大环内酯类的新应用

大环内酯类药物抗菌外作用

《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》中华外科杂志志,2004,42:823-825.靳桂明,董玉梅,余爱荣,等.开颅手术后颅内感染流行病学调查的荟萃分析．中国临床神经外科杂志,2007,12:149-151.药物简介抗菌作用机制抗生素&免疫调节？14元和15元大环内酯类抗生素具有潜在的抗炎免疫调节机能MechanismsofActionandClinicalApplicationofMacrolidesasImmunomodulatoryMedicationsCLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,July2010,23(3)590-615感染:细菌植入、定植、繁殖炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应感染粘膜感染与炎症的区别炎症炎症本质的同一性鼻黏膜炎症是体液与细胞免疫机制的表达--姜泗长发病机制的同一性炎症发生、发展的两个恶性循环--顾之燕内源性、外源性因素（生物性、机械性）鼻黏膜上皮形态与功能损伤鼻黏膜炎症黏膜功能损伤通气与引流障碍致病微生物入侵与定植炎症类型的特殊性根据致病因素的不同，炎性细胞的成分不同。细胞毒性神经毒性嗜酸细胞产生细胞因子释放（IL-4,5GM-CSF，ECP，BP…）MC脱颗粒嗜酸细胞与细胞因子进一步产生与释放SteinkeJW,etal.Cysteinylleukotrieceexpressioninchronichyperplasticsinusitis-nasalpolyposis:importancetoeosinophilsandasthma.JAllergyClinImmunol2003;111:342-349组织病理的同一性炎细胞浸润、血管充血、粘膜肿胀、组织间隙水肿呼吸道粘膜炎症的同一性和特殊性急性鼻窦炎(感染)慢性鼻窦炎(炎症)炎症反应过程一致治疗目标:

抗菌治疗目标:抗炎炎性细胞及上皮细胞通过NF-κb活化，上调炎性细胞因子的表达，促进嗜酸细胞的趋化与活化TNF，IFN，ECP

IL-1，IL-6，IL-8，TGF-β,CSF等内源性、外源性因素（生物性、机械性）大环内酯类内外兼修双重作用

抑制细菌生长和炎症反应大环内酯类抑制炎症因子生成巨噬细胞巨噬细胞血单核细胞Giamarellos-BourboulisEJ.IntJAntimicrobAgents.2008Nov;32Suppl1:S39-43.抑制细菌生长抑制生物被膜形成14和15元环大环内酯类“双相”反应初期表现为短暂的促炎效应，在急性期激活中性粒细胞杀灭病原微生物在炎症预激活的条件下抑制细胞因子的产生，表现为持久的抗炎效应，从而达到一种“重设”炎症反应水平免疫调节作用，有助于减轻气道损伤阿奇霉素选择性转运机制

确保感染组织中高浓度在感染部位释放出阿奇霉素AAAA阿奇霉素在吞噬细胞中浓集AAAAAAA吞噬细胞携带阿奇霉素并向感染部位运送...SchentagJJ,BallowCHTissue-directedpharmacokineticsAmJMed.1991;91(3A):5S-11SSepA=阿奇霉素感染的组织病原菌BishaiWRetal.ExpertRevAntiInfectTher,2006;4(3):405-16.IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β是气道炎症主要炎症因子NF-B(炎性反应中枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达Nf-kb大环内酯类药物抗炎机制大环内酯类药物免疫调节作用细菌感染刺激分化活化巨噬细胞上皮细胞内皮细胞中性粒细胞的聚集弹性酶氧自由基内皮细胞的损害中性粒细胞的移行中性粒细胞的吸附大环内脂类大环内酯类作用机制TamaokiJetal.AmJMed.2004;117(9A)5s-11s.调节调节调节调节减少中性粒细胞的粘附与趋化减少中性粒细胞产生的氧化作用加速中性粒细胞的凋亡大环内酯类药物免疫调节机制对中性粒细胞活性和功能的影响对细胞因子的影响抑制肺泡巨噬细胞、人嗜酸性粒细胞和成纤维细胞产生

