有机磷中毒治疗浅析

有机磷中毒治疗浅析胆碱能神经的生理效应效应器受体效应效应器受体效应心脏心肌M收缩力↓+眼内肌虹膜辐射肌窦房结M心率↓+++虹膜括约肌M收缩+++传导系统M传导↓+++睫状肌M收缩(近视)+++血管平滑肌皮肤粘膜M舒张腺体汗腺M分泌+++腹腔内脏唾液腺M分泌+++骨骼肌M舒张+胃肠/呼吸道M分泌++内皮M释放舒张因子代谢肝平滑肌支气管M收缩++骨骼肌胃肠壁M收缩+++脂肪组织胃肠括约肌M松弛+肾膀胱逼尿肌M收缩+++神经节N1兴奋膀胱括约肌M松弛++肾上腺髓质N1分泌胆囊胆道M收缩+骨骼肌N2收缩子宫M收缩去甲肾上腺素能神经的生理效应效应器受体效应效应器受体效应心脏心肌1

收缩力↑+++眼内肌虹膜辐射肌收缩(扩瞳)++窦房结1心率↑++虹膜括约肌传导系统1传导↑++睫状肌2松弛(远视)+血管平滑肌皮肤粘膜

收缩+++腺体汗腺

手脚心分泌+腹腔内脏、2收缩+++,舒张+唾液腺分泌K+,H2O+骨骼肌、2收缩+,舒张++胃肠/呼吸冠脉、2收缩+,舒张++代谢肝,2

糖原分解,异生平滑肌支气管2

松弛+骨骼肌2糖原分解胃肠壁,1松弛+脂肪组织3脂肪分解胃肠括约肌收缩+肾1

肾素分泌膀胱逼尿肌

松弛+神经节膀胱括约肌收缩++肾上腺髓质胆囊胆道2松弛+骨骼肌子宫收缩（妊娠）舒张（未孕）传出神经分类及其递质分类所属神经纤维递质递质消除胆碱能神经1．交感和副交感神经节前纤维；2．副交感神经节纤维；3．极少数交感神经节后纤维；4．运动神经。乙酰胆碱被突触部位的胆碱酯酶水解去甲肾上腺素能神经几乎全部交感神经节后纤维都属此类去甲肾上腺素绝大部分被重新摄取，极少部分被MAO和COMT破坏

ＣｈＥ的分类、分布特征

真性ＣｈＥ分布于:脑、脊髓、神经节细胞、横纹肌(含膈肌)、肾上腺、红细胞和胎盘等。

假性ＣｈＥ存在于:血浆、神经胶质细胞、心肌和肝等。值得注意的是检测方法不同，其数值的评价也应有区别。红细胞ＡＣｈＥ(ＲＢＣ-ＡＣｈＥ)与胆碱能突触部位ＡＣｈＥ特性一致,所以,ＲＢＣ-ＡＣｈＥ活力可视为有机磷农药中毒程度和判断病情的指标。有人根据临床研究提出,ＲＢＣ-ＡＣｈＥ活力达正常值30%,则可试停阿托品的应用由于硫代胆碱a硝基苯甲酸法测定的ChE活力主要代表丁酰ChE活力，因此，以此数值作评价常常过高的估计了临床中毒程度。造成使用抗毒药物过量的现象。OPI毒性作用是与真性ChE酯解部位结合形成稳定的磷酰化胆碱酯酶，使ChE丧失分解ACh能力，致大量ACh集聚引起毒蕈碱、烟碱样表现和中枢神经系统症状，严重者常死于呼吸衰竭。胆碱能神经的生理效应效应器受体效应效应器受体效应心脏心肌M收缩力↓+眼内肌虹膜辐射肌窦房结M心率↓+++虹膜括约肌M收缩+++传导系统M传导↓+++睫状肌M收缩(近视)+++血管平滑肌皮肤粘膜M舒张腺体汗腺M分泌+++腹腔内脏唾液腺M分泌+++骨骼肌M舒张+胃肠/呼吸道M分泌++内皮M释放舒张因子代谢肝平滑肌支气管M收缩++骨骼肌胃肠壁M收缩+++脂肪组织胃肠括约肌M松弛+肾膀胱逼尿肌M收缩+++神经节N1兴奋膀胱括约肌M松弛++肾上腺髓质N1分泌胆囊胆道M收缩+骨骼肌N2收缩子宫M收缩急性中毒的分级轻度中毒：仅有M样症状：头晕、头痛、恶心呕吐、多汗、胸闷、视力模糊、无力、瞳小,胆碱酯酶活力70%~50%中度中毒：M样和N样症状均有：以肌纤维颤动和瞳孔明显缩小而神志清楚为特征,胆碱酯酶活力50%~30%重度中毒：除上述外，尚有昏迷、脑水肿、肺水肿、呼吸麻痹（衰竭）,胆碱酯酶活力30%以下限制毒物再吸收洗胃时间问题：重症呼吸停止及循环衰竭，只要心跳存在，先行气管内插管辅助呼吸，再插洗胃管，同时循环支持序贯洗胃：洗胃后保留胃管，

