学术培训注射用洛铂

学术培训注射用洛铂第一页，共五十页，2022年，8月28日2注射用洛铂通用名：洛铂英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，乐铂，络铂化学名：1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂J.Welink,etal.

JournalofChromatographyB,1996,675,107-111.VoegeliR,etal.JCancerRes.Clin.Oncol;1990,116,419-422.R.Voegeli,etal.Drugsoffuture,1992,17(10):883-886.第二页，共五十页，2022年，8月28日3洛铂的引进、消化吸收、再创新德国ASTAMedica原研；2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权,获得独家生产经营专利（ZL94106670.3）和一类新药证书；2005年3月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家GMP认证；2005年9月获SFDA生产批件，50mg规格上市；2007年4月被遴选为国家十一五“863计划”重点科技攻关项目；2008年3月获SFDA补充申请生产批件，10mg规格上市；2008年10月获SFDA扩大适应症临床研究批件；2009年11月被遴选为国家医保产品；2011年3月“863计划”课题通过科技部验收(结题)2011年12月被遴选为贵州省重大科技专项；2012年9月被遴选为国家十二五重点科技攻关项目。第三页，共五十页，2022年，8月28日铂类抗肿瘤药发展历程cisplatincarbplatinnedaplatinoxaliplatinlobaplatinsunplatin4第四页，共五十页，2022年，8月28日5分子特点铂类通用名分子式分子量手性结构第1代顺铂(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡铂C6H12N2O4Pt371.26非第2代奈达铂C2H8N2O3Pt303.18非第3代奥沙利铂C8H14N2O4Pt397.29单一对映结构体第3代洛铂C9H18N2O3Pt397.34非对映异构体第五页，共五十页，2022年，8月28日6理化性质微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30--不到100ml中溶解铂类通用名水中溶解度溶解度酸碱度第1代顺铂1mg/ml微溶5.5～7.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.0～7.0第2代奈达铂10mg/ml略溶≥5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.0～7.0第3代洛铂26mg/ml略溶6.0～8.0第六页，共五十页，2022年，8月28日7Adduct作用机制[Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+DNA/[Pt(Ⅱ)A2]CellularmembraneNuclearmembraneTransmembraneDissociationMigration+2X-(X22-)+2H2O[Pt(Ⅱ)A2]DNA-DNA-第七页，共五十页，2022年，8月28日8药代动力学参数(24h)顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂血浆蛋白结合率%9035277525尿液排泄量%19-3467445070PhaseIIandpharmacokineticstudyoflobaplatininpatientswithrelapsedovariancancer.BrJCancer.1995Jun;71(6):1302-7.史健,袁志芳,刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志,2007;42(24):1888-1891.第八页，共五十页，2022年，8月28日9不良反应不良反应顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂肾毒性+++±±±±耳毒性+++±±±±外周神经毒性+±±+++±血小板减少±+++++±+++消化道毒性+++++++++剂量限制性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性血小板减少白细胞减少+++++++++第九页，共五十页，2022年，8月28日10洛铂的特性利益组织分布快血药浓度高洛铂—蛋白结合率低肾脏清除快毒副反应低洛铂—尿液排泄率高起效快、作用强体内不易蓄积洛铂—抗癌谱与顺铂相似洛铂—抗癌活性与顺铂相当，比卡铂更强洛铂—乳酸合铂水溶性好、稳定

洛铂—二氨甲基环丁烷不交叉耐药

第十页，共五十页，2022年，8月28日11二、洛铂临床应用前景第十一页，共五十页，2022年，8月28日以铂类为基础的一、二线联合化疗；胸腹腔灌注化疗；动脉灌注化疗；术中、术后局部用药。第十二页，共五十页，2022年，8月28日13乐铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震.浙江肿瘤,1998,4(4):241-24257例SCLC患者，中位年龄59岁，均为III,IV期；其中初治47例，复治10例。Lobaplatin50mg/m2,ivgtt,

q3w75.4%42.5%40.0%42.1%CR=1PR=23第十三页，共五十页，2022年，8月28日14第十四页，共五十页，2022年，8月28日15 海南长安国际制药有限公司 申办者

