第八章+立体化学

第八章立体化学8.1手性和对映体8.2旋光性和比旋光度8.3含有一个手性碳原子的化合物的对映异构8.4构型的表示法，构型的确定和构型的标记8.5含有多个手性碳原子化合物的立体异构8.7手性合成8.6外消旋体的拆分8.9*不含手性碳原子化合物的对映异构8.8环状化合物的立体异构第八章立体化学（Stereochemistry）立体化学是有机化学的重要组成部分.它的主要内容是研究有机化合物分子的三度空间结构(立体结构),及其对化合物的物理性质和化学反应的影响.立体异构体的定义：分子中的原子或原子团互相连接的次序相同，但在空间的排列方向不同而引起的异构体。

本章主要讨论立体化学中的对映异构.构造异构constitutional立体异构Stereo-碳链异构(如:丁烷/异丁烷)官能团异构(如:醚/醇)位置异构(如:辛醇/仲辛醇)构型异构configurational构象异构conformational顺反,Z、E异构对映非对映异构同分异构isomerism同分异构现象20世纪60年代的“反应停”事件，是一个典型的药物导致胎儿畸形的例子。当时一家西德药厂生产了一种治疗早期妊娠反应的新药，有很好的止吐作用。许多有呕吐反应的早期妊娠妇女，服用此药后，可迅速把妊娠反应性呕吐停住，因而取名为“反应停”。由于止吐效果显著，颇受早孕妇女的欢迎。在很短的时间里便风靡全世界。特别是在十几个经济比较发达的国家内，成为非常畅销的药。但是随后不久，这些国家内不断出生了许多没有胳膊也没有腿的海豹样新生婴儿。仅在生产此药的西德，10个月中，就有5500多个这样的怪胎出生。在英国也在短时间内，登记到的这种怪胎就有8000多个。日本也发现300多个。引言镇静作用强烈致畸作用

反应停（halidomide，α-苯肽茂二酰亚胺，塞利多米）后来经研究发现，反应停是消旋体，其右旋体有镇静作用，而左旋体对胚胎有很强的致畸作用。手性药物疗效的极大差异促进了手性药物的研究开发与及分离分析的发展。目前普遍使用的2000多种合成药物中有600余种为手性药物，而活性的单一对映体药物不足100种，其余的500余种都是左右旋混在一起的消旋体药物。1997年，全世界100个热销药中，有50个是单一对映体（手性药物），手性药物已占世界医药市场的半壁江山。从市场前景来看，手性药物研制大有可为。8.1手性和对映体镜象与手性的概念一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有手性.在立体化学中,不能与镜象叠合的分子叫手性分子,而能叠合的叫非手性分子.生活中的一些手性物体例:

乳酸(2-羟基丙酸CH3-CHOH-COOH)的立体结构：

乳酸的两个模型的关系象左手和右手一样,它们不能相互叠合,但却互为镜象.分子的对称性与手性的关系考察分子的对称性就能判断它是否具有手性。(1)对称轴(旋转轴)设想分子中有一条直线,当分子以此直线为轴旋转360º/n后,(n=正整数),得到的分子与原来的分子相同,这条直线就是n重对称轴.有2重对称轴的分子(2-丁烯)(2)对称面(镜面)有对称面的分子设想分子中有一平面,它可以把分子分成互为镜象的两半,这个平面就是对称面.(3)对称中心设想分子中有一个点,从分子中任何一个原子出发,向这个点作一直线,再从这个点将直线延长出去,则在与该点前一线段等距离处,可以遇到一个同样的原子,这个点就是对称中心.(4)交替对称轴(旋转反映轴)设想分子中有一条直线,当分子以此直线为轴旋转360º/n后,再用一个与此直线垂直的平面进行反映(即作出镜象),如果得到的镜象与原来的分子完全相同,这条直线就是交替对称轴.4(Ⅰ)旋转90º后得(Ⅱ),(Ⅱ)作镜象得(Ⅲ),(Ⅲ)等于(Ⅰ)有4重交替对称轴的分子对称性与手性的关系:非手性分子—凡具有对称面、对称中心或交替对称轴的分子.手性分子——既没有对称面,又没有对称中心,也没有4重交替对称轴的分子,都不能与其镜象叠合,都是手性分子.对称轴的有无对分子是否具有手性没有决定作用.

