口服固体制剂药用辅料的应用技术

口服固体制剂药用辅料的应用技术

固体制剂的体内吸收途径：口服给药崩解溶解生物膜血液循环

固体制剂的共性：

（1）物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血而发挥疗效。一、固体制剂简介2021/4/272剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收路径：溶液剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂口服制剂吸收的快慢顺序：一、固体制剂简介2021/4/273药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。固体制剂制备工艺的流程图一、固体制剂简介2021/4/274药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料在《药品管理法》中的定义：除了主要药物活性成分以外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成分。国际药用辅料协会（IPEC）将辅料定义：药物制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分。二、固体制剂药用辅料药用辅料的概念2021/4/275药用辅料的作用包括：①在药物制剂制备过程中有利于成品的加工；②提高药物制剂的稳定性，生物利用度和病人的顺应性；③有助于从外观上鉴别药物制剂；④改善药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性。药用辅料的作用二、固体制剂药用辅料2021/4/2761.稀释剂与吸收剂2.粘合剂与润湿剂3.崩解剂4.润滑剂5.包衣材料6.胶囊材料二、固体制剂药用辅料常用药用辅料2021/4/277用以增加药物重量与体积，利于成型和分剂量的赋形剂称为稀释剂，适用于主药剂量小于0.1g，或含浸膏量多，或浸膏粘性太大而制剂困难者。而用以吸收原料中多量液体成分的赋形剂则称为吸收剂，适用于原料药中含有较多挥发油、脂肪油或其他液体而需吸收者。一般两者通称为填充剂或填料（Fillers）。填充剂广泛用于散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等固体制剂。二、固体制剂药用辅料1.稀释剂与吸收剂2021/4/278对稀释剂与吸收剂的要求

①应为“惰性物”，物理化学性质稳定，不与主药发生反应，无生理作用，应不影响主药含量测定，对药物溶出和吸收无不良影响，来源广，成本低；②还应有较大“容纳量”，即以较低比例与药物或药材提取物混合，仍具良好的成型性和流动性，不易吸湿等。二、固体制剂药用辅料1.稀释剂与吸收剂2021/4/279稀释剂1.水溶性稀释剂：如蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇等；2.水不溶性稀释剂：如淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等。吸收剂不少稀释剂也可作吸收剂用，但作为油类药物吸收剂，常用的为无机盐类，如硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、甘油磷酸钙、氢氧化铝等。二、固体制剂药用辅料1.稀释剂与吸收剂2021/4/27101.淀粉比较常用的是玉米淀粉（含水量一般为12%~15%），它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，但可压性差，生产中常与糖粉、糊精合用，以改善其可压性。不溶于冷水及醇中，但在水中加热到62~72℃可糊化。2.糖粉糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观。其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。另外，糖粉有引湿性，酸性及碱性极强的药物能导致蔗糖转化而增加其引湿性，故不宜用于酸、碱性药物。二、固体制剂药用辅料1.稀释剂与吸收剂2021/4/27113.糊精糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物约为80%，不溶于乙醇，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水成粘胶状溶液，并呈弱酸性。习惯上亦称其为为高糊(高粘度糊精)，即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。4.乳糖优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，因国内产量较少，价格较贵，应用不多。常用含有一分子水的结晶乳糖(即α-含水乳糖)，无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。国内多用淀粉、糊精、糖粉三者不同比例（一般用7∶1∶1）的混合物代替乳糖。2021/4/27125.可压性淀粉亦称为预胶化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品(全预胶化淀粉又称为α-淀粉)，与国外Colorcon公司的StarchRX1500相当。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。6.微晶纤维素微晶纤维素(Microcrystallinecellulose，MCC)是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。2021/4/27137.无机盐类主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。8.甘露醇甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。

2021/4/2714某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moisteningagents）；药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。因为它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可以将上述的湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。二、固体制剂药用辅料2.粘合剂与润湿剂2021/4/27151.蒸馏水蒸馏水是一种湿润剂。应用时，由于物料往往对水的吸收较快。因此较易发生湿润不均匀的现象，最好采用低浓度的淀粉浆或乙醇代替，以克服上述不足。2.乙醇乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。2021/4/27163.淀粉浆淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；若物料可压性较差，可再适当提高淀粉浆的浓度到20%，相反，也可适当降低淀粉浆的浓度，如氢氧化铝片即用5%淀粉浆作粘合剂。淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。所谓糊化(Gelatinization)是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象(玉米淀粉完全糊化的温度是77℃)。糊化后，淀粉的粘度急剧增大，从而可以作为片剂的粘合剂使用。冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。因为淀粉价廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉浆能够制粒并满足压片要求的情况下，大多数选用淀粉浆这种粘合剂。2021/4/27174.羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶媒；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60℃～70℃，可大大加快其溶解过程。用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。2021/4/27185.羟丙基纤维素羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5%(其羟丙基含量刚为7%～19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂)，其性状为白色粉末，易溶于冷水，加热至50℃发生胶化或溶胀现象；可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。2021/4/27196.甲基纤维素和乙基纤维素甲基纤维素和乙基纤维素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用，但应注意：当蔗糖或电解质达一定浓度时，本品会析出沉淀。乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，并根据其浓度的不同产生不同强度的粘性，可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中(骨架型或膜控释型)。2021/4/27207.羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作为粘合剂使用。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5～l/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。8.其它粘合剂5%～20%的明胶溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液可用于那些可压性很差的药物，但应注意：这些粘合剂粘性很大，制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。2021/4/2721崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。二、固体制剂药用辅料3.崩解剂2021/4/27221.干淀粉干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。所谓外加法压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部。内加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果，通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%～50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%～50%（崩解剂总量一般为片重的5%～20%）。2021/4/27232.羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%～6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。3.低取代羟丙基纤维素低取代羟丙基纤维素（L－HPC）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%～700%（取代基占10%～15%时）。崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%～5%。2021/4/27244.交联聚乙烯比咯烷酮交联聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦称交联PVP）是白色、流动性良好的粉末；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越，已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。5.交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellosesodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。

