陆劲松 乳腺癌内分泌治疗进展 last print

乳腺癌

内分泌治疗进展复旦大学肿瘤医院乳腺外科陆劲松1复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第一页，共78页。乳腺癌的治疗原那么以手术为主以其它治疗为辅综合治疗2复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第二页，共78页。系统辅助治疗在手术完成后杀灭或者抑制临床阴性的微转移灶化疗、放疗、内分泌、生物治疗等3复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第三页，共78页。辅助内分泌治疗采用内分泌治疗手段抑制微转移灶的增殖、复苏4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第四页，共78页。在1975年所用的内分泌治疗手段卵巢的切除手术(去势)放射去势双侧肾上腺切除垂体切除术雌激素雄激素孕激素糖皮质激素5复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第五页，共78页。目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段芳香化酶抑制剂(非选择性和选择性)选择性雌激素受体调节剂〔SERM〕选择性雌激素受体下调剂〔SERD〕GHRH冲动剂和拮抗剂卵巢的切除手术(去势)放射去势孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等6复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第六页，共78页。内分泌治疗的目的抑制或者阻断雌激素的形成阻雌激素的作用下调节雌激素受体的表达7复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第七页，共78页。SERM作用机制选择性雌激素受体调节剂〔SERM〕如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。转录活性仅保存了部分其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态8复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第八页，共78页。%YearsActuarialestimateandSEAllocatedtamoxifenAllocatedcontrolER+11.5(SE0.9)13.4(SE1.1)13.4(SE1.4)OVERVIEW:TAMOXIFEN5YEARSVSNOTRecurrences9复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第九页，共78页。ActuarialestimateandSEAllocatedtamoxifenAllocatedcontrolER+3.2(SE0.7)7.4(SE1.1)7.9(SE1.5)%YearsOVERVIEW:TAMOXIFEN5YEARSVSNOTAllDeaths10复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第十页，共78页。毒性特异性有效性第一代第二代第三代氨基导眠能*法屈唑兰他龙阿那曲唑依西美坦来曲唑芳香化酶抑制剂的历史皮疹等无肾上腺功能影响1,000to10,000100111复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第十一页，共78页。不同芳香化酶的构造载体类抑制剂Androgensubstrate非甾体类抑制剂氨基导眠能NOONH2C2H5H阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN来曲唑NNNNCCN依西美坦OCH2O福美斯坦OOHO雄烯二酮OO12-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所第十二页，共78页。直接芳香化酶辅助治疗阿那曲唑复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所13-12-4第十三页，共78页。9366postmenopausalwomenwithinvasivebreastcancerMeanage64years;84%hormonereceptor-positive61%node-negative;64%withtumour2cmindiameterSurgeryradiotherapychemotherapyRandomisation1:1:1for5yearsARIMIDEX(n=3125)tamoxifen

(n=3116)Combination(n=3125)Regularfollow-upPrimarytrialendpoints:Disease-freesurvivalSafety/tolerabilitySecondarytrialendpoints:IncidenceofcontralateralbreastcancerTimetodistantrecurrenceTimetorecurrenceOverallsurvivalDeathafterrecurrenceDiscontinuedfollowinginitialanalysisasnoefficacyortolerabilitybenefitcomparedwithtamoxifenarmATACTrialDesign第十四页，共78页。Disease-freeSurvival

HR+PatientsPatients

(%)3025201510502618

25982541

25162453

24002361

23062278

21962159

20751995

18961801

17111492

1396608

547Atrisk:

ARIMIDEX

tamoxifen13.9%16.4%25.8%29.9%0123456789302520151050tamoxifenARIMIDEXHR+HR95%CI(0.76,0.94)p-valueFollow-uptime(years)2.5%4.1%HR+,hormonereceptor-positive;HR,hazardratio;

CI,confidenceinterval;AD,absolutedifferenceTheATACTrialists’Group.LancetOncol;9:45-53AD15复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第十五页，共78页。TimetoDistantRecurrence