在有机化学中,绝大多数非手性分子都具有对称面或对称中心,或者同时还具有4重对称轴.

没有对称面或对称中心,只有4重交替对称轴的非手性分子是个别的.手性分子的一般判断:只要一个分子既没有对称面,又没有对称中心,就可以初步判断它是手性分子.对映异构体互为镜象的两种构型的异构体叫做对映体.

一对对映体的构造相同,只是立体结构不同,这种立体异构就叫对映异构.如乳酸是手性分子,故有对映体存在:凡是手性分子,必有互为镜象的构型.分子的手性是存在对映体的必要和充分条件。8.2旋光性和比旋光度8.2.1旋光性旋光性——某些物质能使偏振光的振动方向旋转一定角度的性质。右旋——(+)；左旋——(－)对映体的一般物理性质(熔点,沸点,相对密度...,以及光谱)都相同,只有对偏振光的作用不同.旋光性物质(或叫光活性物质)--具有旋光性的物质.右旋物质（dextrorotatory）--能使偏正光的振动方向向右旋的物质.通常用“d”或“+”表示右旋.

左旋物质（levorotatory）

--能使偏正光的振动方向向左旋的物质.通常用“”或“-”表示左旋.

旋光度（observedrotation)

--

偏正光振动方向的旋转角度.用“”表示.凡是手性分子都具有旋光性而非手性分子则没有旋光性8.2.2比旋光度（specificrotation）由旋光仪测得的旋光度,甚至旋光方向,不仅与物质的结构有关,而且与测定的条件(样品浓度,盛放样品管的长度,偏正光的波长及测定温度等)有关.比旋光度--通常把溶液的浓度规定为1g/mL,盛液管的长度规定为1dm,并把这种条件下测得的旋光度叫比旋光度.一般用[]表示.

比旋光度只决定于物质的结构.各种化合物的比旋光度是它们各自特有的物理常数.比旋光度的测定与换算用任一浓度的溶液,在任一长度的盛液管中进行测定,然后将实际测得的旋光度,按下式换算成比旋光度[]:式中:C--溶液浓度(g/mL);--管长(dm)

表示比旋光度时，需要标明测量时的温度、光源的波长以及所使用的溶剂。例如，在温度为20°C时，用钠光灯为光源测得的葡萄糖水溶液的比旋光度为右旋52.2°,应记为：[α]D20=+52.2°（水）“D”代表钠光波长。钠光波长589nm相当于太阳光谱中的D线。比旋光度是旋光性物质的一个物理常数。8.3含有一个手性碳原子的化合物的对映异构手性碳原子的概念—在有机化合物中，手性分子大都含有与四个互不相同的基团相连的碳原子。

这种碳原子没有任何对称因素,故叫不对称碳原子,或叫手性碳原子,在结构式中通常用*标出手性碳原子。含有一个手性碳原子的分子一定是手性分子例：乳酸CH3CHOHCOOH*右旋乳酸左旋乳酸熔点=53℃熔点=53℃外消旋体—由等量的对映体相混合而成的混合物.外消旋体不仅没有旋光性，且其他物理性质也往往与单纯的旋光体不同。例如：外消旋体乳酸熔点为18℃.乳酸的分子模型和投影式8.4

构型的表示法，构型的确定和构型的标记8.4.1构型的表示法菲舍尔投影式菲舍尔投影式:两个竖立的键—向纸面背后伸去的键;

两个横在两边的键—向纸面前方伸出的键.在纸面上旋转180º—不变；旋转90º或270º或翻身—镜象不能离开纸面翻转。翻转180。，变成其对映体。在纸面上转动90。,270。，变成其对映体。在纸面上转动180。构型不变。保持1个基团固定，而把其它三个基团顺时针或逆时针地调换位置，构型不变。任意两个基团调换偶数次，构型不变。任意两个基团调换奇数次，构型改变。Fischer投影式的转换规则可以结合后面的R,S命名法验证上面规则8.4.2构型的确定—菲舍尔投影式、锲形式看不出左、右旋；旋光仪可测，但不能判断构型。甘油醛指定(Ⅰ)为右旋甘油醛的构型，(Ⅱ)则为左旋甘油醛的构型。以甘油醛这种人为的构型为标准，再确定其他化合物的相对构型——关联比较法。利用反应过程中与手性碳原子直接相连的键不发生断裂，以保证手性碳原子在构型不发生变化。构型与旋光方向是两个不同的概念，无必然联系。例如：指定右旋的甘油醛为此构型。得出此相对构型的乳酸为左旋（测）右旋酒石酸铷钠的绝对构型：关联比较法得出此构型，测得结果为右旋。X光衍射直接确定右旋酒石酸铷钠与此推出的构型一致。所以人为指定的甘油醛的构型也是其绝对构型。以此为标准确定的其它相对构型也是绝对构型。构造相同，构型不同的异构体在命名时，有必要对它们的构型给以一定的标记。如乳酸：CH3CHOHCOOH有两种构型。构型的标记方法有两种：

