先天性巨细胞病毒感染例并相关知识解读

先天性巨细胞病毒感染例并相关知识解读先天性巨细胞病毒感染1例济南市传染病医院二科沈睿医生姓名：科室：医院：职称：患者根本信息患者女，3个月21天，因“皮肤黄染、尿色加深3月余，发热伴咳嗽20天〞于2021-08-11入院。3月前就诊于当地医院，化验肝功提示转氨酶、胆红素升高及尿CMVDNA阳性，对症治疗〔具体用药不详〕，20天来反复发热，体温波动在37.5℃-38.0℃之间，不伴畏寒、寒战，有间歇性咳嗽、无咳痰，不伴喘憋。患儿无呕吐、腹胀及抽搐等，精神一般，吃奶较差，大便为偶有发白，无粘液脓血便。出生后4天出现“脐疝〞，就诊于当地儿科医院，未予特殊处理。G3P3，足月顺产，出生时体重4.2kg，出生后曾喂母乳半月余，后改为人工喂养，未添加辅食。其母亲3月前同时于当地医院查出血液以及乳汁CMVDNA阳性。T：37.9℃，W：8kg，全身皮肤黏膜及巩膜重度黄染，未见皮疹、出血点。心脏听诊无异常。腹饱满，脐部膨出，内容物可还纳。腹肌无紧张，肝于肋缘下可触及，脾于肋缘下未及，肠鸣音正常。脊柱四肢无畸形，活动自如，双下肢无水肿。入院后体格检查一、化验：三大常规：血常规：WBC16.47×10ˆ9/L，NEU8.09×10ˆ9/L，L0.15％，N48.3％，Hb118g／L，PLT209×10ˆ9／L；大便常规：便隐血：弱阳性；尿常规：尿胆原正常，尿胆红素++。铁蛋白：590.8ng/ml〔13-160ng/ml〕；C反响蛋白：28.7mg/L〔0.068-8.2mg/L〕生化指标：均正常范围。自身免疫指标：均为阴性。入院后化验及影像学检查乙肝外表抗原、丙肝抗体、甲肝抗体、戊肝抗体：均为阴性。EBV早期抗原-IgG：阴性；EBV细胞病毒抗体IgM：阴性；EBV-DNA：阴性CMV衣壳抗原-IgG：阳性；CMV衣壳抗原-IgM：阳性；CMV核抗原-IgG阳性CMV-DNA定量：1.35×10ˆ5copies/ml二、影像学检查：腹部B超：实体胆囊，脾大，腹水胸部CT平扫：符合支气管肺炎CT表现上腹部CT平扫：肝大、少量腹水；符合脐疝的表现一、病例特点：患儿女，3个月21天，其母亲为CMV携带者，出生后有〞脐疝“。皮肤黄染、尿色加深3个月余，发热伴咳嗽20天。查体：T：37.9℃，全身皮肤黏膜及巩膜重度黄染，腹饱满，脐部膨出，内容物可还纳。化验及影像学检查：肝功异常，血CMVDNA1.35×10ˆ5copies/ml，出生20天时查尿CMVDNA阳性，CMV-IgG、IgM阳性，胸部CT提示支气管肺炎。二、诊断：3.巨细胞病毒性肺炎4.脐疝初步诊断初步诊断三、鉴别诊断：嗜肝病毒性标志物均为阴性，可除外甲、乙、丙、戊等型病毒性肝炎；无特殊用药史，可除外药物性肝损害；免疫球蛋白水平略低，多种自身抗体均阴性，可除外自身免疫性肝病；超声显像无胆管狭窄或扩张等迹象，可除外胆道梗阻；血清铜蓝蛋白正常，无神经系统病症，可除外肝豆状核变性〔Wilson病〕；EB病毒抗体为阴性，可排除传染性单核细胞增多症。关于CMV1.属于人类疱疹病毒5型[1]2.感染后可侵及各个组织器官：肺、视网膜、泌尿生殖系统、中枢神经系统、肝脏、血液系统及胃肠道系统[1]。3.流行情况：安康人群血清学80%-100%抗体阳性，兴旺国家约20%幼儿出生之前接触过CMV，开展中国家感染率更高，非洲可接近100%[1]。来自于美国的一项统计显示[2]：〔1〕孕妇原发性CMV感染的发病率——0.7-1.4%；〔2〕孕妇发生CMV原发性感染后，宫内胎儿感染率——30-40%；〔3〕新生儿先天性CMV感染的发病率——0.2%-2.0%〔平均0.64%〕[3]1.陈灏珠.