HR+Patients2618

25982551

25332470

2440239323632320

22632201

21512042

19821854

18091536

1484636

591Atrisk:

ARIMIDEX

tamoxifenPatients

(%)30252015105001234567893025201510507.8%9.1%13.2%15.6%Follow-uptime(years)HR+HR95%CI(0.72,0.97)p-value1.3%2.4%TheATACTrialists’Group.LancetOncol;9:45-53tamoxifenARIMIDEXAD16复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第十六页，共78页。ContralateralBreastCancer

HR+PatientsPatients

(%)54321001234567895432101.0%1.8%2.5%4.2%Follow-uptime(years)HR+HR95%CI(0.42,0.85)p-valueAD0.8%1.7%2618

25982541

25162453

2400236123062278

21962159

20751995

18961801

17111493

1396608

547Atrisk:

ARIMIDEXtamoxifenTheATACTrialists’Group.LancetOncol;9:45-53tamoxifenARIMIDEX17复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第十七页，共78页。Death:AllCauses

HR+Patients2618

25982567

25492511

25042445

24322389

23392274

22272102

20681911

18881586

1551659

620Atrisk:

ARIMIDEX

tamoxifenPatients

(%)3025201510500123456789302520151050Follow-uptime(years)HR+HR95%CI(0.86,1.11)p-valueTheATACTrialists’Group.LancetOncol;9:45-53;

AstraZenecadataonfiletamoxifenARIMIDEX18复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第十八页，共78页。直接芳香化酶辅助治疗来曲唑复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所19-12-4第十九页，共78页。BIG1-98:DesignRANDOMIZE025YearsTamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDn=1540n=1548n=2463n=24598010ptsPrimarycoreanalysiscomparesletrozole(Femara®)vstamoxifeninarmsA-D

butexcludeseventsandFUbeyondswitchat2yinarmsC&DInitialdataanalysisat25.8months’medianFUFU=follow-up.UpdateofThürlimannetal.JClinOncol.2005;23:6S.Abstract511.20复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第二十页，共78页。BIG1-98研究76个月IPCW分析结果Reganetal.SABCSabs#16第二十一页，共78页。直接芳香化酶辅助治疗依西美坦复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所22-12-4第二十二页，共78页。TEAM研究结果：随访年(33个月)2.75年3.0-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所23第二十三页，共78页。2.75年3.0在承受治疗的人群中随访年，在承受治疗人群中，阿诺新可降低17%的疾病风险！-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所24第二十四页，共78页。TEAM研究结果：随访年(33个月)2.75年3.0随访年，阿诺新可降低19%的远处转移风险！-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所25第二十五页，共78页。三苯氧胺后序贯AI序贯依西美坦比照三苯氧胺复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所26-12-4第二十六页，共78页。他莫昔芬依西美坦他莫昔芬随机分组治疗后随访2-3年2-3年治疗研究诊断研究开场共5年的内分泌治疗IES031：研究设计Coombes,ASCO2006.