8.4.3构型的标记例：左旋乳酸：D-(-)-乳酸;右旋乳酸:L-(+)-乳酸D—L法（以甘油醛为对照标准）：右旋甘油醛的构型定为D型，左旋甘油醛的构型定为L型。凡通过实验证明其构型与D-相同的化合物，都叫D型，在命名时标以“D”。而构型与L-甘油醛相同的，都叫L型，在命名时标以“L”。

D、L只表示构型，而不表示旋光方向。旋光方向以“+”(右旋)、“-”(左旋)表示。D／L标记法经典、方便，但它只能标出一个手性碳的构型。目前，D／L标记法主要用于糖和蛋白质的构型标记。R-S标记法—是根据手性碳原子所连接的四个基团在空间的排列来标记的：(1)先把手性碳原子所连接的四个基团设为：a,b,c,d。并将它们按次序（3.3节次序规则）排队。(2)若a,b,c,d四个基团的顺序是a在先，b其次，c再次，d最后。将该手性碳原子在空间作如下安排：R-S标记法把排在最后的基团d放在离观察者最远的位置，然后按先后次序观察其他三个基团。几即从最先的a开始，经过b，再到c轮转看。若轮转方向是顺时针的，则该手性碳原子的构型标记为“R”-（“右”的意思）；反之，标记为“S”顺时针R反时针S基团次序为：a>b>c>d(1)先将次序排在最后的基团d放在一个竖立的（即指向后方的）键上。然后依次轮看a、b、c。(2)如果是顺时针方向轮转的，则该投影式代表的构型为R型；如果是逆时针方向轮转的，则为S型。c顺时针逆时针

菲舍尔投影式中R-S标记法：若标记分子的菲舍尔投影式中的d是在竖键上基团次序为：a>b>c>d顺时针方向轮转的，则该投影式代表的构型为S型；如果是逆时针方向轮转的，则为R型。顺时针逆时针若标记分子的菲舍尔投影式中的d是在横键上基团次序为：a>b>c>d例如：乳酸CH3CHOHCOOH手性碳原子的四个基团排队：

OH>COOH>CH3>H.因此乳酸的两种构型可分别如下识别和标记：

(右旋):S-(+)-乳酸(左旋):R-(-)-乳酸分子中有多个手性碳原子的化合物,命名时可用R-S标记法将每个手性碳原子的构型一一标出。左边C-2所连接的四个基团的次序:OH>CHOHCH2CH3>CH3>H左边C-3所连接的四个基团的次序:

OH>CHOHCH3>CH2CH3>H例如：(2S,3R)-2,3-戊二醇(2R,3S)-2,3-戊二醇注意:R和S是手性碳原子的构型根据所连基团的排列顺序所作的标记.在一个化学反应中,如果手性碳原子构型保持不变,产物的构型与反应物的相同,但它的R或S标记却不一定与反应物的相同.反之,如果反应后手性碳原子的构型发生了转化,产物构型的R或S标记也不一定与反应物的不同.例如：含有一个手性碳原子的化合物有一对对映体。分子中若有多个手性碳原子，立体异构的数目就要多些：若含有n个手性碳原子的化合物，最多可以有2n种立体异构。有些分子的立体异构数目少于2n这个最大数。8.5含有多个手性碳原子化合物的立体异构例:2-羟基-3-氯丁二酸的立体异构

