公共课程-循证医学

循证医学

宁波市第二医院罗群周芳芳

Framingham研究受访者们《未完成的罗斯福肖像》By伊丽莎白·邵曼托夫1945年4月12日上世纪40年代前，认为高血压不是疾病，更不是冠心病的危险因素，是人的一种重要代偿，不应该干预它。从而导致心脏病在美国30年代开始飙升1948年，启动Framingham研究，历经数十年，迎来了美国70年代心脏病发病率和死亡率的拐点过去的临床药理实验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(Flecainide)能降低AMI患者室性心率失常的发生率。1987年，心律失常抑制试验(CAST)：2315名患者的双盲试验中治疗组病死率(4.5%)显著高于安慰剂组(1.2%)。尤其是心梗后无症状或仅有轻微症状的室性期前收缩，反而增加了死亡率。结果：禁止恩卡尼的生产，限制氟卡尼的使用。治疗心律失常应着重考虑基础心脏病，对无器质性心脏病或无症状患者，即使短阵室速也不需要积极抗心律失常治疗。心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药药理实验证明，β受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。多中心临床试验肯定了β受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用β受体阻滞剂转为合理使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂与充血性心力衰竭阿司匹林：1899年，解热镇痛药，抗血小板聚集？对急性心肌梗死患者是否有影响？是否可用于治疗？结果：广大医生开始用阿司匹林预防急性心肌梗死至今，提高了急性心梗的临床治疗水平。1988年英国等13个国家417个医疗中心合作完成“国际心肌梗死生存研究-II”（ISIS-2）：17000例随机双盲的临床试验：口服阿司匹林(162.5mg/d4周)可以降低急性心肌梗死后35天内的病死率，减少非致命再梗死。阿司匹林对急性心肌梗死的疗效冠心病的主要危险因素也同时是出血的危险因素。血栓与出血同样可能致残致命。阿司匹林显著增加严重胃肠道出血和颅外出血，使阿司匹林的净效益明显缩小。目前阿司匹林用于一级预防应个体化评估，平衡血栓与出血的风险，尤其在老年人，胃肠道出血不可忽视。AntithromboticTrialists’(ATT)Collaboration.Lancet2009;373:1849-60阿司匹林用于血管疾病一、二级预防的临床试验荟萃分析启示：医学是一个不断被证明和证伪的过程，医疗行为可以被讨论、被检验和传承，目前的共识未必是终极答案。不论是证明或者证伪，需要的是更多循证的证据。

实践经验和理性推理是不完全可靠的个体患者的临床决策应基于以下方面的结合：

（1）当前可得的最好临床证据（2）结合医生自己的临床技能和经验（3）尊重病人的选择和意愿

使医生和患者形成诊治联盟，患者获得当前最好的治疗效果。一、循证医学的基本概念

（evidence-basedmedicine,EBM）

定义：循证医学是遵循证据的医学，是慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据、同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者完美地结合制定出患者的治疗措施。

《循证医学：怎样实践和讲授循证医学》Sacker教授2000临床研究

vsRCTvsEBM？临床研究包括多种类型，只要以病人为研究对象，解决临床诊断、治疗、预后、预防等问题的研究都属于临床研究。RCT也不是“循证医学”的代名词，推广某项RCT的结果并不等于在实施循证医学。系统综述和Meta分析同样不是“循证医学”的同义词，它们只是汇总证据的方法。“循证医学”是一种理念，是一个将最佳证据与临床经验以及病人的需求结合起来对病人进行最有利的临床决策的过程,而不是指某一特定的内容。(CitromeL&KetterTA:

Teachingthephilosophyandtoolsofevidence-basedmedicine:misunderstandingsandsolutions.IntJClin

Pract.2009;63(3)353-359)循证医学,中国难有”话语权”(JiyaoWang,EBMinChina,Lancet,2010,375:532-533)1999-2008年，在NEJM，Lancet和JAMA上发表临床论著1880篇，只有

0.21%来自中国大陆。1994-2005年在国内杂志发表的RCT中只有7%符合方法学标准。二、如何实践循证医学DouglasJ.Bower,etal.Evidence-basedPractice.2005AskclinicalquestionsAcquirethebestevidenceAppraisetheevidenceApplyevidencetoYourpatient5A’s