56个月中位随访期

超过99%的患者完成了治疗超过2年的治疗后随访-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所27第二十七页，共78页。95%CI(0.65–0.87)PEndoftreatmentER+/未明患者Coombes,ASCO2006.339events2296atrisk阿诺新他莫昔芬438events2306atrisk2.5年3.4(1.8–5.1)5年3.5(0.1–6.9)%绝对差异(95%CI)随访5年，阿诺新比他莫西芬降低25%的疾病风险！IES031结果：无病生存期DFS-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所28第二十八页，共78页。Endoftreatment95%CI(0.69–1.00)PCoombes,ASCO2006.ER+/未明患者2.5years0.7(-0.4–1.9)5years1.6(-1.2–4.3)%绝对差异(95%CI)210events2296atrisk阿诺新251events2306atrisk他莫昔芬随访5年，阿诺新比他莫西芬降低17%的死亡风险！IES031结果：总生存期OS-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所29第二十九页，共78页。IES031结果：减少对侧和远处复发Coombes.Lancet2007;369:559–70降低对侧乳腺复发风险43%〔〕降低远处转移风险17%〔〕-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所30第三十页，共78页。91个月总生存(OS):ER+/不明-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所31第三十一页，共78页。91个月无病生存(DFS):ER+/不明-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所32第三十二页，共78页。无乳腺癌生存:ER+/不明-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所33第三十三页，共78页。无乳腺癌生存:ER+/不明-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所34第三十四页，共78页。依西美坦减少更多远处转移，尤其骨转移-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所35第三十五页，共78页。依西美坦对于第二原发肿瘤有显著的降低作用-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所36第三十六页，共78页。结论长时间的随访〔中位随访91个月〕继续证明了转换到依西美坦比照继续使用他莫昔芬显著改善了无复发生存率，且可持续到治疗完毕后至少5年。长时间的随访〔中位随访91个月〕继续证明了转换到依西美坦比照继续使用他莫昔芬显著改善了总生存期〔〕，这是目前唯一一个经过国际多中心、随机、双盲、大型随机临床试验证实AIs能显著进步总生存期的临床研究。IES研究的结果说明转换到依西美坦比照继续使用他莫昔芬显著改善了BCFS〔〕，从而进一步提醒了依西美坦对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的疗效。-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所37第三十七页，共78页。三苯氧胺后序贯AI序贯阿那曲唑比照三苯氧胺复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所38-12-4第三十八页，共78页。三苯氧胺后序贯AI三苯氧胺序贯来曲唑比照来曲唑复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所39-12-4第三十九页，共78页。ACADCDTamoxifenBIG1-98序贯分析：探究序贯治疗是否优于弗隆单药治疗？优效性检验设计分析了未揭盲的３组，两个配对组由随机点开场分析中位随访71个月99%可信区间来说明多重比较MouridsenHetal.Presentedat:SABCS,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.LetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenLetrozole02年5LetrozoleTamoxifenTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenTamoxifenTamoxifenLetrozole尚未有分析结果的3组BCBDN=3086N=3094-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所40第四十页，共78页。BIG1-98序贯分析：显示序贯治疗不优于弗隆单药治疗MouridsenH,etal.SABCSAbstract13.例数事件5年

DFS%来曲唑154624887.9LetTam154023687.6TamLet154825986.2随机分组后时间〔年〕DFS(%)6080100402000123456LetTamTamLet来曲唑1548LetTamTamLet来曲唑有风险的例数15461470137156515401467136954614571369561-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所41第四十一页，共78页。BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件*42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.TAM来曲唑vs.来曲唑总体151052000123456来曲唑TAM

来曲唑随机分组后时间〔年〕根据淋巴结状态*151052000123456％乳腺癌复发来曲唑TAM

来曲唑随机分组后时间〔年〕淋巴结阳性淋巴结阴性％乳腺癌复发-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所42第四十二页，共78页。BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件来曲唑来曲唑

TAM151052000123456随机分组后时间〔年〕来曲唑来曲唑

TAM151052000123456随机分组后时间〔年〕*42%的患者淋巴结阳性;58%淋巴结阴性.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.总体根据淋巴结状态*来曲唑TAMvs.来曲唑％乳腺癌复发％乳腺癌复发淋巴结阳性淋巴结阴性-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所43第四十三页，共78页。BIG1-98序贯分析：中位随访71月结果DFSOSTDR*TAM来曲唑vs.来曲唑来曲唑更好HazardRatio(99%CI)1.05(0.84-1.32)HazardRatio(99%CI)来曲唑

TAM

vs.来曲唑0.50.7511.251.50.50.7511.251.51.13(0.83-1.53)1.22(0.88-1.69)0.96(0.76-1.21)0.90(0.65-1.24)1.05(0.75-1.47)*至远处转移时间.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.TAM来曲唑更好来曲唑更好DFSOSTDR*来曲唑TAM更好-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所44第四十四页，共78页。三苯氧胺后序贯AI序贯依西美坦比照依西美坦复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所45-12-4第四十五页，共78页。TEAMTrial:Design复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所46-12-4第四十六页，共78页。DiseaseFreeSurvival–5y(ITT)复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所47-12-4第四十七页，共78页。OverallSurvival(ITT)复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所48-12-4第四十八页，共78页。按淋巴结状态分层的DFS

