口服降糖药治疗

口服降糖药治疗2型糖尿病的发生

胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并发症大血管并发症2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT2型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药治疗不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%开始OHA联合治疗

或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制

开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗口服降糖药分类促胰岛素分泌剂磺脲类药物: 格列吡嗪非磺脲类药物: 瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物: 二甲双呱胰岛素增敏剂: 罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂血浆葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0>7.0非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血红蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血压（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90

体重指数（Kg/m²）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26

总胆固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目标良好一般不良IDF/WPR20022型糖尿病的治疗目的控制24小时血糖在合理范围内减少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范围降糖的同时，有降脂改善微循环作用最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依从性佳

（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）无严重低血糖

使用口服药的注意要点

（1）个体化

（2）随机性

（3）选择病人的合理性

（4）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求磺酰脲类分类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代 格列美脲(glimepiride)磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2ATP敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir6.X钾通道功能亚基NBF核苷酸结合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDIIATP敏感钾通道组成模式图生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺脲类药物作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43维持时间16-2410-208-128-12清除途径50%－尿50%－粪便60-70%－尿20%－粪便90%－尿10%－粪便90%－尿10%－粪便5%－尿95%－粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂第三代磺酰脲类药物

（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好哪些2型糖尿病患者

适合磺脲类降糖药物治疗胰腺细胞仍旧有功能-胰腺仍能分泌足够的胰岛素在30岁以后被诊断为2型糖尿病的患者新诊断的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者,并且对饮食治疗掌握较好的患者通过饮食及运动治疗后,空腹血糖水平能够维持在低于180mg/dl以下的患者不需要胰岛素治疗的糖尿病患者哪些2型糖尿病患者

不适合使用磺脲类降糖药物1型糖尿病患者妊娠或者哺乳的妇女需要接受较大手术的糖尿病患者处于严重创伤或者应激状态的糖尿病患者以往服用磺脲类药物出现问题的患者,或者对磺脲类药物过敏的患者存在严重肾脏并发症或者肝脏功能不全的患者磺脲类降糖药物引起的不良反应低血糖胃肠道不适肝肾副作用皮疹水肿:在某些情况下,磺脲类药物可以引起身体中水分的贮流,从而使得血压升高,以及身体有肿胀的感觉.磺脲类药物的副作用

磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应--有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低

PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent

(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment

(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988治疗的需求诺和龙Ò–有效降低餐后高血糖诺和龙–降低餐后血糖5.7mmol/l诺和龙–降低空腹血糖4.1mmol/l诺和龙–降低HbA1c1.8%Goldberg;1998DiabetesCare;21诺和龙®

临床安全性及耐受性无严重低血糖92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用无肝毒性作用胃肠道反应罕见不加速B细胞功能衰竭瑞格列奈的化学结构化学名称:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈Repaglinide去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点瑞格列奈的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲双胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂

曲格列酮

瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)瑞格列奈与二甲双胍联合应用二甲双胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲双胍+瑞格列奈(n=27)时间(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者

Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)瑞格列奈(4mg餐前)(n=28)4mg瑞格列奈3餐前联合(4mg瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27)NPH胰岛素(8-28单位)+安慰剂(n=28)–周3630剂量调整期

20天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果*Visit12911131517筛查基值FPG(mmol/L)******瑞格列奈安慰剂+NPH胰岛素瑞格列奈+NPH胰岛素*p=0.011**p=0.001***p=0.001轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92%

经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物

发生低血糖相对危险性的比较双胍类药物种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类药物的药代动力学

摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生Hother-Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基础肝糖降低的%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比Wu,1990Shepherd1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%403020100双胍类药物优点

（二甲双胍）降糖作用明显，存在剂量—效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用双胍类药物副作用常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见不宜使用二甲双胍的糖尿病患者心脏病,此时又有可能使身体缺氧情况加重,因而使乳酸在体内大量堆积,导致乳酸酸中毒慢性呼吸系统疾病,如慢性肺气肿,这种情况也可以使乳酸在体内的堆积增加肾脏病变,在肾脏功能不全时,乳酸排泄减少,血浆中乳酸水平升高肝脏病变,肝脏是进行乳酸代谢的最为重要器官,肝脏病变将使乳酸代谢减少或者减缓,因而也可以加快乳酸酸中毒的发生酗酒者,酗酒可以使肝脏代谢乳酸的能力降低,因而引发乳酸酸中毒胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物化学结构匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOOCH3CH3H3CHOCH3罗格列酮曲格列酮格列酮类的作用机制(1)高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001格列酮类的作用机制格列酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓leptin和TNF-α分泌(?)?激活PPARγ增强胰岛素作用

及使血糖正常的过程

骨骼肌脂肪细胞PPARγTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPARγ减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化噻唑烷二酮类的作用机理(2) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素

激活的GLUT-4转位

denovo

合成胰岛素罗格列酮显著延长GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092TZD的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮TZD的常用剂量药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝脏代谢方面的区别罗格列酮吡格列酮曲格列酮药物总剂量（mg）罗格列酮:4-8200-600吡格列酮:15-45代谢结合方式苯二酚形式 （抵抗维他命E的氧化作用？）肝CYP3A4诱导罗格列酮：无吡格列酮:18%1A,2B,3A4,4A噻唑烷二酮类药物的副作用头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：1－1.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mgα-葡萄糖苷酶