靶向治疗在NSCLC治疗进展-201404

讲者简介：焦智民安阳肿瘤医院内科主任

主任医师安阳市抗癌协会

理事河南省中西医结合肿瘤专委会副主任委员安阳医学会肿瘤内科学会

副主任委员安阳市肿瘤康复及姑息治疗专委会主任委员原香港浸会大学教授原香港EQ医院肿瘤中心访问学者河南省抗癌协会化疗专委会委员河南省抗癌协会胃癌专委会委员电话/p>

03722232220E靶向治疗在非小细胞肺癌治疗进展安阳肿瘤医院内科焦智民电话/p>

NSCLC治疗发展及现状

化疗瓶颈－个体化治疗－现实困境

20年来化疗时代已达瓶颈如何进一步提高疗效？

分子靶向时代个体化治疗収展趋势迅猛分子靶向后时代

耐药后如何治疗？

基因突发率

检测方法限制

可选药物（EGFR-tki/Crizotinib分子靶向治疗耐药后对策？机制？当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/靶向治疗失败）ECOG1594标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量已达到瓶颈，难以突破2012UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FiguresadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80

andHeistandEngelman,CancerCell2012;21:448.e2对NSCLC的认识晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略：

基于EGFR和ALK阳性晚期NSCLC&PS0-1EFGR基因突变&ALK阴性&非鳞癌EFGR基因突变&ALK阴性&鳞癌Bevacizumab*

适合Bevacizumab*不适合推荐紫杉醇/卡铂+贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂±西妥昔单抗*EGFR基因突变阳性EGFRTKI一线推荐Crizotinib

一线或二线ELM4-ALK

阳性UpdatedfromGandara,Herbstetal:ClinLungCancer2009推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂±西妥昔单抗**贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果

目的明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.LCMC：733个样本，所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.有驱动基因患者的生存期：有vs.无靶向治疗KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.20.0543210时间(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年双重突变(n=32)：中位2.0年EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年2014NCCN一线必须明确基因突变状况

检测是趋势一线治疗前明确基因状况来决定治疗策略，鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因状况NCCNNSCLCGuideline2014.v2.2004年：EGFR基因突变的发现预示着NSCLC分子靶向治疗时代的到来突变类型的分布(突变率%)文献回顾亚洲研究非亚洲研究最常见的突变类型文献(n=1523)文献(n=583)19外显子缺失突变51%58%21外显子L858R点突变42%32%20外显子2%6%18外显子G719A/C3%2%21外显子L861Q1%1%LynchNEJM2004;PaezScience2004.AstraZenecadataonfile.NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%所有初治晚期NSCLC患者都应接受EGFR突变检测IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略——《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012WuYL,etal.2013ASCO研究药物对照组ORRPFSOSTKICTIPASSM+吉非替尼卡铂

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡铂

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼顺铂

多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡铂/顺铂

吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡铂

吉西他滨83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月（HR0.16）（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼顺铂

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月（HR0.47）LUX-LUNG6阿法替尼顺铂吉西他滨66.9%:23%11.0

：5.6月（HR0.28）NAEGFR敏感突变的晚期NSCLC一线TKI治疗的临床研究NAPlatinumbaseddoublets(SATURN)Taxane/carboplatin(BMS099)Cisplatin/vinorelbine(FLEX)Bevacizumabtriplet(updatedadenoE4599)Cisplatin/gemcitabine(AVAIL)Cisplatin/gemcitabine(Scagliotti,sq.)Cisplatin/gemcitabine(erlotinibstudy)Pemetrexedmaintenance(non-sq.histology)Pemetrexed

cisplatin(Scagliotti,non-sq.)Erlotinib(TORCH)Erlotinib(poorPS)(TOPICAL)Erlotinibmaintenance

(SATURN)Cetuximabtriplet

(BMS099)Cetuximabtriplet

(FLEX)Bevacizumabtriplet

(AVAIL)突变患者一线使用EGFR-TKI

中位生存期(月)超越既往研究结果Gefitinib(NEJ002)Gefitinib(IPASSEGFR突变亚组)WJTOG3405......未经选择化疗基因突变选择EGFR突变患者（非鳞癌）治疗策略在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI首选(1类证据)一线化疗时发现有EGFR突变：换用或加上EGFR-TKIEGFRM+NCCNNSCLCGuideline2014.v2.埃克替尼正在开展的研究（CONVINCE）

EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持PDR4X培美曲塞+顺铂凯美纳125mgtid培美曲塞维持初治晚期ⅢB/ⅣNSCLC年龄18-75岁预期生存≥12周WHOPS0-2可评价疗效EGFR19、21外显子突变1:1治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测PDPI：石远凯教授目前已上市EGFRTKIs吉非替尼厄洛替尼埃克替尼哪个更好？疗效、副反应、价格比较埃克替尼略有优势未来还有Afatinib、Dacomitinib等新一代EGFRTKIs药物临床需要一个TKI的ECOG1594的研究!!头对头比较EGFR-TKI疗效等全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月LancetOncologyonline发表LancetOncology最新影响因子高达25.117，临床肿瘤领域排名第一ICOGEN研究设计ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：总生存期(OS)客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病进展时间(TTP)生活质量(QoL)安全性与耐受性探索性终点：EGFR基因突变主要入组条件(N=399)年龄：18–75岁

IIIB或IV期NSCLC预期生存≥12周已接受1或2化疗方案(至少1个含铂)PS评分≤21个符合RECIST标准的靶病灶各器官功能状况良好吉非替尼250mgqd(n=199)凯美纳

125mgTid(n=200)1:1随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究研究为非劣效性设计，期望达到凯美纳的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值为0.875，即风险比(HR)的上限不超过1.14ICOGEN：主要终点－PFS

凯美纳组的中位PFS与吉非替尼组相似凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.1300246810121400.81.0时间(月)无进展概率4.63.40ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：主要终点－PFS亚组分析

凯美纳组较吉非替尼组有优势腺癌0.51.01.52.00所有IIIB期IV期女性男性PS2PS

0-1非吸烟吸烟非腺癌P=0.3239P=0.0347P=0.1049P=0.3855P=0.1163P=0.8081P=0.0539P=0.1974P=0.2032P=0.2274P=0.2755HR(凯美纳vs.吉非替尼)&95%CI凯美纳更优吉非替尼更优ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要终点－OS*

凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似时间(天)生存概率凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)P=0.572413.3月13.9月0.00.81.01002003004005006007008009001000ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要终点－肿瘤缓解情况

凯美纳组的ORR、DCR与吉非替尼组相似患者(%)ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：次要终点－安全性

凯美纳组药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼组所有药物相关凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)不良事件或反应(AE)(%)83.082.960.570.4*严重不良事件(SAE)(%)6.57.5--AE导致的治疗终止(%)02.002.03级的AE(%)4.0*P=0.0455ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：安全性

凯美纳组腹泻发生率显著低于吉非替尼组两组发生率5%的不良事件凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)皮疹(%)40.049.2腹泻(%)18.527.6*转氨酶升高(%)8.012.6皮肤干燥(%)5.07.5口腔溃疡(%)3.55.0恶心(%)3.05.0*P=0.0328ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：探索性终点－EGFR基因突变

突变型亚组：凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似凯美纳组的中位PFS数值上长于吉非替尼组(7.8月vs.5.3月，P=0.3162)时间(天)凯美纳(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月00.81.0生存概率20040060080010000ShiYK,ZhangL,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61ICOGEN：研究结论第一个头对头比较埃克替尼与吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC患者的III期临床研究。研究达到主要终点，证明凯美纳二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼凯美纳组的总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及生活质量改善与吉非替尼组相似凯美纳的耐受性好于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼与吉非替尼相似，凯美纳治疗EGFR突变型患者的疗效明显好于EGFR野生型患者研究意义---第一次中国自主研发，由中国专家

在中国患者中完成的临床研究发表在国际顶尖杂志埃克替尼是中国第一个真正意义上自主研发的抗癌药尽管ICOGEN研究并未能为晚期NSCLC患者的优化治疗提供突破性进展，但其仍不失为是肿瘤领域的一项里程碑式研究从科学角度上来说，埃克替尼是一个开创中国抗癌药研制新局面的精彩案例比较三种EGFR-TKI药物经济学的研究采用Markov决策树模型评价凯美纳、吉非替尼和厄洛替尼三种EGFR-TKIs类药物二线治疗晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）的经济性对象：一线化疗失败的晚期NSCLC患者三组均模拟口服给药直至疾病进展死亡比较三组临床疗效不良反应药物经济学：按照国家网站公布售价，以每个病人治疗1年的药物费用计算凯美纳的日治疗费用比吉非替尼低28.5%凯美纳的日治疗费用比厄洛替尼低44.9%凯美纳较其他EGFR-TKI日治疗费用最低日治疗费用(人民币元/天)凯美纳的总治疗费用比吉非替尼低28.4%凯美纳的总治疗费用比厄洛替尼低44.8%凯美纳较其他EGFR-TKI总治疗费用最低总治疗费用(人民币元/年)总成本=药品成本+不良反应成本埃克替尼的成本效用比远远小于吉非替尼和厄洛替尼，是优选方案成本-效用(元/QALY)凯美纳的成本效用比吉非替尼低28.8%凯美纳的成本效用比厄洛替尼低45.6%每增加一个效用单位，吉非替尼与厄洛替尼所增加的成本不值得我国药物经济学研究尚未公布成本-效用分析的阈值标准。世界卫生组织利用人均GDP与增量成本-效用比的关系将成本-效用研究结果分为三类：第一，ICUR<1倍人均GDP为极具成本-效用第二，人均GDP<ICUR<3倍人均GDP为具有成本-效用第三，ICUR大于3倍人均GDP为不具有成本-效用增量成本-效用值