!!Assess

effectiveness,efficiencyofEBMprocess

高质量的临床研究证据是循证医学的核心1.证据分类2.证据查找（第二步）3.证据评价（第三步）二、如何实践循证医学1.证据分类专家意见和经验个案病例报告和系列病例报告病例对照研究队列研究随机对照临床试验系统综述（Meta分析）临床实践指南卫生技术评估…

试验性研究观察性研究原始证据二次证据（给受试对象施加一定的干预措施）（未向受试对象施加干预措施）研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。不同研究方法

在寻找医学证据体系中的价值辨析中华内科杂志2010年12月第49卷第12期

1.1专家意见和经验

专家的经验，特别是专家将证据与经验相结合后提出的观点是很有价值的。

判断专家意见是否可靠，主要根据其观点是否有充分的证据基础，如没有证据，则多个专家达成的共识比个人的观点相对可靠。对没有研究证据的少见或复杂病例，专家意见有较重要的参考价值。1.2个案病例报告和系列病例报告

（CaseReportsandCaseSeries）

病例报告是详细报告单个病人发生的事件系列病例报告是将多个病人类似事件集合在一起报告的过程。这类方法常用在罕见病例的记录和警告。由于没有对照组，科研论证力较弱，研究结论有较大偏倚，往往不容易重复验证，无法做有效的统计学处理，只能提供“轶闻式”证据。

1.3病例对照研究（Case-ControlStudies）

对照（不患病组）回顾性(历史性)收集暴露资料暴露

(a)未暴露(d)病例确定病例和对照暴露(b)未暴露(c)a*d

b*c优点:

样本需要少，费用低，时间短疾病诊断明确适用于罕见病例和潜伏期较长的药物不良反应和药源性疾病的病因学研究。缺点:

难以确定暴露因素与疾病时间先后容易发生病例或对照选择性偏倚和回忆性偏倚，无法统计发病率和相对危险度，只能计算近似的比值比。回顾性比较病例组与对照组暴露于药物或其它危险因素的百分比，验证暴露因素与所患疾病的病因关系。OddsRatio(OR)=

1.4队列研究(cohortstudy)

研究队列基线调查前瞻随访暴露未暴露未发病发病未发病发病结局测量优点:资料收集较全面，不存在回忆偏倚可计算发病率、死亡率或估计相对危险度和绝对危险度，因果时序合理，检验病因、危因假说能力较强常用于药物不良反应和药源性疾病的监察及疗效的分析。相对危险度RR=暴露组发病率未暴露组发病率缺点:不适于发病率很低的疾病的病因研究易失访，费时、费力、花费高随着时间推移，未知的变量引入人群可能导致结局受影响研究的设计要求高，实施难度大将特定的样本分成暴露和不暴露两个组，通过前瞻性和回顾性调查，判断暴露因素（如药物治疗或其它危险因素）的作用情况。时间顺序

过去

现在

将来

历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型历史性队列研究回顾1993-2001年在同一专科门诊就诊的1108名未采用胰岛素治疗的T2DM连续病例基线、治疗等资料来自病历，死亡资料来自第一次访视后3年的死因登记IntJCardiology，2008；126：247-251联合治疗单独降糖治疗队列研究近几十年发展的特点注重注册登记暴露因素的概念扩展：呈现了两级化的特点充分利用常规登记进行随访，内容增多，随访期长、连续多次控制、调整混杂偏倚的分析方法不断涌现，如倾向评分、工具变量等生物标本库的建立和交叉式研究设计伦理问题1.5随机对照临床试验

（RandomisedControlledTrials,RCTs）此类实验性研究广泛用于新药和上市药物疗效的评价和比较、药物的某些不良反应和药源性疾病的研究等方面。这类研究的特点是将研究对象随机分组，设有各种对照组，必要时采用单盲、双盲，甚至三盲方法，消除各种偏倚（bias）。由于试验方案设计合理，严密，受到偏倚因素（系统误差）干扰较少，结果都经统计学处理，故结果说服力强，真实度高，是国际上公认的最有效、最安全、最可靠的原始研究结果。1.6二次证据：对原始文献的系统阅读、综合分析、加工提炼和概括论述。如：系统综述、Meta-分析、临床实践指南、综述、评论、述评、决策分析和经济学分析等。2.证据查找临床问题二次研究证据经筛选或评价的、收集随机对照试验或对照临床试验记录数据库原始研究证据其他资源Cochrane图书馆(CochraneLibrary，CL)