这四种异构体中(I)和(II)是对映体;(III)和(IV)是对映体.(I)和(II)等量混合物是外消旋体；(III)和(IV)等量混合物也是外消旋体。非对映体—(I)和(III)或(IV)以及(II)和(III)或(IV)也是立体异构，但它们不是互为镜象，不是对映体，这种不对映的立体异构体叫做非对映体.非对映体旋光度不相同,而旋光方向则可能相同,也可能不同,其它物理性质都不相同:2-羟基-3-氯丁二酸的物理性质非对映体混合在一起,可以用一般的物理方法将它们分离出来.例:酒石酸的立体异构

有些分子的立体异构数目少于2n这个最大数这四种异构体中(I)和(II)是对映体;(III)和(IV)是同一种物质(它们可以相互叠合).(III)通过C(2)-C(3)键中心点的垂直线为轴旋转180°,就可以看出它可以与(IV)是叠合的:以黑点为中心在纸面上旋转180°在它的全重叠式构象中可以找到一个对称面。在它的对位交叉式构象中可以找到一个对称中心。所以,(III)和(IV)是同一种分子。(III)既然能与其镜象叠合，它就不是手性分子。因此也没有旋光性。—这种物质叫内消旋体（mesocompound）。内消旋体与外消旋体均无旋光性，但它们的本质不同.例如：戊醛糖（2,3,4,5-四羟基戊醛）:含有三个手性碳原子的化合物最多可能有23=8种立体异构。如果把戊醛糖的两端氧化成羧基,就只有四种立体异构体了：像(III)、(IV)虽然有手性碳原子，却非手性分子:所以C-3这样的不能对分子的手性起作用的手性碳原子，叫做假手性碳原子.

(III)、(IV)中C-3是手性原子（C-2和C-4所连基团虽构造相同，但构型不同）。

—在立体化学中，含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不相同，其余的构型都相同的非对映体，又叫差向异构体。例1：内消旋酒石酸与有旋光性的酒石酸只有一个碳原子的构型相同，所以它们是差向异构体：IIIIIIIV

(2R,3R)(2S,3S)(2R,3S)(2S,3R)差向异构体内消旋

例2：(I)和(II)、(I)和(III)、(I)和(IV)也都是差向异构体在ToMarket数据库中收载了1983-2002年大多数获准的手性转换。1983～2002年间按照手性特征分类的世界批准药物中，非手性体占38%、消旋体占23%和单一对映体占39%(其中多个手性中心占33%,单个手性中心占6%)。1991～2002年美国FDA批准的药物其相应的比例为42%、14%和44%(36%,8%)。总体来看，全世界批准的药物中单一对映体超过非手性体，而消旋体仅占小部分。

8.6外消旋体的拆分引言

外消旋体是由一对对映体等量混合而成，对映体除旋光方向外，其它物理性质均相同。用一般的物理方法（分馏、分步结晶等）不能把一对对映体分离开来。必须用特殊方法。拆分—将外消旋体分离成旋光体的过程叫“拆分”。拆分的方法一般有以下几种：（1）机械拆分法：利用外消旋体中对映体的结晶形态上的差异，借肉眼直接辨认，或通过放大镜进行辨认，而把两种结晶体挑捡分开。(目前很少用)如巴斯德（Pasteur，1848年法国化学家），拆分酒石酸钠铵。8.6外消旋体的拆分（2）微生物拆分法：利用某些微生物或它们所产生的酶，对对映体中的一种异构体有选择的分解作用。（3）选择吸附拆分法：用某种旋光性物质作为吸附剂，使之选择性地吸附外消旋体中的一种异构体（形成两个非对映的吸附物）。（4）诱导结晶拆分法（晶种结晶法）：在外消旋体的过饱和溶液中，加入一定量的一种旋光体的纯晶体作为晶种，于是溶液中该旋光体含量多，在晶种的诱导下优先结晶析出。（5）化学拆分法：将外消旋体与旋光性物质作用，得到非对映体的混合物，根据非对映体不同的物理性质，用一般的分离方法将它们分离。如酸：

对于酸，拆分步骤可用下列通式表示：拆分酸时，常用的旋光性碱主要是生物碱，如：（-）-奎宁、（-）-马钱子碱、（-）-番木鳖碱；拆分碱时，常用的旋光性酸是酒石酸、樟脑--磺酸等。*对非酸非碱的外消旋体，可以设法在分子中引入酸性基团，然后按拆分酸的方法拆分；也可以选适当的旋光性物质与外消旋体作用而生成非对映体的混合物，然后分离。例如：拆分醇时（方法1）先使醇与丁二酸酐或邻苯二甲酸酐作用生成酸性酯：