(ICUR)(元/QALY)每增加一个效用单位，吉非替尼所增加的成本是人均GDP的405.8倍(vs.凯美纳)每增加一个效用单位，厄洛替尼所增加的成本是人均GDP的831.8倍(vs.凯美纳)2013年MIMS肺癌治疗指南（中国版）MIMS恶性肿瘤用药指南©2013UBMMedicaEGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分一线治疗一线维持治疗二线治疗三线治疗对象非鳞癌突变患者非鳞癌鳞癌EGFR突变阴性/未知非鳞癌鳞癌EGFR-TKI一线治疗：EGFR-TKI用于EGFR突变患者的一线首选治疗一线换药维持治疗：无论是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者还是鳞癌患者，均可以在一线化疗后换用EGFR-TKI作为维持治疗二、三线治疗：EGFRT-TKI仍然是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二线的治疗选择对PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的标准治疗选择NCCNNSCLCGuideline2014.v2.分子靶向药物的后时代----------

EGFR-TKI耐药策略EGFR-TKI获得性耐药机制T790M突变

-EGFR基因20号外显子，即酪氨酸激酶活化域的790位苏氨酸残基被蛋氨酸取代,形成位阻效应，影响了EGFR-TKI预期靶点的结合c-MET扩增-c-MET基因扩增激活ErbB3-p13k信号途径，使得肿瘤细胞可以绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路，通过细胞膜上的c-MET受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路，从而逃避TKI药物的杀伤作用其他机制－肿瘤微环境改变，如上皮细胞-间质转化(EMT)等－EGFR旁路信号通路的激活EGFR突变的获得性耐药基因图谱：发现越来越多T790M62%HER2扩增13%

Met扩增5%

SCLC转化3%

两个基因改变共存4%

PIK3CA、AKT1、BRAF、ERBB2、KRAS、MEK1、NRAS0%Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.YuH,ClinCancerRes，2013，Mar7正在进行中的研究机制策略临床研究(例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFRTKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理研究人群分组因素120例临床研究的患者107例临床实践的患者227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展缓慢进展局部进展疾病控制≥3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制≥6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到≤

1疾病控制≥3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到≤1YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.TKI继续治疗或再治疗的理论基础Oxnard,ClinCancerRes,2011缓慢进展型＞局部进展型＞快速进展型YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.无进展生存率总生存率缓慢进展型OS：TKI显著＞化疗YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.NSCLCEGFR-TKI治疗失败不同失败模式的临床治疗模式快速进展疾病控制≥3个月与既往评估比较肿瘤负荷快速增加症状评分：＞2缓慢进展疾病控制≥6个月与既往评估比较肿瘤负荷微小增加症状评分≤1局部进展疾病控制≥3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分≤1化疗继续TKI继续TKI加局部干预临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现（咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难）与一项转移灶相关的临床表现（如骨转移疼痛）组成，无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.1、EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发性耐药患者2、对EGFRTKIs耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。3、对EGFRTKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFRTKIs。4、表现为孤立进展的EGFRTKIs继发耐药，建议在继续使用EGFRTKIs的基础上联合应用局部治疗。局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。5、对EGFRTKIs获益、继发耐药后接受细胞毒药物治疗再次耐药的EGFR突变型患者，可再程考虑使用EGFRTKIs。6、对一种EGFRTKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换第二种EGFRTKIs。EGFR-TKIs耐药处理共识新的靶向药物研究进展第三代EGFR-TKI（CO-1686）：一种不可逆高度选择性EGFR突变TKI的首次人体评估SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.研究背景：CO-1686是一种口服共价TKI，以常见活化EGFR突变和T790M为靶点动物模型提示其血浆浓度超过200ng/ml>16h/d时的活性最大研究方法：本研究是影响正在进行的首次人体剂量发现研究(3+3)患者必须为EGFR突变型NSCLC，既往接受过EGFR-TKI治疗所有患者必须在接受研究药物治疗前28天内进行肿瘤组织活检(中心EGFR基因分型)EGFR突变的NSCLCN=45既往接受EGFR-TKI治疗研究终点：安全性有效性药代动力学口服CO-1686Q3w,治疗直至PDCO-1686：一种不可逆高度选择性EGFR突变(活化与T790M)TKI的首次人体评估900mgBID治疗可评估的T790M+患者缓解率达67%9例患者中8例为CO-1686治疗前TKI快速进展SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.既往TKI治疗线数100%50%0%-50%-100%RemainsontreatmentnotprogressedProgressed(onepatientremainsontreatmentpost-progression)20%-30%********6221524181182130122222411*

