阿尔茨海默病的免疫

阿尔采默病的免疫病理机制

与免疫干预措施季晓辉阿尔采默病(Alzheimer’sdisease,AD)

1907年，Dr.Alzheimer首先描述，并被命名阿尔采默病

----老年性痴呆症临床表现:记忆减退、失语、失忆、精神智力障碍、行动障碍病理机制:中枢神经系统的慢性进行性的退行性病不同于血管性老年痴呆

家族性：早老性痴呆症散发性:

AD发病的分子基础：

β-淀粉样蛋白(β-amyloid,βAm/Aβ)沉淀Ⅰ型膜蛋白：淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)

β分泌酶、溶酶体↓蛋白内水解跨膜片段C99+βAm的N末端↓γ分泌酶

βAm的C末端～N末端：βAm39～43aa(Aβ42)↓40个βAm39～43聚合：βAm聚合物：淀粉样蛋白沉淀斑块↓炎症↓

βAm沉淀斑块：神经毒性↓神经纤维缠结神经元死亡两大病理特征：βAm沉淀斑块神经纤维缠结AD发病的分子基础：

β-淀粉样蛋白(β-amyloid,βAm)的沉淀分解淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)的关键酶：α、β、γ分泌酶生理性代谢途径:

α分泌酶:分泌性/外排性途径产生分泌性、可溶性αAPPs(生理活性：保护神经元)和C83

C83在γ分泌酶作用下进一步降解为P342/340

（可溶性）

内吞途径/Aβ途径:

β分泌酶、γ分泌酶内肽酶产生Aβ42分泌到胞外

APP降解生理途径细胞膜跨膜APP

C83α分泌酶作用点

无神经毒性

γ分泌酶作用点

P340/342

APP降解的Aβ途径细胞膜跨膜APP

C99

Aβ，>43aaβ分泌酶作用点无神经毒性

βAm39～43aa神经毒性(Aβ42)γ分泌酶作用点

Aβ<39aa

基因突变与β-Am沉淀斑形成家族性AD与基因突变有关目前主要发现以下三种：APP，PS1，PS2APP基因突变：Swedenmutation670/671:Lys/Met—Asp/Leu:β分泌酶活性增高Londonmutation717:Ile,Phe,Gly—Val:γ分泌酶活性增高Flemishmutation:α分泌酶活性降低早老蛋白基因(PS1、PS2)突变：使APP在细胞内停留时间延长提高γ分泌酶活性，导致产生更多的β-Am形成β-Am沉淀斑激活小胶质细胞β-Am沉淀斑自身反应性β-Am特异性T细胞吞噬降解(保护作用)激活激活小胶质细胞：过量表达IL-1

并表达IL-6，IFN-γ，TNF

抗炎药物诱导炎症反应免疫慢性活化状态NK活性增高脑组织破坏，神经元损失清除抑制β-Am沉淀斑在血管组织炎中的作用β-Am沉淀斑/游离的β-Am

刺激↓①内皮细胞：CD40表达，IFN-γ，IL-1β分泌增高②内皮细胞、平滑肌细胞：IFN-γR表达③IL-1β、IFN-γ的正反馈作用：增加CKs和IFN-γR的表达④β-Am诱导粘附分子的表达⑤CD40-CD40L的相互作用：促进粘附分子表达↓血管细胞炎症反应抗体参与AD脑内炎症与神经细胞死亡的免疫病理机制8/25AD患者杏仁体及额叶有小胶质细胞的核周抗体核周抗体在AD的脑组织破坏中有一定作用血清抗小胶质细胞抗体的检查可用于AD的免疫学检测氧自由基也参与AD的脑组织损伤由β-Am作为触发剂，触发胶质细胞反应，产生过量氧自由基，引起细胞损伤。阿尔茨海默病(早老性痴呆)中补体的作用包括补体活性片段和细胞因子在内的炎症反应介质与Aβ基因存在于神经斑块中神经斑块中存在C1q、C4、C3AD病人脑内HLA-DR+的小胶质细胞表达C1q，NSE阳性的神经元表达C4AD病人神经元细胞膜上附着C5b～9复合物，且病人脑组织中C5b～9含量明显高于正常脑组织——C5b～9的表达增高对神经元损伤、神经炎斑块形成及神经纤维缠结均有促进作用——与MS不同：神经炎斑块周围未见T、B、中性粒细胞浸润，无血清中的IgCNS内产生的补体在AD的病理机制中有重要作用β-Am主动免疫防治AD1999，美国Elan制药公司Schenk，等动物实验：用β-Am42+弗氏佐剂接种突变的人APP基因转基因鼠突变的人APP基因转基因鼠:自发产生AD幼龄鼠：6周龄鼠发生AD前免疫接种,可防止β-Am斑形成、神经营养不良及星形胶质细胞增生老龄鼠：11个月已有神经病变的老龄鼠免疫接种,可显著减少AD病变的范围和程度原因：诱导抗Aβ抗体产生（Nature,

1999,400:173-177)

加拿大多伦多大学

(ChrisopherJanus,etal.Nature,2000,408:979～982)AD模型小鼠TgCRND8，3月龄即有β-Am的大脑组织，空间感缺失

β-Am不断增多，β-Am斑块不断形成、增大在6,8,12,16,20周接受β-Am的免疫

13周即能测到抗体的存在，23周时滴度提高了2-3倍在第11周、23周，认识能力显著改善★提出的解释：①淀粉斑总量减少50%，足以预防或逆转AD小鼠行为缺陷②抗体或通过独特的构型或在特定的区域影响β-Am的聚散③抗体使β-Am重新分布④β-Am免疫改变了β-Am代谢过程，促进对β-Am的清除破坏★结论：β-Am免疫可抑制大脑淀粉斑的形成，改善其行为缺陷美国南佛罗里达大学阿尔茨海默研究室摩根β-Am疫苗接种AD小鼠，接种5次即11.5月龄时，观察学习/记忆表现，结果发现小鼠表现出很强的学习、记忆能力，与对照相当，证明疫苗引起的炎症反应对小鼠无害接下来，当每月接受1次共5次的疫苗接种后，即15.5月龄小鼠：第4、5次接种后其表现显著优于对照小鼠但β-Am接种对APP转基因鼠和APP+PS1转基因鼠的影响无差别。无论转基因鼠或非转基因鼠，接种后均能产生高滴度抗体，而未免疫鼠不能产生β-Am抗体β-Am接种能减少β-Am在小鼠额叶皮层的沉积在APP+PS1小鼠刚果红染色的病变神经元组织及在APP小鼠由β-Am免疫组化标记的区域均有显著减少。同样的情况也发生在海马回

(Nature,2000,408:982-985)β-Am主动免疫防治AD：问题？Check，等:Aβ42+佐剂QS21—抗原AN1792

用于一期临床：80名健康人和部分AD患者获得成功二期临床：轻、中度AD患者：失败

6%出现脑膜炎/脑膜脑炎，临床实验叫停尸检：Aβ减少50%

-80%，沉积斑减少或消失

T细胞、巨噬细胞渗入脑白质：细胞免疫炎症、脑组织损伤被动免疫：

β-Am特异性抗体的治疗作用Solomon，1996：体外细胞培养实验:

抗Aβ42抗体能阻止Aβ42纤维化，使已聚集的Aβ42解聚，保护细胞免受Aβ42的毒性作用脑内抗体在结合可溶性Aβ42的同时，可阻断可溶性Aβ42向不溶性Aβ42的转变

----开启了被动免疫治疗AD的研究至今：动物试验取得理想结果