48小时内反复洗胃，每4至6小时一次，每次1000ml至2000ml，或直至洗胃液无色无味为止。可谓“胃透析”洗胃液温度：应接近体温，30-37℃12限制毒物再吸收洗胃洗胃液：应先抽胃内物，再灌液清洗，一般选1%盐水、2%碳酸氢钠（敌百虫中毒禁用碱）洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml洗胃体位：头低足高位（倾斜8-15度），应先左后右侧体位，胃区轻按除胃皱壁毒物判断洗胃效果：冲洗液中有无农药气味为依据，至少2人以上判断13注意事项胃出血：可给凝血酶2000u或奥美啦唑，或与甘露醇一并注入胃内，并继续静脉给奥美啦唑洗胃中严密观察患者血压、呼吸、心跳，注意合并症发生。洗胃与用药不可偏废，洗胃同时即应静注长托宁及肌注复能剂14限制毒物再吸收导泻彻底洗胃后再注入医用炭，20%甘露醇250ml＋50%硫酸镁60-100ml导泻若无大便排再口服20%甘露醇250ml，前48h内大便1－3次/天。注意内环境平衡早期进食（尤其含粗纤维），利大便排除

洗胃完毕可用清水、NS或淡碱水反复清洁口腔

15清除毒物的其他途径皮肤接触或吸入中毒立即脱离中毒现场，脱去污染衣服，肥皂水或2%碱性溶液（敌百虫除外）反复洗净皮肤至无味，尤其注意清洗头发、指甲、皮肤皱折处及会阴部等，更换新衣眼部受污染者及时用生理盐水冲洗病室注意通风流畅，避免呼吸道吸入

16中医药治疗排毒汤组方：

番泻叶（后下）112g、枳实10g、厚朴10g、陈皮10g、赤石脂20g、水煎400ml，分2次口服或胃管注入×3d清除胃肠道残流毒物，防止毒物继续吸收赤石脂内服能服吸服毒物17急诊血液净化技术急诊血液灌流(HP)急诊持续血液净化（CBP)

对缩短病程、减少抗胆碱能药物有好处，尤同服其他毒物时可作非特异治疗手段对阿托品中毒患者可行HP

18★阿托品应用技巧及用量尽早达阿托品化是抢救成功的关键之一

阿托品为颠茄类生物碱，在治疗有机磷中毒时与ACH竞争性与胆碱能受体结合，但无活性，从而表现出抗胆碱作用。应用阿托品解救有机磷中毒必须注意以下几个问题(1)剂量：

尽早首次足量应用，使血液中尽快达到有效药物浓度，首次足量给药越早，疗效越好，抢救成功率越高。阿托品首次参考用量为：重度中毒10—20ｍｇ。之后逐渐追加首次用量的l/4—l/2，间隔5—10min静注一次，直至M样作用消失或减轻，以此量静注，15一30min一次，直至阿托品化，同时注意观察病情，随时调整用量,阿托品的使用应是个体化，在用药中观察，在观察中用药!(2)给药途径：

应采取静脉注射，但不应静脉滴注，尤其是首次用药时，禁用静脉滴注，因静脉滴注时，药物不易达到有效血药浓度。

(4)阿托品化指征：

用药后毒蕈碱症状迅速消失或出现阿托品反应，即口干、皮肤干燥、心率90一100bpm、体温升高、轻度躁动。可认为达到阿托品化。瞳孔扩大不是阿托品化的可靠指征，有的患者应用大剂量阿托品，甚至中毒也不一定出现瞳孔扩大(有机磷毒物蒸气态染毒者最常见),故瞳孔散大和颜面潮红不能作为阿托品化的可靠指征。(5)停用阿托品指征：

当患者出现轻度阿托品化的指征后，应及时改为维持量，患者CHE活力恢复至50％一60％以上，或红细胞CHE恢复正常值30％以上，可考虑停药观察。(6)阿托品中毒问题：