——两组间无显著差异

概率

012345

012345他莫昔芬→依西美坦依西美坦N阳性N阴性所有DFS随访年数(ITT)所有DFS随访年数(ITT)他莫昔芬→依西美坦依西美坦不管是淋巴结阴性还是淋巴结阳性的患者，两组间DFS均无显著差异概率

JonesSE,etal.SABCS;Abstract15-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所49第四十九页，共78页。TEAM病理学亚组研究：

HER2/3阴性表达预测依西美坦起始治疗疗效更好他莫昔芬依西美坦暴露例数T: 1508 1455 1365 1201E: 1524 1479 1418 12303210051015随机化后时间〔年〕HER2/3阴性(70.6%)暴露例数T: 650 623 576 477E: 624 597 564 4733210051015随机化后时间〔年〕HER2/3阳性(29.4%)他莫昔芬

依西美坦交互检验(p=0.02)HR0.60,95%CI0.39-0.91;(校正后p=0.01)%患病患者%患病患者Bartlettetal,SABCS-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所50第五十页，共78页。5年后是否需要进一步治疗？复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所51-12-4第五十一页，共78页。MA.17:TrialDesignPrimaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:OS/rateofCBCancer/safety/QOLRandomization(allpatientsdisease-free)TamoxifenPlacebodailyLetrozole2.5mgdaily~5years5yearsextendedadjuvant0-3

monthsn=2593n=2594GossPEetal:JNatlCancerInst97:1262,200552复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第五十二页，共78页。MA.17:PreplannedAnalysis

KeyEndpointsinNodalSubgroups(n=5187)

Letrozolereducedriskofrecurrenceby42%DFS*Distant*DFSNode*posNode*posNode*negNodenegNodenegNode*pos*Statisticallysignificant(0.45-0.84)(0.27-0.75)(0.31-1.27)(0.36-0.78)(0.76-3.06)(0.38-0.98)GossPetal,JNatlCancerInst2005;97:1262-71(0.45-0.76)(0.57-1.19)OS53复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第五十三页，共78页。绝经前内分泌治疗卵巢去势药物去势-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所54第五十四页，共78页。Discoveryof‘Zoladex’‘Zoladex’LHRHThickbondsindicatemodificationsSer(But)Azgly55复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第五十五页，共78页。ZEBRA:试验设计

手术±放疗‘诺雷得’mg每28天一次，共2年绝经前/围绝经期淋巴结阳性的早期乳腺癌，年龄

50岁随访CMF28天/周期，共6周期随即分组1:1(开放性，多中心)肿瘤复发死亡死亡-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所56第五十六页，共78页。ZEBRA:Kaplan–MeierPlotofDFS

inER+Patients‘CMF0012345678910Disease-freesurvival(years)ProportionaliveandfreeofdiseaseNumberofevents:ER+(n=1,189)487JonatW,etal.JClinOncol2002;20:4628–35.57复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第五十七页，共78页。ZEBRA:疗效结果—总生存期总生存死亡例数HR95%CI

p

值ER+225–ER–104–(n=1,189)(n=304)JonatW,etal.JClinOncol2002;20:4628–35.HR<1.00显示‘诺雷得’mg有优势-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所58第五十八页，共78页。绝经前内分泌治疗药物去势+三苯氧胺-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所59第五十九页，共78页。CMFx6cycles‘Zoladex’3.6mg/28days

for3yearsPLUStamoxifen20mg/day

for5yearsrandomise1:1PremenopausalwomenwithER+veand/orPgR+ve

breastcancerJakeszR,etal.BreastCancerResTreat1999;57:25,Abstr2.JakeszR,etal.EurJSurgOncol2000;26:281,Abstr110.1,045evaluablepatientsNode+veornode–veIncluded28%ofalleligiblepatientsinAustriaABCSGAC05Trial