程颖教授 主要研究者

吉林省肿瘤医院临床试验负责单位洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期SCLC有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究第十五页，共五十页，2022年，8月28日1616中心编号研究中心负责人1解放军第八一医院秦叔逵教授（PI)2吉林省肿瘤医院程颖教授（COPI）3军事医学科学院附属医院刘晓晴教授4中山大学附属肿瘤医院姜文奇教授5大连医科大学附属第一医院刘基巍教授6中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授7青岛大学医学院附属医院梁军教授8河北医科大学附属肿瘤医院刘巍教授9哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授10福建省肿瘤医院黄诚主任11浙江省肿瘤医院范云主任12湖北省人民医院宋启斌主任13第三军医大学大坪医院王东教授14第四军医大学唐都医院张贺龙教授15沈阳军区总医院谢晓冬主任16山东大学齐鲁医院 王秀问教授17山东省肿瘤医院盛立军主任18山东省临沂市肿瘤医院石建华主任第十六页，共五十页，2022年，8月28日研究目的系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC有效性非劣效于EP方案；系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC安全性、生活质量优效于EP方案；初步探索循环肿瘤细胞(CTCs)负荷水平与疗效的关系，及其作为SCLC生物标记物的临床价值和意义；进一步观察EL方案对血清标记物NSE、CA125及CEA的影响。第十七页，共五十页，2022年，8月28日研究终点主要终点：PFS(

RECIST1.1版)；次要终点：OS、ORR、DCR(RECIST1.1)；安全性(NCI-CTCAE3.0版)；生活质量[欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量核心问卷30(QLQ-C30)第3版、肺癌问卷13(LC13)，患者自评疾病转归(PRO)

]；探索性终点：CTCs负荷水平与疗效的关系。第十八页，共五十页，2022年，8月28日技术路线筛选随机化(1:1)分组EL方案组120例LBP30mg/m2ivd1VP-16100mg/m2ivd1-3EP方案组120例DDP80mg/m2ivd1VP-16100mg/m2ivd1-3对所有受试者进行随访直至疾病进展或死亡或研究结束每周期为21天，4-6个周期初治广泛期SCLC患者240例定期评价有效性、安全性、生活质量、生物标记物第十九页，共五十页，2022年，8月28日治疗方案*如受试者毒性恢复未满足下一周期化疗标准，可适当推迟后续周期开始时间，但推迟时间最长不能超过14天。GroupAVP-16

100mg/m2ELregimenLBP30mg/m2D1GroupBEPregimenDDP

80mg/m2D2D3q21d4-6cyclesVP-16

100mg/m2第二十页，共五十页，2022年，8月28日人口基线特征-1指标EL组(n=121)EP组(n=111)组间比较年龄(岁)Mean±SD56.32±8.0456.39±8.41P=0.9520M（Q1-Q3）58（50-62）57（51-62）Min-Max37-7121-72年龄≥65岁N(%)19(15.70%)18(16.22%)P=0.4810性别男93(76.86%)84(75.68%)P=0.8778女28(23.14%)27(24.32%)民族汉118(97.52%)109(98.20%)P=1.0000其他3(2.48%)2(1.80%)ECOG评分013(10.74%)7(6.31%)P=0.25121108(89.26%)104(93.69%)原发灶部位左肺52(42.98%)54(48.65%)P=0.4294右肺68(56.20%)57(51.35%)两肺1(0.83%)0(0.00%)肝脑转移无有72(59.50%)49(40.50%)64(57.66%)47(42.34%)P=0.7910

