抗菌素耐药机制讲课稿

抗生素的合理应用——细菌耐药与对策云南省第一人民医院张云辉2/2/20231第一页，共85页。Enterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)在全球范围内，“ESKAPE〞耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因2/2/20232第二页，共85页。

耐药相关名词耐青霉素肺炎链球菌〔PRSP〕甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌〔MSCNS〕耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌〔MRCNS〕甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌〔MSSA〕耐甲氧西林金黄色葡萄球菌〔MRSA〕耐甲氧西林表葡菌〔MRSE〕耐万古霉素肠球菌〔VRE〕超广谱β-内酰胺酶〔ESBLs〕高产头孢菌素酶〔AMPC酶〕碳青霉烯类酶〔金属酶及β-内酰胺酶〕2/2/20233第三页，共85页。细菌耐药性的概念细菌耐药性〔drugresistance〕亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物〔抗生素或消毒剂〕的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的程度用某药物对细菌的最小抑菌浓度〔MIC〕表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。2/2/20234第四页，共85页。遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。1.固有耐药〔intrinsicresistance〕固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上,具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。

细菌耐药性的遗传机制2/2/20235第五页，共85页。2/2/20236第六页，共85页。2/2/20237第七页，共85页。2/2/20238第八页，共85页。2/2/20239第九页，共85页。2/2/202310第十页，共85页。2.获得耐药性概念获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等构造基因,也可发生于某些调节基因。在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。

细菌耐药性的遗传机制2/2/202311第十一页，共85页。

获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。

细菌耐药性的遗传机制2/2/202312第十二页，共85页。

细菌耐药性的生化机制细菌耐药的生化机制包括：灭活酶的产生药物作用靶位的改变抗菌药物的浸透障碍主动外排机制改变代谢途径2/2/202313第十三页，共85页。细菌耐药的主要机制灭活酶产生靶点改变孔蛋白改变主动外排其他机制…2/2/202314第十四页，共85页。细菌内靶位构造的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制2/2/202315第十五页，共85页。

细菌的耐药机制一﹑产生灭活酶

是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的构造使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素构造的酶。产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。

2/2/202316第十六页，共85页。1.-内酰胺酶：特异性水解翻开药物分子构造中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等，目前已发现300多种.重要的灭活酶有以下几种：

2/2/202317第十七页，共85页。超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一。ESBLs主要存在于临床别离的革兰阴性杆菌,其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见。可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素.产ESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行,其中60%发生在大型医院,特别是教学医院。产ESBLs细菌不仅引起院内爆发流行,还可以向院外传播。

超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)2/2/202318第十八页，共85页。2.氨基糖苷类钝化酶：由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进展修饰使不易与细菌核糖体30S亚基结合，从而失去抗菌作用。3.氯霉素乙酰转移酶：由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。4.红霉素酯化酶：此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素构造中的内酯而使之失去抗菌活性。重要的灭活酶有以下几种：

2/2/202319第十九页，共85页。

细菌的耐药机制二药物作用的靶部位发生改变细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进展化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异,使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降,或产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用，失去杀菌作用,但细菌的生理功能正常。如:某些革兰阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌(如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其PBP的构造或出现新的替代途径,使之与ß-内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生ß-内酰胺酶,PBP发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。2/2/202320第二十页，共85页。

细菌的耐药机制三.抗菌药物的浸透障碍(膜通透性下降及生物被膜)由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。2/2/202321第二十一页，共85页。细菌的耐药机制生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体腔道外表，分泌多糖基质，将其自身包绕其中形成的膜样物；可以阻滞抗生素的浸透；吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态〞，对抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌的去除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗生素的协同杀菌作用。2/2/202322第二十二页，共85页。细菌的耐药机制易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌金黄色葡萄球菌绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜外表形成生物被膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病。金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如导尿管、大静脉导管、气管插管等的外表形成生物被膜，导致所谓生物医学材料相关感染。2/2/202323第二十三页，共85页。

细菌的耐药机制

细菌产生多重耐药性的主要原因是,具有能量依赖性的主动外排系统,可将不同构造的抗生素(如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类、ß-内酰胺类等)同时泵出体外,使菌体内的抗生素浓度明显降低,缺乏以杀死细菌。病原菌主要是:大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、不动杆菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌等。但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统,可能是这两种菌耐药性上升较慢的原因。目前未发现可以泵出氨基糖苷类抗生素的主动外排系统,可能与其独特的化学构造有关。2/2/202324第二十四页，共85页。