AustrianAdjuvantBreastCancerTrial

(‘Zoladex’3.6mg+tamoxifenvschemotherapy)60复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第六十页，共78页。RandomizedAdjuvantTrialofTamoxifenandGoserelinVersusCMF:Evidencefor

theSuperiorityofTreatmentWithEndocrineBlockadeinPremenopausalPatientsWithHormone-ResponsiveBreastCancer—AustrianBreastandColorectalCancerStudyGroupTrial561复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所-12-4第六十一页，共78页。绝经前内分泌治疗药物去势+阿那曲唑-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所62第六十二页，共78页。ABCSG-12试验设计1999-2006年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)I&II期,<10个淋巴结转移除新辅助化疗外未承受其他化疗治疗期:3年63随机分组1:1:1:1手术(+放疗)三苯氧胺20mg/d

戈舍瑞林3.6mg每28天一次阿那曲唑1mg/d+唑来膦酸4mg6个月一次阿那曲唑1mg/d三苯氧胺20mg/d+唑来膦酸4mg6个月一次-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所63第六十三页，共78页。与三苯氧胺相比，芳香化酶抑制剂阿那曲唑能改善临床结局吗？在内分泌疗法中参加唑来膦酸能进一步改善预后吗？ABCSG-12:答复两个问题-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所64第六十四页，共78页。PeterDubsky绝经后激素敏感的乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂(AIs)比三苯氧胺〔TAM)更有效1-7。对于TAM结合戈舍瑞林治疗但疾病进展的绝经前患者，阿那曲唑(ANA)结合戈舍瑞林治疗显著降低平均雌激素程度8。1)HowellA,etal.Lancet.2005;365:60-62;2)ThurlimannB,etal.NEnglJ.Med.2005;353:2747-2757;3)CoatesA.,etal.JClinOncol.2007;25:486-492;4)CoombesRC,etal.NEnglJMed.2004;350:1081-1092;5)CoombesRC,etal.Lancet.2007;369:559-570;6)JakeszR,etal.Lancet.2005;366:455-462;7)GossP,etal.JNatlCancerInst.2005;97:1262-1271;8)ForwardDP,etal.BrJCancer.2004;90:590-594;芳香化酶抑制剂能改善绝经前患者的临床结局吗？-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所65第六十五页，共78页。1999~2006年共入组1,803名患者中位随访48个月年3月:137例首次DFS事件，42例死亡-30例部分复发-70例远处转移包括40例骨转移事件-16例对侧乳腺癌-19例非乳腺原发肿瘤总计:4年无病生存率:92.4%;4年总生存率:97.7%试验情况-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所66第六十六页，共78页。671009080706050403020100012243648607284随机分组后的时间，月无疾病生存率,%

风险比(95%CI)

发生数 vsTAM P

值ANA 72/903 1.096(0.78,1.53) .593TAM 65/900 GnantM,etal.Presentedat:ASCO.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.患者数TAM90084073658043926414160ANA90384974355843627115159主要终点:无疾病生存

TAM和ANA之间无显著差异-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所67第六十七页，共78页。14294110691011160102030405060708090TAM(n=900)ANA(n=903)无复发死亡继发恶性肿瘤对侧乳腺癌远处转移部分复发第一事件病人人数TAMvsANA首次DFS事件(意向治疗人群)-12-4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所68第六十八页，共78页。无复发生存总生存随机分组后时间，月1009080706050403020100012243648607284总生存,%

风险比(95%CI)

发生数 vsTAM P

值ANA 27 1.791(0.95to3.37) .065TAM 15

风险比(95%CI)

发生数 vsTAM P

值ANA 72 1.116(0.80to1.56) .529TAM 64 1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间，月无复发生存,%危险患者数9008347195534112431295090384472554041125513951TAMANA9008407365804392641416090384974355843627115159次要终点:ANAvs.TAM-12-4复旦大学肿瘤医院乳