Ovid循证医学数据库

以Cochrane图书馆的数据和ACPJournalClub的数据为主

http:///autologin.cgi美国国立卫生研究院卫生技术评估与导向发布数据库由美国NIH的医学应用研究事务所(OfficeofMedicalApplicationsofResearch,OMAR)制作，是一个关于卫生技术评估的数据库。二次证据数据库COCHRANE协作网结构-做为国际组织成立于1993年，在英国注册为慈善团体。目标-帮助人们做卫生保健知情决定。

方法–

通过制定、支持、推广以了解卫生保健预防疗效的系统评价。

出版

–Cochrane图书馆28皮质类固醇短程疗法治疗先兆早产

1972年，第一篇有关该疗法的RCT发表 此后10余年，先后有7篇有关该疗法的RCT发表，但 结果不一致

1989年以前，由于没有针对上述RCT的系统评价发 表，多数产科医生并未认识到这一疗法的显著疗效， 导致成千上万早产儿死亡和高额医疗费用291987年IainCharlmers

根据这7篇RCT结果进行系统评价研究结果如图：图中7条短横线代表7个RCT结果5条与竖线接触或相交，表示两组疗效差异无统计学意义另2条在竖线左边，显示治疗组能降低早产儿死亡率菱形表示合并后的结果，落在竖线左边，显示治疗组能降低早产儿死亡率30结论:皮质类固醇可有效降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降30％～50％成效：1994年NIH制订官方政策，鼓励使用此法。

美国每个婴儿可节省3000余美元，全国每年可节省15.7亿美元意义:Meta分析向人们展示了其在指导临床实践中的巨大作用，产生了持久而巨大的影响阿奇.考克兰

(ArchieCochrane,1909-1988)英国著名流行病学家英国著名流行病学家阿奇.考克兰医生看到了这些研究证据对临床实践的巨大的潜在意义和价值，尖锐地指出了整个医学界对这些研究成果的忽视，从而唤起了社会对系统总结、传播和利用临床研究证据的极大重视。FieldsCochraneBehavioralMedicineFieldCochraneCancerNetworkCochraneChildHealthFieldCochraneComplementaryMedicineFieldCochraneHealthCareofOlderPeopleFieldCochraneHealthEquityFieldCochraneHealthPromotionandPublicHealthFieldCochraneNeurologicalNetworkCochraneOccupationalHealthFieldCochranePrehospitalandEmergencyHealthFieldCochranePrimaryHealthCareFieldCochraneRehabilitationandRelatedTherapiesFieldCochraneVaccinesFieldMethodsGroupsCampbellandCochraneEconomicsMethodsGroupCochraneApplicabilityandRecommendationsMethodsGroupCochraneIndividualPatientDataMeta-analysisMethodsGroupCochraneInformationRetrievalMethodsGroupCochraneNon-RandomisedStudiesMethodsGroupCochranePatientReportedOutcomesMethodsGroupCochraneProspectiveMeta-AnalysisMethodsGroupCochraneQualitativeMethodsGroupCochraneReportingBiasMethodsGroupCochraneScreeningandDiagnosticTestsMethodsGroupCochraneStatisticalMethodsGroup主要包括六个子数据库内容:

Cochrane系统综述资料库(CDSR)疗效评价文摘库(DARE，OtherReviews)

Cochrane临床对照试验注册资料库(CCTR，ClinicalTrials)Cochrane协作网方法学文献注册数据库(CMR，MethodsStudies) 卫生技术评估数据库(HTA，TechnologyAssessments)英国国家卫生服务部卫生经济评价数据库(NHSEED，EconomicEvaluations)

Cochrane图书馆二次证据期刊EBM(BritishMedical

Journal)http://ACPJournalClub(内科)http:///journals/acpjc从50多种核心期刊中选出的高质量的系统评价，整理为结构式摘要Bandolier主要提供干预疗效方面的最佳证据http://www.jr2.ox.ac.uk/banolier

中国循证医学杂志

http:///zhazhi/

美国的MEDLINE欧洲的EMbaseDatabase整合embase与MEDLINE的内容，全球最大最具权威性的生物医学与药理学文献数据库，药学文献收录齐全是其收录文献的学科特色。