EGFRiimmediatelybeforeCO-1686ChangefromBaseline(%)治疗(周)

中位PFS在评估的最高剂量900mgBID，4例T790M患者可评价疗效，其中3例PR，1例SD1例在较低剂量组的患者也达到PRSoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.血浆浓度在>16个小时内>200ng/ml

mPFS=194天血浆浓度在>16个小时内﹤200ng/ml

mPFS=72.5天安全性由CO-1686引起，发生率>10%的不良事件(N=56)发生率（%）SoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.发生率＞5%的治疗相关不良反应%乏力19腹泻15恶心14贫血 10关节痛

7肌肉痉挛

10肌痛

7结论CO-1686治疗T790M+的EGFR突变型NSCLC患者耐受性、有效性良好，具有强烈的量效相关性针对CO-1686最佳剂量和成分的更多评价正在进行之中，以进一步探索其活性和耐受性是否优于目前的EGFR-TKISoriaJC,etal.2013WCLCO03.06.三代EGFR-TKI的区别不可逆结合但对WT和T790M选择性差不可逆结合对T790M选择性好Icotinb(ConmanaTM),Betta新一代ALK抑制剂LDK378：一项多中心I期研究LDK378：一种新型，较crizotinib更具潜力的ALK-TKI研究终点：药代动力学，缓解率，不良事件基线特征：38%男性，中位年龄53岁；ECOGPS2研究结果：59例进入剂量递增阶段，确定MTD为750mg/d扩大队列由72例患者组成，接受MTDShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.ALK+晚期恶性肿瘤(N=131),NSCLC(n=123)LDK37850-750mgPOqdALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的

晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.持续口服q3w主要终点：确认MTD次要终点：安全性，药代动力学和初步抗肿瘤活性晚期ALK+癌症患者标准治疗后进展(剂量从50mg/天开始递增)递增至750mg/天ALK+肺癌未经ALKi治疗非ALK+肺癌ALKTKI治疗后≤2个月ALKTKI治疗后>2个月ALK+肺癌经ALKi治疗完成N=59另外N=71入组ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的

晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.疗效－400-750mg所有NSCLC患者N=114NSCLC经CRZ治疗n=79aNSCLC未经CRZ治疗n=35bCR1(1%)1(1%)0PR65(57%)44(56%)21(60%)SD37(32%)27(34%)10(29%)PD6(5%)6(8%)0CR+PR+uPR**86(75%)62(78%)24(69%)ORR*(CR+PR)66(58%)45(57%)21(60%)*根据RECIST1.0确认(研究者评价)a：1例疗效未知；b：4例疗效未知**未经CRZ治疗组中1例uPR仍在治疗，其他uPR进展/停药CRZ=克唑替尼；uPR=未确认的PRALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的

晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.疗效－750mg所有NSCLC患者N=78NSCLC经CRZ治疗n=49aNSCLC未经CRZ治疗n=29bCR000PR47(60%)29(59%)18(62%)SD23(29%)15(31%)8(28%)PD4(5%)4(8%)0CR+PR+uPR**59(76%)38(78%)21(72%)ORR(CR+PR)47(60%)29(59%)18(62%)*根据RECIST1.0确认(研究者评价)a：1例疗效未知；b：4例疗效未知**未经CRZ治疗组中1例uPR仍在治疗，其他uPR进展/停药CRZ=克唑替尼；uPR=未确认的PRALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的

晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.*750g/天未达到mPFS**57%丢失终点估计值95%CIPFS

mPFS(≥400mg/天)(n=114)8.6个月**5.7-9.96个月PFS，750mg/天(n=78)*60.7%46.1-72.4DOR

mDOR≥400mg/天(n=66缓解者)8.2个月6.9-NE6个月DOR，750mg/天(n=47缓解者)60.6%34.9-78.8ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的

晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究结论：LDK378400-750mg/d治疗ALK+NSCLC具有较强的抗肿瘤活性既往接受过克唑替尼患者的ORR57%既往未接受克唑替尼患者的ORR60%中位PFS8.6个月LDK378对CNS有活性最常见不良事件为恶心、腹泻、呕吐与乏力，绝大部分为1或2级在大多既往接受过克唑替尼治疗的患者中，LDK378有效，包括没有获得新ALK突变或扩增的患者ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.BRF113928中期结果：Dabrafenib治疗

BRAFV600E突变阳性NSCLC的II期研究NSCLC中BRAFV600E突变发生率<2%，主要为腺癌基线特征：中位年龄69岁；男12例；白人17例；腺癌17例；既往吸烟13例；既往