实用内科学.人民卫生出版社.2.WilliamD.M.,WendyvanZuylen.Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.3.ManicklalS,EmeryVC,GuptaRK.The“silent〞globalburdenofcongenitalcytomegalovirus.ClinMicrobiolRev2021;26;86-102.关于CMV4.感染途径[1]：宫内感染、围生期感染〔宫颈分泌物、乳汁〕、接触传染〔唾液、尿、眼泪〕、输血及器官移植、性交传播。5.CMV感染的实验室检查[2]：〔1〕抗原pp65；〔2〕抗体IgM、IgG、；〔3〕CMVDNA实时定量PCR检测：血、尿、唾液、羊水、乳汁、宫颈分泌物、眼泪等。假阴性1.陈灏珠.实用内科学.人民卫生出版社.2.方峰，董永绥.巨细胞感染诊断方案.中华医学会儿科学分会感染消化学组.1999,37〔7〕：441.先天性CMV病毒感染临床表现无病症先天性CMV感染没有明显异常提示患有先天性巨细胞病毒病，且听力正常。无病症先天性CMV感染仅合并感觉神经性听力损失是指没有明显异常表现提示先天性巨细胞病毒病，但是存在感觉神经性听力损失。轻度病症表现的先天性巨细胞病毒病可能出现一个或两个先天性CMV感染的独立表现，病症轻微且为一过性〔如轻度肝肿大、单纯血小板计数偏低或仅谷丙转氨酶水平升高〕。这些表现可能与更严重的表现重叠，但区别是上述表现单独出现。中度至重度病症表现的先天性巨细胞病毒病因先天性CMV感染出现多种表现：血小板减少、瘀点、肝肿大、脾肿大、胎儿宫内生长受限、肝炎〔转氨酶或胆红素水平升高〕、肺炎；或中枢神经系统受累，如：小头畸形、影像学发现异常符合CMV中枢神经系统疾病表现〔脑室扩大、脑内钙化、脑室周围回声、脑皮层畸形或小脑畸形〕、相对于年龄的异常脑脊液指数、脉络膜视网膜炎、感觉神经性听力损失或在脑脊液中检出CMVDNA。Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.CMV病毒感染的诊断1.孕妇：当孕妇出现流感样病症〔通常为发热、疲劳和头痛〕时，如果无法用其他感染解释，或影像学检查〔超声或MRI〕提示胎儿发生CMV感染，应对孕妇进展CMV血清学检测〔CMV特异性IgG、IgM和IgG抗体亲和力检测〕或者CMVDNA检测。2.胎儿：在妊娠20～21周〔21周前羊水检测的敏感度及特异性较低〕以后，可通过检测羊水CMV〔敏感度78%-98%〕确诊胎儿感染。3.新生儿：诊断新生儿先天性CMV感染的方法为：在出生后最初3周内，采用实时定量PCR方法检测新生儿唾液、尿液或两者同时检测，优选唾液为检测样本。Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.先天性CMV感染的治疗1.胎儿：不应常规给予免疫球蛋白治疗，不建议在妊娠期常规抗病毒治疗胎儿CMV感染。2.新生儿：早诊断、早治疗。中度至重度病症的先天性CMV感染——推荐缬更昔洛韦治疗6个月治疗开场时间：出生后最初一个月进展治疗。用药用法用量：缬更昔洛韦16mg/kgpobid。或更昔洛韦:诱导期：5mg/kg,q12h,ivdrip，2W,维持期5mg/kg,qd,ivdrip.治疗时间：时长不超过6个月〔治疗旨在改善听力或发育结局〕无病症的先天性CMV感染——不应对进展抗病毒治疗仅合并感觉神经性听力损失的无病症先天性CMV、表现轻度病症的先天性CMV感染——不常规推荐用抗病毒治疗消化系统、血液系统、肝功能、中枢和周围神经系统等副作用Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.1.