什么是多重耐药菌？多重耐药菌〔MDR〕，主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌〔MRSA〕、耐万古霉素肠球菌〔VRE〕、产超广谱β-内酰胺酶〔ESBLs〕细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌〔CRE〕〔如产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)或产碳青霉烯酶(KPC)的肠杆菌科细菌〕、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌〔CR-AB〕、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌〔MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。2/2/202325第二十五页，共85页。

泛耐药菌

泛耐药菌(PDR)是指对除多黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超广谱β-内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量产生导致泛耐药菌逐渐增多。2/2/202326第二十六页，共85页。DefinitionsofMDR,XDR,PDRDefinitionsofPDR,XDRandMDR:多重耐药MDR(multidrugresistance):resistance≥3classesofantimicrobials极度耐药XDR(extensivedrugresistance):resistancetoallbut1or2泛耐药PDR(pandrugresistance):resistancetoALLWhyPDRdefinedasresistanttoallantimicrobials?Theprefix“pan-〞means“all〞or“whole〞Semantically,“extreme〞(firstusedinthefieldofoncology/hematology)cannotbemoreinclusivethan“pan-〞FalagasM,CID;46:11212/2/202327第二十七页，共85页。革兰阴性杆菌肠杆菌科非发酵菌群弧菌科其他埃希菌属：大肠埃希氏菌克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高…沙雷菌属：粘质、液化、芳香……假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌…伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲…产碱杆菌属：粪产碱…窄食单胞菌属：嗜麦芽黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香………ESBLs多药耐药2/2/202328第二十八页，共85页。CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌922526.91摩根菌属1950.57克雷伯菌属552916.13产碱杆菌1070.31不动杆菌属552316.11少动鞘氨醇单胞菌940.27铜绿假单胞菌508014.82金杆菌属920.27肠杆菌属19615.72罗尔斯顿菌属740.22嗜麦芽窄食单胞菌16614.85气单胞菌属760.22变形杆菌属9072.65多源菌属530.15流感嗜血杆菌7342.14普罗威登菌属460.13沙雷菌属4371.27志贺菌属1490.43其他假单胞菌4201.23丛毛单胞菌140.04其他嗜血杆菌3951.15奈瑟菌属110.03沙门菌属3551.04博特菌属130.04柠檬酸杆菌属3501.02黄杆菌属160.05伯克霍尔德菌属3200.93其他2180.64莫拉菌属2270.66合计34282100.02/2/202329第二十九页，共85页。产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属

是导致院内感染的主要耐药菌30G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌数据来自年CHINET耐药监测结果我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌**在G-菌中的检出率4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.;11(5):321-3292/2/202330第三十页，共85页。大肠杆菌和克雷伯菌是院内感染的最常见

革兰氏阴性菌G-71%n=31002G+29%n=12668大肠杆菌克雷伯菌属铜绿假单孢菌不动杆菌肠杆菌CHINET2/2/202331第三十一页，共85页。年14家医院9225株大肠埃希菌耐药率〔%〕2/2/202332第三十二页，共85页。年14家医院5529株克雷伯菌属耐药率〔%〕2/2/202333第三十三页，共85页。年14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率〔%〕抗菌药物耐药敏感亚胺培南4.687.6美罗培南4.291.8厄他培南5.983.9阿米卡星10.087.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3头孢哌酮/舒巴坦9.175.3头孢他啶31.061.6头孢吡肟22.069.6庆大霉素41.156.92/2/202334第三十四页，共85页。常见糖非发酵菌Non-fermenters假单胞菌属铜绿假单胞菌Pseudomonasaeruginosa不动杆菌属鲍曼不动杆菌Acinetobacterbaumannii窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonasmaltophilia产碱杆菌属粪产碱杆菌Alcaligenesfaecalis伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌Burkholderiacepacia黄杆菌属(金黄杆菌属)脑膜败血黄杆菌Flavobacteriummeningosepticum〔脑膜败血金黄杆菌Chryseobacteriummeningosepticum〕2/2/202335第三十五页，共85页。糖非发酵菌的临床问题糖非发酵菌的临床别离率上升明显糖非发酵菌耐药性上升快对许多抗菌药物天然耐药对原有效药物的耐药性上升迅速出现泛耐药菌株Pan-resistant临床治疗困难、病死率高2/2/202336第三十六页，共85页。Trendsofpercentageofnon-fermentersinGNBinShanghai

(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)Year2/2/202337第三十七页，共85页。细菌株数％铜绿假单胞菌491215.8不动杆菌属479615.5嗜麦芽窄食单胞菌16565.3其他假单胞菌3361.1伯克霍尔德菌属3041.0金杆菌属2080.7产碱杆菌1130.4黄杆菌属120.04CHINET耐药监测显示

