有机药物化学ppt第八章前药和药物传输系统

有机药物化学ppt第八章前药和药物传输系统1前药的概念2前药的作用3前药的分类4前药的应用实例2021/4/272前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物药物潜伏化（druglatentiation）：将有活性的化合物（原药）转化成非活性的化合物，该化合物在体内经酶或化学作用转变成原药，而发挥原药的药理作用，这种非活性的化合物的转化就是药物的潜伏化2021/4/273前药设计原理：改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。前药设计的目的：克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的"障碍"。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药。2021/4/274(8)消除特殊味道、气味及不适宜的制剂性质等多种目的前药设计的目的和作用(1)提高药物的选择性（部位特异性），改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性(2)改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程(3)延长药物作用时间(4)改善药物的吸收，提高生物利用度(5)降低毒副作用(6)提高药物的化学稳定性(7)可增加水溶性2021/4/275第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。

第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；2021/4/276载体前药(carrier-linkedprodrugs)

生物前体药物(bioprecursorsprodrugs)定义：活性药物与载体基团相连构成的化合物。载体的概念：药物到达作用部位以前起保护作用；使药物集中于作用部位；经化学或酶促释放药物；对宿主最低的毒性；经生物途径降解但又是生物化学的同时还不是免疫原；易于用廉价方法制备；制成制剂时具有化学和生物化学稳定性的。定义：指化合物经代谢作用发生分子转变，生成活性化合物或者被进一步代谢为活性药物的化合物。前药的分类:2021/4/277载体前药与生物前体药物的区别2021/4/278二元前药载体与药物连接三元前药载体与药物通过连接基连接共前药两个药物互相连（彼此互为载体）载体前药2021/4/2791.醇、羧酸和类似的功能基2.胺类3.磺酰胺类4.羰基化合物载体连接前药涉及的功能基2021/4/27102021/4/27112021/4/27122021/4/27132021/4/2714二元前药实例：

（一）增加水溶性2021/4/2715（二）增加脂溶性伊那普利拉伊那普利ACE抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂）伊那普利拉(Enalaprilat)，极性太大，影响吸收；适用于治疗急进型或高血压危象需迅速降压者及稳定型心力衰竭者，尤适用于处于昏迷状态及因各种原因不能口服给药的患者2021/4/2716氟氢松醋酸氟氢松肾上腺素二特戊酰肾上腺素（三）改善吸收和分布皮肤的功能是保持体液和防止外源性物质进入血液循环，因此用于皮肤的药物一般都吸收较差，渗透性很弱；经过酯化或者缩酮化后，变得有利于局部吸收。二特戊酰肾上腺素能比肾上腺素更好的穿过角膜，角膜及眼部体液具有显著地酯酶活性2021/4/2717（四）增强稳定性R=R1=H普耐洛尔，高血压治疗药物，口服制剂较静脉注射生物利用度低，R=HR1=CO(CH2)2CO2H普耐洛尔琥珀酸单酯，阻止了其代谢产物R=HR1=O-葡萄糖醛酸苷的形成，血药浓度提高8倍以上2021/4/2718（五）部位特异性酚丁乙酰酚丁酚丁，肠道杀菌剂，需直肠给药，乙酰化后得到的前药可以口服，随后在作用部位肠道内水解成酚丁γ氨基丁酸，GABA，提高脑内神经抑制性递质，具有抗惊厥作用，但极性太强，无法越过血脑屏障普罗加胺，能通过血脑屏障GABA+氨基烯酸甘油酯，提高了药物进入中枢的能力，强度是氨己烯酸的300倍2021/4/2719（六）降低毒性20阿司匹林酯化阿司匹林R=AlkylR=CH2CONR1R2阿司匹林有引起胃刺激和胃出血的副作用，由于胃粘膜细胞内的酸聚集引起的；酯化后大幅降低胃溃疡副作用，且乙酸酯变得易被酶分解:2021/4/2720大分子载体系统大分子支持剂：合成高分子、糖蛋白、脂蛋白、凝集素、激素、白蛋白、脂质体、DNA、抗体、细胞大分子载体系统优点：部位特异性，免受生物降解，降低副作用大分子载体系统缺点：口服用药不易吸收、大分子可能致免疫反应传递途径：通过胞饮作用进入细胞内部—细胞膜内陷并用凹陷小腔容纳轭合物，然后继续内陷并在胞内断裂形成小囊泡，最后溶入细胞质部位特异性大分子药物传递系统2021/4/2721聚L-谷氨酸免疫球蛋白Ig侧链羧基对苯二胺氮芥2021/4/2722三元前药实例

二元前药可能因为前药键联的不稳定性，或者过于稳定而无效，因此设计三元前药，载体不再直接与药物分子相连，而是经连接基与药物分子相连例：氨苄西林：极性大，口服吸收率：40％。简单的脂肪酸酯：无活性，但不易水解。双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%。2021/4/2723共前药实例当两种具有协同作用的药物需要在同一时间到达同一部位时，可考虑使用共前药方法：将两种具有协同作用的药物连接在一起，互作载体构成的二元或三元前药2021/4/2724生物前体前药（Bioprecursorsprodrugs）百浪多息磺胺P191格哈德·多马克（Domagk）1895年10月30日出生于德国勃兰登堡拉格，世界著名生物化学家，因发现抗菌药百浪多息而获得1939年诺贝尔医学和生物学奖。2021/4/2725一、质子激活：奥美拉唑生物前体前药涉及的活化反应奥美拉唑对H+，K+，ATP酶的失活原理2021/4/2726偶氮还原：叠氮还原：亚砜还原：二硫化合物还原：硝基还原；二、水解活化三、消除活化四、氧化活化N-和O-去烷基化氧化脱氨作用N-氧化S-氧化芳香环羟化五、还原活化非那西丁(R=CH2H3)对乙酰氨基酚(R=H)O-去烷基化:解热镇痛药非那西丁可以经O-去烷基化代谢过程转变为对乙酰氨基酚，所以也有生物活性。例：2021/4/2727六、核苷酸活化：巯嘌呤七、磷酸化活化：阿昔洛韦八、硫酸化活化：米诺地尔九、脱羧活化：多巴胺2021/4/2728双前药(doubleprodrug)或前-前药(pro-prodrug)串联潜伏化（cascadelatentiation）：即设计双前药或前-前药。例如将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其运输性能，制成在体内能有效到达作用靶位的前药的前药。一般思路是使体外足够