阿托品中毒和有机磷中毒在晚期临床上不易鉴别。一般说来，阿托品中毒多表现为瞳孔扩大、幻视、幻觉、烦燥不安、不自主动作、抽搐、尿潴留、潮红、干燥、体温上升，停用阿托品后症状很快好转；如继续给予大剂量阿托品，将抑制机体调节机制和CHE活力，以致使ACH释放增多，出现肺水肿和脑水肿导致病人胆碱能神经兴奋的恶性循环和呼吸麻痹而死亡。值得注意的是：

阿托品首次剂量或一次剂量过大(因人而异)往往是患者未出现反应时即处于抑制状态，继续大剂量给药至发生阿托品中毒，其阿托品化的表现始终不明显。下列情况可列为识别阿托品过量或中毒的线索：

①体温持续在39—40℃或更高，心跳＞180bpm(＜6岁）或＞160bpm(＞6岁)者；

②瞳孔过分散大；

③应用阿托品后原有中毒症状曾一度好转，在未减量的情况下症状反而加重者；④在应用阿托品过程中曾出现阿托品化指征，继用后指征反而不明显或消失者；

⑤原意识清，应用阿托品后曾出现躁动，继用后躁动停止并渐昏迷者；⑥原双肺无异常，治疗后出现罗音或咳出血性分泌物者；⑦心率、呼吸由快变慢，由规则变不规则；

⑧外周血管严重扩张、充血，四肢末梢由冷变暖再变冷，并出现有效血循环、血量相对不足表现者；

⑨视网膜血管严重扩张、充血，原看不到的视网膜微血管明显可见者；⑩出现严重肠麻痹、尿潴留或尿失禁者。阿托品中毒的治疗主要是对症治疗，早期用巴妥类，必要时用毛果芸香碱，但禁用新斯的明、毒扁豆等胆碱酶抑制剂。阿托品对中抠N—CHR无明显作用，故对有机磷毒物中毒引起的中枢神经症状，如惊厥、躁动不安和中枢性呼吸抑制等作用较差，因此当病人出现中枢性呼吸抑制等严重中毒症状或外周呼吸肌麻痹时，且排除由于阿托品过量引起者，必须使用中枢性抗胆碱药和其他药物进行治疗。★长托宁(盐酸戊乙奎醚注射液

)

本品系新型选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内，它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体（M受体）和烟碱受体（N受体）的激动作用；因此，能较好地拮抗有机磷毒物（农药）中毒引起的毒蕈三样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流涎、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但由于本品对M2受体无明显作用，故对心率无明显影响，对外周N受体无明显抗拮作用。有机磷中毒长托宁救治特点保留M2负反馈作用控制受体上调防止反跳发生

利于AchE的复能

症状和体征好转快

减少乙酰胆碱释放量不影响心率

32剂量效应0盐酸戊乙奎醚和阿托品的量效关系示意图盐酸戊乙奎醚阿托品

★

中枢性抗胆碱药：此类药物对中枢M—CHR均有明显作用，不仅能对抗有磷毒物中毒引起的M样症状,且能较好地减轻或消除中枢神经症状，如惊厥、躁动不安和中枢性呼吸抑制等。常用的有东莨菪碱和苯那辛，此外还有苯甲托品和开马君。

1．东茛菪碱

东莨菪碱的外周作用与阿托品相似，仅作用强度不同，对虹膜括约肌睫状肌和腺体M受体阻断作用较强，而对心血管的作用较弱。其中枢抗胆碱作用在小剂量时表现为镇静，较大剂量时产生催眠作用，可有效地对抗ACH引起的烟碱样作用，缓解肌震颤。东茛菪碱的优点为：

①抑制大脑皮层，解除中枢兴奋症状较好；

②兴奋呼吸中枢；

③对肌震颤有效(纹状体内抗胆碱作用，使骨骼肌张力下降);

④安全范围较大。根据国内经验介绍，合用东茛菪碱与解磷定优于合用阿托品与解磷定。有报道东茛菪碱抢救有机磷中毒的死亡率为4.64％，而阿托品为12.67％，有显著差异。其用法：开始0.9-3mg，静注，以后每10一20min重复1次，要求在lh内达到莨菪碱化，然后维持给药2—4d。★胆碱脂酶重活化剂有机磷毒物进人体内和CHE结合而成磷酰化酶(中毒酶),在中毒酶“老化”之前，重活化剂能使中毒酶重活化，恢复其水解ACH的能力，这类药物叫复能剂或重活化剂。恢复要靠自身，药品是抢救用的目前国内外临床常用的重活化剂有