2021/4/2725

在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：①助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；②抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；③（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。按照习惯的分类方法，一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。二、固体制剂药用辅料4.润滑剂2021/4/27261.硬脂酸镁硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。用量一般为0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。2.微粉硅胶微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。2021/4/27273.滑石粉滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离，常用量一般为0.1%～3%，最多不要超过5%。4.氢化植物油本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。2021/4/27285.聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。除了上述四大辅料以外，片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观，但无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收，淀粉能延缓水杨酸钠的吸收，碳酸钙能影响四环素类药物的吸收。因此，应当根据主药的理化性质和生物学性质，结合具体的生产工艺，通过体内外实验，选用适当的辅料。2021/4/2729为使某些固体药物制剂更稳定、有效、方便、美观以及达到缓释、肠溶等目的，需要在其表面包以适宜的物料，此过程称为包衣，包上去的物料称为包衣材料或衣料。包衣的作用：

①

防潮、避光，隔离空气，以增加药物的稳定性

②

掩盖苦味或不良气味

③

防止药物的配伍变化

④采用不同颜色，便于识别

⑤

改善片剂的外观

⑥

控制药物在胃肠道的释放部位和速度二、固体制剂药用辅料5.包衣材料2021/4/2730包衣的种类：①糖衣②薄膜衣--胃溶型和肠溶型

无论包制何种衣膜，对片心的要求：①硬度适当，以免在包衣过程中破碎或缺损；②有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。二、固体制剂药用辅料5.包衣材料2021/4/27311．糖衣糖衣系指在片心外包一层以蔗糖为主要包衣材料的衣层。包糖衣工序：①包隔离层目的——形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。材料——10%的玉米朊乙醇溶液、15%～20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP、纤维醋法酯）乙醇溶液以及10%～15%的明胶浆或30%～35%的阿拉伯胶浆一般包3层～5层。二、固体制剂药用辅料5.包衣材料2021/4/2732②包粉衣层

目的——消除片剂的棱角

材料——糖浆和滑石粉

方法——一层糖浆一层滑石粉，层层干透，薄层多次。一般采用高浓度的糖浆，重复以上操作15次～l8次。③包糖衣层

目的——使片剂表面光滑平整、细腻坚实

材料——糖浆

方法——操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40℃）下缓缓吹风干燥，一般约包制10层～15层。二、固体制剂药用辅料5.包衣材料2021/4/2733④包有色糖衣层

目的——美观和便于识别

材料——在糖浆中添加了食用色素

方法——与包糖衣工序完全相同。每次加入的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制8层～15层。⑤打光

目的——增加片剂的光泽和表面的疏水性

材料——虫蜡或川蜡（四川产的米心蜡）

方法——用前需精制，即加热至80℃～100℃熔化后过10O目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用，每万片约用3kg～5kg。

二、固体制剂药用辅料5.包衣材料2021/4/2734包衣物料举例：A.糖浆采用干燥粒状蔗糖制成，浓度为65%~75%（g/g），用作粉衣层的粘结与糖衣层。因其浓度高，衣层能很快的析出蔗糖的结晶，致密的粘附在拉平的片剂表面。本品宜新鲜配制，保温使用。需要包有色糖衣时，则在糖浆中加入可溶性食用色素，配成有色糖浆。食用色素的用量一般为0.03%左右。目前我国允许使用的食用合成色素有柠檬黄、日落黄、胭脂红、苋菜红、姜黄、亮蓝和靛蓝。二、固体制剂药用辅料5.包衣材料2021/4/2735二、固体制剂药用辅料5.包衣材料包衣物料举例：B.胶浆常用作粘连剂。如15%明胶浆、35%阿拉伯胶浆.1%西黄蓍胶浆、4%白及胶浆及35%桃胶浆等，这些天然胶类，可增加粘性和塑性，提高衣层的牢固性，多用于包隔离层，对含有酸性、易熔或吸潮成分的片心起到保护作用。C.滑石粉包衣用的滑石粉应为白色或微黄色的细粉，用前通过六号筛。有时为了增加片剂的洁白度和对油类的吸收，可在滑石粉中加入10%~20%的碳酸钙、碳酸镁（酸性药物不能用）或适量的淀粉。2021/4/2736二、固体制剂药用辅料5.包衣材料包衣物料举例：D.白蜡一般用四川产的米心蜡，又名虫蜡或川蜡。用于包衣应预先处理，即加热至80℃～100℃熔化后过100目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的二甲基硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用。用于包衣打光时能增加片衣的亮度，防止片衣的吸潮，也能延缓药物的作用。

2021/4/2737二、固体制剂药用辅料5.包衣材料2.薄膜衣系指在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜。目的：保护片剂不受空气中湿气、氧气等作用，增加稳定性，掩盖不良气味。优点：

①节省物料，操作简单，工时短成本低

②衣层牢固光滑，重量增加不大

③对片剂崩解的不良影响小

④片剂表面标记包衣后仍可显出，无需另作标记缺点：

①有机溶剂不能回收，有害环境卫生和劳动保护

②衣层薄不易完全掩盖片心颜色2021/4/2738半薄膜衣——先将片心包粉衣，待其棱角消失、色泽均匀后再包薄膜衣，实为糖衣工艺和薄膜衣工艺的结合。1.薄膜衣物料⑴成膜材料——纤维素类及丙烯酸树脂类⑵溶剂——乙醇