护理：一级护理，人工喂养。2.隔离，切断感染传播途径〔衣物、个人用品隔离、手卫生〕。3.抗病毒：诱导期：更昔洛韦5mg/kg,q12hivdrip4.肝脏炎症：复方甘草酸单铵、多烯磷脂酰胆碱、复原性谷胱甘肽保肝抗炎治疗。5.低白蛋白血症：连续输注人血白蛋白改善低白蛋白血症。6.脐疝：加强护理，必要时儿外科就诊。初步治疗方案2021年08月17日血常规：WBC13.55×10ˆ9/L，NEU7.15×10ˆ9/L，L38.5％，N52.8％，Hb105g／L，PLT232×10ˆ9／L；肝功能：ALT253U/L、AST374U/L、GGT1872U/L、ALP697U/L、TBIL539.5μmol/L、DBIL331.1μmol/L、IBIL208.4μmol/L、TP50.8g/L、ALB28.2g/L、GLB22.6g/L，PTA：39%肿瘤标志物：AFP：568.48ng/ml，异常凝血酶原：1596mAU/mL生化检查：正常范围。心肌酶谱：羟丁氨酸脱氢酶：212肌酸激酶：43肌酸激酶同工酶：15.4乳酸脱氢酶：327治疗过程中复查2021年08月23日患儿仍有间歇性低热，无咳嗽、咳痰，摄食量略减少，尿色仍加深，尿量正常，无腹痛、腹泻。血常规：WBC26.36×10ˆ9/L，NEU12.81×10ˆ9/L，L11.76％，N48.6％，Hb110g／L，PLT282×10ˆ9／L；凝血四项：PTA:42%生化检查：正常范围。心肌酶谱：羟丁氨酸脱氢酶：198肌酸激酶：56肌酸激酶同工酶：39.9乳酸脱氢酶：311治疗过程中复查出院及随访患儿病情无明显改善，建议继续住院治疗，但应患儿家属要求于2021年8月23日出院。讨论1.预防：无有效疫苗，有免疫球蛋白。目前对于孕妇使用免疫球蛋白能否降低先天性CMV病毒感染的发病率这一结论存在争议。对于CMV感染的孕妇，不建议用免疫球蛋白来预防胎儿先天性巨细胞病毒感染，也不建议通过对孕妇的抗CMV治疗来预防胎儿CMV感染。一项来自意大利的前瞻性研究说明：使用CMV特异性免疫球蛋白可以降低先天性CMV感染的风险。另一项来自于意大利的随机、双盲对照临床试验证实免疫球蛋白的使用并不能降低先天性CMV感染的风险。[7]一项II期临床试验说明，重组糖蛋白佐剂疫苗在1年内能够有效预防50%的血清学阴性的育龄期妇女感染CMV。其平安性和有效性需要进一步III期临床试验证明。[7]Congenitalcytomegalovirusinfectioninpreganancyandtheneonate:consensusrecommendationsforprevention,diagnosis,andtherapy.LancetInfectDis2021.PublishedonlineMarch10,2021.讨论2.预后[1]：大局部CMV感染出生时无病症，12%-18%患者出现病症、体征——黄疸、皮肤出血点、肝脾肿大、神经系统病症、发育障碍等。在有临床病症的患儿中，约25%——远期后遗症〔视力、听力障碍，发育缓慢〕＜30%——严重感染婴儿死亡65%-85%存活者——可并发严重的神经系统后遗症，如先天性听力丧失1.AmericancollegeofObstetriciansandGynecologist.Practicebulletinno.151:cytomegalovirus,parvovirus,B19,varicellazoster,andtoxoplasmosisinpregnancy.ObstetGynecol,2021,125