研究结果第二十一页，共五十页，2022年，8月28日人口基线特征-2指标EL组(n=121)EP组(n=111)组间比较分期IIIB3(2.50%)6(5.41%)P=0.3184IV117(97.50%)105(94.59%)既往抗肿瘤治疗否119(98.35%)107(96.40%)P=0.4296是2(1.65%)4(3.60%)吸烟史无35(28.93%)27(24.32%)P=0.4603有86(71.07%)84(75.68%)药物过敏史无119(98.35%)108(97.30%)P=0.6722有2(1.65%)3(2.70%)既往恶性肿瘤史无118(97.52%)111(100.00%)P=0.2482有3(2.48%)0(0.00%)是否患有基础疾病无84(69.42%)74(66.67%)P=0.6744有37(30.58%)37(33.33%)研究结果第二十二页，共五十页，2022年，8月28日PFSELEPPMedian5.2mon5.8mon0.189295%CI2.80–7.602.80–8.77第二十三页，共五十页，2022年，8月28日OS生存时间观察截止到ELEPPMedian12.52mon11.24mon0.346895%CI9.2–18.98.3-17.6第二十四页，共五十页，2022年，8月28日近期疗效组别疗效评定RR(%)PDCR(%)PCRPRSDPDNE合计EL组0633714712152.070.083682.641.0000EP组2692012811163.96.81.98.第二十五页，共五十页，2022年，8月28日不良事件与不良反应组别有无合计发生率(%)P不良事件发生数A组546712144.630.0002B组773411169.37III、IV不良事件发生数A组71141215.790.0188B组179411115.32不良反应发生数A组477412138.840.0006B组694211162.16III、IV不良反应发生数A组41171213.310.0070B组159611113.51第二十六页，共五十页，2022年，8月28日不良反应P均<0.05第二十七页，共五十页，2022年，8月28日生活质量QLQ-C30评分第二十八页，共五十页，2022年，8月28日生活质量LC13评分脱发气促治疗2周期后组间各时点比较P<0.05治疗后组间部分时点比较P<0.05第二十九页，共五十页，2022年，8月28日研究结论第三十页，共五十页，2022年，8月28日结论-1EL方案一线治疗广泛期SCLC的疗效与EP方案相当。mPFS:EL组vsEP组，5.2monvs.

5.8mon；mOS：EL组vsEP组，12.52monvs.

11.24mon；ORR：EL组vsEP组，52.07%

vs.63.96%；DCR：EL组vsEP组，82.64%

vs.81.98%；以上指标两组间比较P均>0.05。第三十一页，共五十页，2022年，8月28日结论-2EL方案安全性较EP方案更好。不良反应总发生率：EL组vsEP组，38.84%vs62.16%；肾毒性：EL组vsEP组，2.48%vs11.71%；恶心：EL组vsEP组，22.31%vs42.34%；呕吐：EL组vsEP组，14.05%vs34.15%；III\IV度不良反应发生率：EL组vsEP组，3.31%vs13.51%；呕吐：EL组vsEP组，0.83%vs11.71%；血小板减少：EL组vsEP组，28.93%vs10.81%；以上指标组间比较P均<0.05。第三十二页，共五十页，2022年，8月28日结论-3EL方案患者生活质量获益较EP方案更显著。EL方案恶心呕吐、食欲减退、乏力症状更轻，组间比较P均<0.001；EL方案气促、脱发更轻，组间比较P均<0.05。血浆CTCs负荷水平与OS密切相关，可作为SCLC新的血清标记物。EL方案与EP方案对血清肿瘤标记物NSE、CA125、CEA的影响无显著性差异，组间比较P均>0.05。第三十三页，共五十页，2022年，8月28日洛铂+依托泊苷广泛期SCLC一线治疗新选择或可成为国人SCLC标准一线治疗方案第三十四页，共五十页，2022年，8月28日35紫杉醇联合洛铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺癌48例比较刘鲁平1，张玉星2MODERNONCOLOGY,Jan.2011,VOI.19,NO.01T1n=24紫杉醇135mg/m2,d1,LBP30mg/m2,d1;q3wT2n=24紫杉醇135mg/m2,d1,DDP30mg/m2,d1-3q3w48例晚期NSCLC患者