IL-8减少NF-κB表达、抑制腺样成纤维细胞产生

IL-8减少AM、降低NO的生成减少IL-6和G-CSF的生成抑制T淋巴细胞释放TNF-α和IL-2Ichiyamaetal,JpnJAnti2001;Morikawaetal,IntJAA2002大环内酯类药物免疫调节机制对其它介质和功能的影响抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶A2,COX-1和COX-2mRNA的表达，抑制前列腺素E2

的生成抑制肥大细胞活化和介质的释放抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管高反应性抑制血管内皮细胞增殖、移行、血管生成和肿瘤生长Miyazakietal,ProsLEFA2003Tatsunamietal,AnticancerRes2001大环内酯类药物免疫调节机制气道上皮纤毛清除率的影响通过前列腺素和c-AMP相关调节途径增加纤毛摆动频率增加NO产生保护纤毛上皮细胞功能（膜稳定剂）减少纤毛上皮细菌粘附Takeyamaetal,JPP1993;Tamaokietal,KokyuTJ1991;Nishietal,NKSGZ1993;Cervinetal,OtolHNS2002Feldmanetal,Inflamm1997大环内酯类药物免疫调节机制气道粘液的作用调节气道上皮氯离子转运和氯化物分泌抑制IL-8介导的杯状细胞高分泌减少人气道上皮细胞粘液的合成分泌抑制DPB模型气道内粘液核蛋白（气道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白）过度合成分泌调节慢性鼻窦炎患者鼻粘液和COPD患者气道粘液的流变特性Kanekoetal,AmJPhysiolLungCellMP2003;Takeyamaetal,JpnJAntib2001;Tamaokietal,KZ1996;Rheeetal,AnnOtolRL2000大环内酯类药物免疫调节机制大环内酯类在气道疾病中的应用上-下呼吸道黏膜炎症性疾病Title支气管哮喘弥漫性泛细支气管炎支气管扩张慢性鼻-鼻窦炎AECOPD囊性肺纤维化1.弥漫性泛细支气管炎（DBP）是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病，受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道病变呈弥漫性分布并累及呼吸性细支气管管壁全层持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难合并有慢性副鼻窦炎或有既往史弥漫性泛细支气管炎（DBP）胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性结节、树芽征和细支气管扩张DPB早期被认为是预后不良的慢性气道感染症20世纪70年代红霉素前，DPB的5年生存率极低红霉素治疗后，5年生存率达到90％以上早期诊断，早期治疗，改善DPB预后国人的慢性支气管炎和支气管扩张的患者中可能存在一定数量的DPB患者，提高对本病的认识和警觉性尤其重要大环内酯类在DBP中应用DBP用药方案方案一：红霉素（EM）400mg/600mg/d。当红霉素治疗无效或由于药物副作用、药物相互作用而需停用红霉素时，可选择：方案二：克拉霉素200mg/400mg/d；或罗红霉素150mg/300mg/d；

或阿奇霉素250mg/d注：十六元环大环内酯类抗生素对DPB治疗无效目前最长使用克拉霉素的研究来自一项日本的前瞻性、开放临床研究10例DPB患者，给予克拉霉素200mg/天，治疗4年治疗6月后，患者肺功能与动脉血氧分压（PaO2）显著改善，并在随访期保持稳定直到研究结束研究期无一例不良事件发生J.Kadotaetal.,RespiratoryMedicine(2003)97,844–850大环内酯类在DBP中应用2.支气管哮喘由多种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等）和细胞组分参与的慢性气道炎症不典型病原体感染尤其是支原体(MP),衣原体(CP)、幽门螺杆菌(HP)等感染是哮喘急性发作、难以缓解或恶化的重要原因之一

大环内酯类药物用于支气管哮喘：抗菌or其他哮喘患者口服罗红霉素（RTM），150mgqd。服药2月临床症状改善，服药3月支气管的高反应性明显下降可能机理在于(1)调控变态反应