中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库中国循证医学/Cochrane中心数据库CEBM/CCD是由中国循证医学/Cochrane中心组织建立和更新的以中文发表的临床干预性随机对照试验和诊断试验数据库。已收录试验2万余条。原始证据数据库针对特定的疾病或其他健康卫生方面的问题给予系统评论定义，并判定这项治疗方法是否有效（51个系统评论小组）包含3625篇综述及1921篇进行中的综述大纲Cochrane系统评价资料库CochraneDatabaseofSystematicReviewsDARE是唯一收录经过严格审核标准的系统评论摘要数据库；包括鉴定性评估及评价摘要.必须达到最低品质标准。提供Cochrane评审员及研究者需要Cochrane数据库外其它渠道的关于卫生保健疗效评估的资讯。收录9025篇文摘疗效评价文摘库DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects数据来自MEDLINE(3/5)及EMBASE书目数据库，数百种专业医学期刊、会议资料及其他尚未出版的临床实验计划；内容包括文章标题、出版来源及文章大纲，不包含文献全文.每个系统评论小组负责维护及更新资料内容，并由USCochraneCenter进行汇编及校对的工作。全世界收录最多且最大的随机临床实验资料库.收录近549,336篇数据Cochrane临床对照试验注册资料库CochraneCentralRegisterofControlledTrials搜集已出版的、针对产生对照实验的方法使用的书目信息.包括方法综述及规范。MEDLINE和人工查找取得内容包括文献的题名、出版信息(书目资料)，且部份案例包含有文献摘要，但并未包含该文献的全文收录10973篇文献Cochrane方法学注册数据库CochraneMethodologyRegister收录关于全球医疗科技评估的信息(疾病的预防、筛查、诊断、治疗和康复的药物、疫苗、器械设备、医疗方案、手术程序、后勤支持系统和行政管理组织)。包括进行中的课题和健康技术评估单位完整的出版物的详细信息目的在于改善医疗卫生的品质及成本效益参考资料来源包括国际卫生技术评估机构网络INAHTA及其他健康科技评论组织收录7528篇文献健康管理技术评估数据库HealthTechnologyAssessmentDatabase收录医疗经济评估相关的文献摘要，文献主要来自重要医学期刊及书目数据库收录治疗方式的比较、成本和治疗效果等相关资料，内容同时讨论文献的质量并强调优缺点内容由设立于英国约克大学（UniversityofYork）的CentreforReviewsandDissemination(CRD)所提供收录24551篇数据NHSEconomicEvaluationDatabase英国国家卫生服务部卫生经济评价数据库原始研究期刊LancetNEJMBMJ《英国医学杂志》JAMA《美国医学会杂志》综合性医学杂志和临床问题所涉及的相关专科杂志(肾内科:KI,JASN)美国国立指南库（NationalGuidelineClearinghouse,NGC）

(http://)加拿大临床实践指南CMAClinicalPracticeGuideline(http://www.cmaj.ca/misc/service/guidelines.shtml)实践指南国际网络()其他资源目前学者们公认，循证的指南最具权威性。以上都是经过严格评价筛选的临床实践指南数据库。2.证据查找CochraneLibraryEvidence-BasedMedicine,ACPJournalClub，BandolierCochrane临床对照试验中心注册库CCTRMEDLINE,EMBASE、Lancet，BMJ、JAMA临床实践指南证据资源网站高质量检索引擎临床问题二次研究证据经筛选或评价的、收集随机对照试验或对照临床试验记录数据库原始研究证据其他资源3.1.1证据评价—“老五级”论证强度逐渐降低3.1.2证据评价—牛津“新五级”3.1.3

证据评价—“新九级”干预效果评价的临床证据分级3.1.4证据评价—GRADE标准注意：研究方法本身并无严格的高下之分，RCT并非提供原始证据的最好方法，应根据临床问题选择最合适的设计类型，回答不同的问题要使用不同的研究设计。

3.2判别最佳临床证据

应用于循证医学实践的证据，应该是最佳证据，它必须要应用临床流行病学和循证医学的评价标准进行严格评价，需具备以下三个特征：

1.内在真实性2.临床重要性

3.外在真实性

评价研究证据的核心。

例如：评价治疗性研究，应考虑合格病例是否随机分配到不同的治疗组？随机化方法是否完善？是否隐藏？统计分析时是否按随机分配的组别将全部研究对象纳入分析？是否采用盲法等？如果一篇文献内在真实性有缺陷，则勿需谈论其他方面的价值。研究证据的内在真实性

研究结果本身是否具有临床价值。干预措施的好处（有效性，安全性和可接受性）是否大于坏处?

例如：治疗性研究可采用