男32例,女16例初治22例，复治26例

中位年龄59岁IIIb47例,IV17例腺癌25例,鳞癌20例,大细胞癌3例

Karnofsky评分≥60

R第三十五页，共五十页，2022年，8月28日36GroupRR中位缓解期中位生存期WBC(Ⅲ/Ⅳ)Nause/Vomiting紫杉醇+LBP41.6%20周37周42.85%16.67%紫杉醇+DDP37.5%18周35周83.3%45.83%P＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05第三十六页，共五十页，2022年，8月28日结论本研究洛铂联合紫杉醇与顺铂联合紫杉醇两组近期疗效及远期疗效均无显著差异,表明两种方案均对晚期NSCLC有效；不良反应方面,两组均以骨髓抑制和消化道反应为主,不良反应发生率比较无统计学意义(可能与样本数太少有关),且均可耐受；洛铂方案值得临床进一步推广及应用。第三十七页，共五十页，2022年，8月28日38 解放军八一医院全军肿瘤中心 863国家重点科技攻关项目 海南长安国际制药有限公司 申办者

PI：秦叔逵教授COPI：程颖教授 主要研究者临床试验负责单位 2008L09400 临床研究批件号洛铂联合紫杉醇与卡铂联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性NSCLC有效性及安全性的多中心、动态随机、平行对照的Ⅲ期临床研究第三十八页，共五十页，2022年，8月28日3939中心编码研究中心负责人1解放军第八一医院秦叔逵教授（PI)2吉林省肿瘤医院程颖教授（COPI）3复旦大学肿瘤医院李进教授4第二军医大学长征医院王杰军教授5中山大学肿瘤医院林桐榆教授6第四军医大学西京医院刘文超教授7青岛大学医学院附属医院梁军教授8安徽医科大学附属医院陈振东教授9山东省肿瘤医院郭其森教授10福建省肿瘤医院黄诚教授11河北省肿瘤医院刘巍教授12山东省临沂市肿瘤医院石建华13同济医学院协和医院伍钢教授14第四军医大学唐都医院张贺龙教授15南京军区福州总医院欧阳学农教授第三十九页，共五十页，2022年，8月28日三、洛铂腔内灌注化疗的研究进展第四十页，共五十页，2022年，8月28日胸(腹)腔灌注化疗优势是一种有效的局部化疗措施可使抗肿瘤药物直接与腔内脏器和腔内膜直接接触较全身静脉化疗有局部药物浓度高、药物在腔内代谢缓慢及全身毒副作用小的特点在预防转移复发及控制癌性腔内积液方面作用显著与热疗具有明显协同作用第四十一页，共五十页，2022年，8月28日理想药物对肿瘤敏感分子量大--胸腹膜穿透性差，在胸腹腔内滞留时间长，胸腹腔清除速度慢；

肿瘤细胞膜穿透力强，抗肿瘤活性强离子型PH值接近人体PH值，化学刺激性小溶解度好，胸腹膜物理刺激性小在生理盐水中稳定与热疗协同

--洛铂优选！！！第四十二页，共五十页，2022年，8月28日洛铂联合恩度腔内灌注治疗顽固性恶性胸

(腹)腔积液的临床观察临床资料35例合并恶性胸腹腔积液

晚期肿瘤患者男性5例，女性20例中位年龄52（32-70）岁多次放化疗和腔内灌注化疗肺癌13例，乳腺癌11例

卵巢癌6例，胃癌3例，

宫颈癌2例翟立广,苗振静,马旭辉等.实用癌症杂志,2011,26(4):413-415.

治疗方法B超定位穿刺，胸水引流干净恩度30mg+LBP40mg/m2+NS20ml(腹腔灌注为1500ml)15min翻转体位，2h1-2次/周连续4周第四十三页，共五十页，2022年，8月28日疗效和不良反应CR8例，PR16例，NC8例，PD3例，ORR68.6%QOL改善者26例(74.3%)，稳定者6例(17.1%)，降低者3例(8.6)%翟立广,苗振静,马旭辉等.实用癌症杂志,2011,26(4):413-415.

表.不良反应[例(%)]不良反应I+IIIII+IV白细胞减少6