解磷定(PAM—I）

氯磷定(PAM—cI)、

甲磺磷定(PZS)、

双复磷(LUH6)、

双解磷(TMB4)，

这类药物均含有季铵基和肟基两个功能基因。解救原理：碘解磷定与磷酰化胆碱酯酶结合生成磷酰化碘解磷定，游离出胆碱酯酶，恢复其活性。碘解磷定与有机磷结合成无毒的磷酰化碘解磷定，由肾排出。复能剂使用后机体反应患者静脉注射本品，0.8g(16mg/kg),数分钟后被抑制的血胆碱酯酶活力即有升高，15分钟测定已由用药前的正常值20%上升到50%～60%，临床中毒症状亦有缓解，24～48小时的血胆碱酯酶仍可稍有上升。但部分中毒患者在注射本品后30分钟血胆碱酯酶开始下降，2～4小时降至基础值的40%左右。6小时降至接近用药前水平。患者临床中毒症状在1.5～8小时（平均5小时）又重现或加重。血胆碱酯酶水平与临床中毒症状基本相符。几种复能剂使用方案解磷定（PAMl)轻度中毒O.4g以葡萄糖或生理盐水10～20ml稀释后缓慢静脉注射，必要时、2小时后重复一次。中度中毒0.8～1.29稀释后缓慢静注，1～2小时后，重复0．4～0.8g，共2～3次；或每小时静滴0.4g，共4～6小时。重度中毒1·2～1·6g稀释后缓慢静脉注射，30分钟后，若效果不明显，可再注射0.8～1．2g，以后，每小时0.4g，静滴或静注，待病情好转后，延长用药间隔，逐渐停药一般采用静脉注射或肌肉注射。首次应用剂量为轻度0.5～0.75g，中度0.75～1.5g，重度1.5～2.5g。根据病情和药物的半衰期(约为1～1.5h)重复用药，维持有效血药浓度。重度病人48h内，每4～6h给药1g。突击量氯磷定疗法（重度或中间综合征）方案：PAM-Cl0.5-1g，im/ivP，qh×3次

0.5-1g，im/ivP,q2h×3次

0.5-1g，im/ivP,q3h×3次

0.5-1g，im/ivP,q4h直至24h

24h后，0.5-1g，q4-6h×3-5天44

需要强调的是：

对解磷药物的应用仍需“个体化”,要在“观察中使用，使用中观察”,随病情变化调整剂量。复能剂用量过大不但抑制呼吸还可与磷酰化中毒酶或有机磷农药形成毒性更强的磷酰肟，故每日用量一般不超4g，重度中毒患者1日总量不宜超过10g（中间综合征除外）复能剂的使用：此治疗过程可有三种类型；1、递增型，胆碱酯酶随复能剂的使用，而逐渐上升，达到治疗的目的。2、波动型，胆碱酯酶上升停药后又下降。3、无效型，给首次剂量后每2小时给氯磷定1g，如连续3次胆碱酯酶不升，经3次复能剂无效或波动，则可停用复能剂（说法不一，有的建议大剂量继续使用）早期使用无效，然而后期继续用又能有什么作用呢！---其他机理？胆碱酯酶不能达到满意水平，由于胆碱酯酶不能复活，只能等待自身骨髓中红细胞系统增殖，随之新的胆碱酯酶再生，一般每日新生1%，在此期间无论是用大量复能剂或抗胆碱能药物，可能均无济于事，只能增加毒副作用，而用维持量，适量对抗乙酰胆碱的作用可能是唯一的措施。若中毒酶完全“老化”,再给重活化剂或中毒后给予过量的重活化剂，则与磷酰化中毒酶或者有机磷毒物形成有毒或毒性更强的磷酰肟。因此必须掌握给药时机及剂量，其参考剂量为，

l.6-2.8。

重活化剂足量的指标是：用药后烟碱样中毒症状如肌颤、呼吸肌麻痹消失，全血CHE或红细胞CHE活性分别恢复至正常值的50％一60％，30％以上(当中毒酶已老化时例外)。(2)重复用药：因该药排出较快，半衰期短，必须重复用药，以便维持适当的血药浓度。重复用药量及间隔时间应根据病情或CHE活力而定，不能机械地定时，定量给药。(3)给药途径：可采取静注或肌注。静注给药快，但排泄亦快，不能维持较长时间的有效血浓度；肌注给药3—5min便可产生明显作用，一般情况下以肌注为宜。当病人呼吸循环衰竭时，宜采取静注给药，但不宜静滴给药，因不能达到有效的血药浓度。静滴只宜在首先肌注或静注给药达到血药浓度后采用。一般肌注或静注首次给药禁静滴54★重度有机磷中毒致呼吸衰竭的呼吸机治疗

有机磷农药中