体以此方式消除1000、800、600、400、200、100……23第二十三页，共45页。三、体内药物的时量关系24第二十四页，共45页。时量关系：血药浓度随着时间的推移而发生变化的规律时效关系：药物效应随着时间的变化而变化的规律25第二十五页，共45页。曲线下面积〔AUC〕：反响药物进入体循环的相对量。26第二十六页，共45页。时量和时效曲线可分为三期：1.埋伏期2.持续期3.残留期27第二十七页，共45页。非静脉给药的时量曲线平安范围顶峰浓度顶峰时间最小中毒浓度最小有效浓度埋伏期持续期残留期时间血药浓度第二十八页，共45页。为了使药物更好的发挥疗效和减少毒性反响，应测定病人的血药浓度，以便于选择最适当的药物剂量和给药间隔时间，据此拟定合理的治疗方案。29第二十九页，共45页。时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一次给药30第三十页，共45页。31第三十一页，共45页。讨论如以下图，同一药物一样剂量的3种制剂，在口服后分别测得的3条时量曲线〔A、B、C〕，其血药曲线下面积〔AUC〕值均相等，讨论3种制剂的疗效那个最好？为什么？32第三十二页，共45页。33第三十三页，共45页。四、药动学重要参数

与给药方案的设计、优化消除半衰期稳态血药浓度生物利用度34第三十四页，共45页。概念：血浆中药物浓度下降一半所需的时间t1/2的意义：1.t1/2反映机体消除药物的才能与消除药物的快慢程度2.根据t1/2确定给药间隔时间：t1/2长，给药间隔时间长t1/2短，给药间隔时间短〔一〕消除半衰期(t1/2)第三十五页，共45页。3.根据t1/2预计给药后达稳态血药浓度时间及停药后药物从体内消除的时间：◆每间隔一个t1/2用药一次，那么给药4～5个t1/2后体内药物累积量根本到达稳态血药浓度◆一次用药后经过4～5个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%36第三十六页，共45页。4.肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应根据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔5.按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h短效为1～4h中效为4～8h长效为8～24h超长效为>24h第三十七页，共45页。练习某按恒比消除的镇静催眠药药，半衰期是2h，一次给药血药浓度200mg，最低有效浓度为，请问患者睡眠时间为有多长？假如一次给药剂量增加一倍，请大家计算一下患者的睡眠时间为几小时？是否增加了一倍时间？38第三十八页，共45页。〔二〕稳态血药浓度(CSS)按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而到达稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态血药浓度。〔坪值，坪浓度〕39第三十九页，共45页。到达稳态血药浓度越早，药物的疗效出现越快。到达Css的时间仅决定于半衰期，与剂量、给药间隔及给药途径无关。40第四十页，共45页。第四十一页，共45页。42第四十二页，共45页。如何立即到达Css？在病情危重需要立即到达有效血药浓度时，可于开场给药时在平安用药范围内采用负荷剂量。1.口服：首剂维持量加倍可以迅速到达Css，然后每隔一个t1/2维持量给药一次。2.静脉滴注：可将第一个t1/2内静脉滴注量的倍