然后再将这种含有羧基的酯与旋光性碱作用生成非对映体后分离。（方法2）：或者使醇与如下的旋光性酰氯作用，形成非对映体的酯的混合物，然后分离：拆分醛、酮时，可使醛、酮与如下的旋光性的肼作用，然后分离：(-)（6）柱层析法（±）-A洗脱液手性物质通过化学反应,可以在非手性分子中形成手性碳原子:例1:烷烃氯化例2:丙酮酸还原2-氯丁烷2-羟基丙酸

这两个反应的产物并不具有旋光性。——外消旋体。8.7手性合成由非手性分子合成手性分子时，产物是外消旋体。若在反应时存在某种手性条件，则新的手性碳原子形成时，两种构型生成的机会不一定相等（对映体之一的含量稍多些）。——这种不经过拆分直接合成出具有旋光性的物质的方法，叫手性合成（或不对称合成）。例：-酮酸直接还原，只能得到外消旋的-羟基酸；若将酮酸先与旋光性的醇作用，生成旋光性的酮酸酯后再还原，最后水解，则得到具有旋光性的羟基酸：

在手性基团的影响下，新的手性碳原子两种构型的生成机会不是均等的。而是左旋体的含量多于右旋体的混合物。——不对称合成方法：利用各种手性化学试剂合成。利用某些微生物或酶的高度选择性来进行不对称合成。——起使原料为非手性分子，但在合成过程中有手性分子参加反应，所以叫部分手性合成。

如果在整个反应中没有手性分子参加，只是在某物理因素的影响下进行的手性合成，叫绝对手性合成。【实例】左旋多巴的合成（+）多巴没有活性。据报道，美国NeutraSweet公司利用左旋天冬氨酸与左旋苯丙氨酸两种手性中间体为原料，合成出一种新型高甜度甜味剂，其甜度比目前畅销国际市场的甜味剂天冬甜肽还要高40倍，为蔗糖的8000倍，食品或饮料中只要添加一点点这种新型手性甜味剂，即可产生纯正的甜味且食后不会使人发胖。类似这样的产品一旦投放市场，其前景难以估量。

例：2001年诺贝尔化学奖美国科学家威廉·诺尔斯与日本科学家野依良治以及美国科学家巴里·夏普莱斯，以表彰他们在“手性催化氢化反应”和“手性催化氧化反应”领域所作出的贡献，这正表明不对称合成正在发展成为目前最热门的研究课题之一。

例

CH3CH2CH=CH2+HBr补充：立体化学在反应历程研究中的应用

例：

Z-2-戊烯+Br2环烷烃只要在环上有两个碳原子各连有一个取代基,就有顺反异构。如环上有手性碳原子,则还有对映异构现象；可把环看成是平面多边形，其结果与实际情况一致。看要考察的碳原子所在的环：左右是否具有对称性，若无对称性则相当于两个不一样的官能团，则该碳原子是手性碳原子。环状化合物手性碳原子的判断：有的环状化合物虽有手性碳原子，但分子可能是非手性的！（如内消旋体）8.8环状化合物的立体异构例1：2-羟甲基环丙烷-1-羧酸（四种立体异构体）对映体对映体例2：将2-羟甲基环丙烷-1-羧酸氧化成环丙烷二羧酸，（三种立体异构体，有一个内消旋体）。

(II)和(III)是一对对映体,(I)和(II)或(III)是非对映体.对映体内消旋体例3:二元取代环丁烷的立体异构的数目与取代基的位置有关:环丁烷-1,3-二羧酸环丁烷-1,2-二羧酸在有机化合物中,也有一些手性分子并不含有手性碳原子.这些手性分子都有对映体存在.例1:丙二烯中间的C为sp杂化:

当第一和第三个碳原子分别连有不同基团时,整个分子就是一个手性分子,因而有对映体存在:C8.9*不含手性碳原子化合物的对映异构（补充）.两个相互垂直的四元环也可构成手性轴!螺环化合物类似于丙二烯型化合物2,6-二甲基螺[3,3]庚烷例2:联苯(邻位上有较大取代基时):对映体两个苯环不在一个平面

如果