(2)抗气道炎症作用

(3)“节约类固醇”作用范亚平.大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用.国际呼吸杂志2006,26(4):3072.支气管哮喘非重症哮喘：大环内酯类治疗后无症状天数、发作持续、生活质量等显著改善，但不能改善肺功能重症哮喘：加用小剂量阿奇霉素治疗6个月，哮喘急性加重率无显著改变，但对中性粒细胞性重症哮喘可能有效2.支气管哮喘KoutsoubariI,etal.Effectofclarithromycinonacuteasthmaexacerbationsinchildren:anopenrandomizedstudy.PediatrAllergyImmunol.2012;23(4):385-90.BrusselleGG,etal.Azithromycinforpreventionofexacerbationsinsevereasthma(AZISAST):amulticentrerandomized

double-blindlacebo-controlledtrial.Thorax2013;68:322–329.“难治性哮喘诊断与处理专家共识”：小剂量的大环内酯类药物（克拉霉素）对中性粒细胞性的难治哮喘有益2.支气管哮喘中华医学会呼吸分会哮喘学组,难治性哮喘诊断与处理专家共识，中华结核和呼吸杂志，2010;33(8)40岁以上人群的COPD总体患病率为8.2%AECOPD患者全因死亡率高，急性加重加速肺功能下降感染或非感染因素都可通过NF-κB、P38MAPK、PI3K等信号转导途径引发细胞因子、趋化因子和炎性介质的释放，导致中性粒细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应3.COPD急性加重（AECOPD）SethiS,MurphyTF.Infectioninthepathogenesisandcourseofchronicobstructivepulmonarydisease.NEnglJMed2008;359:2355-65.大环内酯类药物减少COPD急性加重频次，尤其是减少需要抗生素和糖皮质激素治疗的重度急性加重，缩短AECOPD病程，改善生活质量建议：阿奇霉素250mg-500mg/次，每周三次（隔日）

红霉素125mg/次,3次/日，或250mg/次，2次/日AlbertRK,2011.HanMK,2014.SeemungalTAR,2008.NiW,20153.COPD急性加重（AECOPD）由多种原因引起支气管壁结构破坏，支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症，易反复发生化脓性感染反复或持续的咳嗽、咳痰、咯血为主要特点感染与炎症是介导支扩发生发展的主要因素4.支气管扩张LasB合LasA弹性酶,外毒素A,碱性蛋白酶,Xcp分泌途径鼠李糖脂LasB和LasA弹性酶碱性蛋白酶,绿脓菌素,氰化物,Xcp分泌途径,稳定σ因子(RpoS)生物膜分化免疫调节活性自身诱导合酶:LasILasR3-oxo-C12-HSL自身诱导合酶:RhlIC4-HSLRhlR铜绿假单胞菌群体感应环路转录调节转录调节las系统rhl系统051015202530354045Millerunits(x1000)阿奇霉素减少lasI

和rhlI的表达

lasIAz0Az+Az0Az+rhlI大环内酯类可抑制铜绿假单胞菌群体感应环路0.00.81.0高丝氨酸内酯

(M)

阿奇霉素对铜绿假单胞菌自身诱导产物的影响Az0Az+Az0Az+C12C4大环内酯类可抑制铜绿假单胞菌群体感应环路大环内酯类治疗抑制多种炎症因子表达，抑制气道黏液分泌提高患者的生活质量，减少痰量，改善肺功能，降低气道高反应性降低患者的急性发作次数

大环内酯类治疗支扩的用法、用量、疗程均不一致，且存在一定的不良反应，目前不推荐在临床上常规应用4.支气管扩张鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等，病程超过12周常规治疗包括短程抗菌药物、糖皮质激素、鼻腔冲洗及手术治疗等，但仍有超过30%患者症状难以控制生物膜可能是复发性和难治性CRS炎症发生和持续存在的一个重要的因素5.慢性鼻-鼻窦炎（CRS）生物膜的形成组织损伤蹭行运动菌毛和鞭毛丢失群体感应生物被膜大环内酯类改善鼻后滴漏、头痛及咳嗽等症状黏液的粘稠度下降纤毛的运动得到改善鼻息肉缩小IL-8和其他炎症介质减少MajimaY．Clinicalimplicationsoftheimmunomodulatoryeffectsofmacrolidesonsinusitis[J]．AmJMed，2004，117(Suppl9A)：20-25.5.鼻-鼻窦炎（CRS）欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南（EPOS2012版）推荐大环内酯类药物治疗CRSsNP且IgE正常的患者（A级推荐），治疗CRSwNP（C级推荐）中国CRS诊断和治疗指南（2012年版）：14元环大环内酯类药物主要用于CRSsNP、常规药物治疗