革兰阴性菌中40％为糖非发酵菌2/2/202338第三十八页，共85页。前6位革兰阴性菌中3个为糖非发酵菌株数％%2008大肠埃希菌79922626克雷伯菌属49591615铜绿假单胞菌49121618不动杆菌属47961514肠杆菌属168456嗜麦芽窄食单胞菌165655CHINET2/2/202339第三十九页，共85页。铜绿假单孢菌的耐药性及其感染抗菌治疗

2/2/202340第四十页，共85页。

铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者,是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌。2002～2006年美国进展的耐药监测显示大约16%临床别离的铜绿假单胞菌表现为对至少3种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物(阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌拉西林)耐药,1%对所有的抗生素耐药。2/2/202341第四十一页，共85页。抗菌药物耐药敏感阿米卡星1580头孢哌酮/舒巴坦1862头孢吡肟2071头孢他啶2074环丙沙星2466哌拉西林/他唑巴坦2476美罗培南2570庆大霉素2768氨曲南3050亚胺培南3066哌拉西林3169替卡西林/克拉维酸415914家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率〔%〕CHINET2/2/202342第四十二页，共85页。年14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率〔%〕2/2/202343第四十三页，共85页。铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦替卡西林-克拉维酸碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素2/2/202344第四十四页，共85页。铜绿假单胞菌感染治疗原那么

剂量足highdosage疗程足longtreatmentcourse结合combinationβ-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反响大β-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高，抑制biofilm2/2/202345第四十五页，共85页。泛耐药铜绿假单胞菌感染治疗多粘菌素B、多粘菌素E〔colistin〕：肾毒性、神经系统不良反响下述抗菌药大剂量结合？头孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平新药研发？合用丙球？常见感染VAP：ventilation-associatedpneumonia术后腹腔感染ICU重症病人等2/2/202346第四十六页，共85页。鲍曼不动杆菌是最常见的不动杆菌类型，易在医院环境存活不动杆菌属为G-非发酵菌，至今已发现33种不同的不动杆菌属基因型鲍曼不动杆菌为最常见的基因型，占90%以上，同时也是最常见的耐药基因型鲍曼不动杆菌营养需求简单，能在不同温度和PH值条件下生存，且能抵抗各种消毒剂的作用，因此该细菌在医院环境中的存活时间较长，易出现感染的流行不动杆菌属中90%以上为鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.;23:332–3392/2/202347第四十七页，共85页。不动杆菌的特性该菌致病力不强，一般情况下不引起感染仅有其中的鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌和洛菲不动杆菌等，可在机体抵抗力降低时引起感染。不动杆菌广泛存在于自然界主要在水和土壤中也能从安康人体皮肤、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道泌尿生殖道等部位别离到。在牛奶奶制品家禽及冷冻食品中亦可检出。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.2/2/202348第四十八页，共85页。鲍曼不动杆菌可通过多种途径传播人体传染源非生命体传染源患者定植皮肤咽喉腋窝腹股沟会阴部消化道感染患者肺炎、支气管炎血流感染尿路感染中枢神经系统感染腹膜炎皮肤和软组织感染健康护理工作者经手传染医疗器械呼吸机听诊器监护仪静脉泵支气管镜血压表套袖等医院环境床垫、床头框架枕头窗帘洗涤槽垃圾桶电脑键盘等1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.;23:332–3392/2/202349第四十九页，共85页。细菌、患者、医院环境间的动态影响DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.易感患者机器外表医护人员手定植患者污染的设备空气传播2/2/202350第五十页，共85页。鲍曼不动杆菌可在人体各部位定植呼吸道定植皮肤定植伤口定植胃肠道定植正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-9512/2/202351第五十一页，共85页。伤口的定植和感染泌尿系感染血管和血流感染呼吸道的定植皮肤的定植肺部感染不动杆菌的环境寄植、定植和感染3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-951定植粘附于宿主的细胞对抑菌剂耐受，能抵御皮肤、粘膜的防御形成生物被膜团状聚集环境中生存能抵御枯燥环境、消毒剂和抗生素利用多种物质生长繁殖在仪器、设备的外表形成生物被膜团状聚集，例如生物被膜感染引发炎性反响释放细胞毒素从宿主获取铁抗血清和补体活化2/2/202352第五十二页，共85页。

鲍曼不动杆菌的致病性DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.伤口感染泌尿生殖系统感染败血症肺部感染呼吸道感染皮肤感染脑膜炎其他部位感染…2/2/202353第五十三页，共85页。鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率DijkshoornL等在Nature发表的一篇综述中指出：鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-9512/2/202354第五十四页，共85页。院内获得鲍曼不动杆菌的临床影响鲍曼不动常出现于伴严重的根底疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重一些对照研究显示，鲍曼不动的感染并未增加死亡率有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组争议照旧……3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-9512/2/202355第五十五页，共85页。对于VAP和血流感染的不动杆菌，需予以关注已被证明致残、致死率上升治疗失败的危险因素包括了疾病严重程度，造成消灭性的结果往往是感染时伴严重根底疾病和脓毒症休克。肺炎伴鲍曼不动杆菌血症预后尤其差。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.2/2/202356第五十六页，共85页。鲍曼不动杆菌的耐药机制β-内酰胺酶氨基糖苷类抗生素喹诺酮类药物1、自身耐药2、遗传性耐药1)质粒2)基因细菌产生氨基糖苷修饰酶目前发现3种修饰酶：酰基转移酶（AAC）磷酸转移酶（APH）、腺苷转移酶（ANT）最重要的是：氨基糖苷类-3’-磷酸转移酶Ⅵ〔APH(3’)-Ⅵ〕细菌对喹诺酮类药物产生的耐药机制主要涉及药物用靶位点改变、细菌外膜变化和药物的主动外排等方面。喹诺酮类药物主要作用靶位是细菌DNA复制Ⅱ类拓扑异构酶2/2/202357第五十七页，共85页。年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)

细菌的耐药率〔%〕除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均＞50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%2/2/202358第五十八页，共85页。针对性治疗对于多重耐药的鲍曼不动杆菌，碳青霉烯类、氨基糖苷类、四环素类是较佳的用药方案。但随着细菌耐药性的逐渐增多，抗感染治疗面临严峻的挑战并且治疗泛耐药鲍曼不动杆菌，甚至是多重耐药不动杆菌引起的感染目前缺乏有效的抗菌药物。如今临床的工作人员正在积极的寻找替代药物，如舒巴坦、多粘菌素类和四环素类多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗2/2/202359第五十九页，共85页。舒巴坦舒巴坦对碳青霉烯类耐药的不动杆菌〔CR-Ab〕往往对含舒巴坦的制剂敏感，这与细菌的耐药机制有关。因其产生多种水解酶是主要的机制，针对此，舒巴坦与大多数β-内酰胺类不同，它可以直接作用于细菌的青霉素结合PBP-2，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗2/2/202360第六十页，共85页。多粘菌素多粘菌素类抗菌药物因其主要作用于细菌的细胞膜，有强的药物通透性，可产生慢效杀菌作用。多粘菌素的抗菌作用强、不易产生耐药性，所以对于多重耐药的鲍曼不动杆菌或临床治疗效果不佳时，可考虑选用多粘菌素多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗2/2/202361第六十一页，共85页。四环素类新近研发的新型四环素类，替加环素(tigecycline〕，因其可以抑制所有的泵出机制，故在抗生素摄入减少引起的耐药中效果显著。亦有应用多西环素和米诺环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌有效的案例报道多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗2/2/202362第六十二页，共85页。常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性也逐渐增加1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.;23:332–3392/2/202363第六十三页，共85页。常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

利福平、多粘菌素E、替加环素药物名称优点缺点利福平利福平在体内或体外均对鲍曼不动杆菌具有很好的抗菌活性在实验模型中，利福平单药或联合其他抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌肺炎或脑膜炎具有很好的疗效由于利福平可能诱导鲍曼不动杆菌对该药物的耐药性，因此在临床使用中，利福平一般不作为单药治疗多粘菌素E多粘菌素E对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性最强多粘菌素E对鲍曼不动杆菌感染实验模型的疗效并不理想临床研究也显示，多粘菌素E对鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效不佳，可能与药物的肺组织穿透力较弱相关替加环素替加环素对鲍曼不动杆菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性替加环素广泛分布于人体各组织和体液，导致血清中的药物浓度较低目前，替加环素治疗重度鲍曼不动杆菌感染的临床研究有限，对于重度肺部感染患者，常规给药剂量可能疗效不佳1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.;23:332–3392/2/202364第六十四页，共85页。抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量药物名称给药剂量给药途径亚胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美罗培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次给药1-3百万单位q8hIV吸入替加环素首次给药100mg,随后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases;51(1):79–842/2/202365第六十五页，共85页。总结MDR不动杆菌感染的诊断现状:不动杆菌非常容易定植，对于不动杆菌感染的诊断，准确率非常低，同时由于细菌的特性，只有鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌等才会致病。只有当患者是VAP和血流感染的不动杆菌才是对生存率和预后有影响的，是必须关注的。2/2/202366第六十六页，共85页。总结在ICU的感染中，不动杆菌的发生率低于肺炎克雷伯、大肠杆菌、甚至铜绿假单孢菌。只有在免疫低下的患者，才容易发生不动杆菌的感染。

2/2/202367第六十七页，共85页。展望我们应该从以下几个方面着手共同对抗困难：①积极研发新的有效药物，以及通过实验研究找出有效的结合抗菌药物治疗方案和通过合理的给药剂量和给药间隔，在到达治疗效果的同时延缓耐药性的产生是需要进一步解决的问题。②限制广谱抗菌药物在临床过度使用即滥用，是防止多重耐药不动杆菌出现的关键。③做好医院获得性鲍曼不动杆菌感染的预防工作，如隔离传染源，切断传播途径，保护易感者。④对于医院的住院患者应该积极治疗原发病，尽早去除诱因，增强患者体质。2/2/202368第六十八页，共85页。ESBLs介导的致病菌耐药及治疗策略2/2/202369第六十九页，共85页。

导致产ESBLs细菌感染的危险因素重症监护病房住院日延长(≥7d)机械通气导尿管和动脉导管的留置严重疾病状态(如器官移植)不适当结合使用抗菌药物或三代头孢菌素年龄≥60岁都是导致产ESBLs细菌感染的危险因素。2/2/202370第七十页，共85页。

1.碳青霉烯类:碳青霉烯类对产ESBLs细菌敏感性很高,在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时,可选择碳青霉烯类抗菌药物。产ESBLs细菌感染的抗生素选择2/2/202371第七十一页，共85页。

2.β-内酰胺酶抑制剂复方制剂:克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦的复方制剂较为敏感。此类药物可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染,对产ESBLs细菌严重感染的患者,不宜作为首选药物。产ESBLs细菌感染的抗生素选择2/2/202372第七十二页，共85页。3.头霉素类:体外研究显示,头霉素类抗菌药物对于产ESBLs细菌具有良好的抗菌作用,可以作为产ESBLs细菌的次选药物,也可以与氨基糖苷类抗菌药物等结合使用。需要注意到是,头霉素类易诱导细菌产生诱导酶(AmpC酶),从而出现耐药。假如细菌同时有膜蛋白缺失也可引起细菌对头霉素类耐药。产ESBLs细菌感染的抗生素选择2/2/202373第七十三页，共85页。4.氨基糖苷类抗菌药物可作为产ESBLs细菌严重感染时的结合用药之一。喹诺酮类抗菌药物可用于治疗产ESBLs细菌引起的轻、中度感染(如尿路感染)。替加环素对产EBSLs细菌有较好疗效,磷霉素对产ESBLs大肠埃希菌所致的下尿路感染有效率可达93.8%,呋喃坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引起的急性尿路感染。ESBLs细菌可水解头孢菌素，不管体外试验结果如何,所有的产ESBLs细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。产ESBLs细菌感染的抗生素选择2/2/202374第七十四页，共85页。2/2/202375第七十五页，共85页。2/2/202376第七十六页，共85页。CHINET耐药监测革兰阳性菌菌种分布细菌株数％金葡菌445232.81肠球菌属404629.82凝固酶阴性葡萄球菌307822.69（血液脑脊液等无菌体液）肺炎链球菌9446.96

-溶血性链球菌8085.96草绿色链球菌（血液及无菌体液）1861.37其他540.40合计13568100.02/2/202377第七十七页，共85页。什么是MRS，MRSA，MRSE?MRS：MethicillinResistantStaphylococcus 耐甲氧西林葡萄球菌MRSA：MethicillinResistantStaphylococcusAureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE：MethicillinResistantStaphylococcusEpidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSCoN：MethicillinResistantStaphylococcusCoagulaseNegative

耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌*资料来源：?实用抗菌药物学?，第二版，1998*耐甲氧西林葡萄球菌的含义：对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药第七十八页，共85页。年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率医院金黄色葡萄球菌医院金黄色葡萄球菌MR株数/总株数（%）MR株数/总株数（%）华山医院265/40964.8上海儿科医院/42/36511.5瑞金医院274/44361.9上海儿童医院/115/47024.5协和医院243/56043.4重庆医大一附院/76/12560.8同济医院361/57862.5甘肃省人民医院/85/14259.9浙医一附院103/20949.3新疆医大一附院/207/34959.3广州一附院66/10165.3安徽医大一附院169/27761.0北