医学免疫学(第八版)IC-2

免疫细胞之二

T淋巴细胞和B淋巴细胞造血干细胞的分化与发育（一）造血干细胞（HSC）HSC概述HSC的分化（二）免疫细胞的生成免疫细胞的来源淋巴细胞的发育分化（1）T细胞在胸腺分化、发育（2）B细胞在骨髓分化、发育（一）造血干细胞（HSC）

1．HSC概述HSC特点：具有自我更新和分化潜能、持续,赋予机体造血功能的细胞。起源：(造血场所)卵黄囊→胎肝→骨髓；人HSC表面标志（1）CD34：（2）CD117（C-Kit）:即干细胞因子（SCF）受体。2．HSC的分化多能造血干细胞（multipotentialstemcell,MSC）造血干细胞分化的必要条件：胸腺、骨髓造血微环境组成：

1）激素、细胞因子或其他介质：如胸腺激素、IL-72）粘附分子；

3）MHC分子：表达于基质细胞2．HSC的分化分化过程多能干细胞→定向干细胞

↗

淋巴样干细胞（lymphoidstemcell）

→T/B/NK↘髓样干细胞（myeloidstemcell）→RBC/PMN等淋巴细胞概述：

淋巴细胞是在免疫应答过程中，发挥核心作用的最主要的免疫细胞;成人体内约有1012（1万亿）个淋巴细胞.

按功能不同可分为不同的群体，主要有

T细胞、B细胞、NK细胞

第一节淋巴细胞来源与分化

T、B细胞均由骨髓造血干细胞分化而来。骨髓造血干细胞分化为淋巴干细胞，进一步分化为祖T和祖B。

(一)T细胞分化与发育

来源于骨髓→在胸腺（thymus）内发育成熟→移行至外周淋巴组织→执行特异性细胞免疫应答，参与对TD抗原的体液免疫应答。

重要事件

功能性TCR形成（基因重排）阳性选择阴性选择胸腺微环境双阴性细胞（DN,CD4-CD8-）（TCR基因重排）双阳性细胞（DP，CD4+CD8+）阳性选择（获得MHC限制性识别能力）阴性选择（获得自身耐受）成熟的单阳性细胞早期T细胞发育阶段获得功能性TCR的表达HSC双阴性T细胞DN(doublenegativecell)双阳性T细胞DP(doublepositivecell)CD4+CD8+TCR+CD3+T祖细胞进入胸腺CD4CD8TCR阳性选择：

双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞表达的MHC分子中等亲和力结合该T细胞继续发育，否则程序性死亡；阳性选择阶段胸腺上皮细胞MHC-IMHC-IICD8CD4TCRCD8+、CD4-CD4+、CD8-凋亡获得T细胞对MHC分子的限制性未结合的T细胞阴性选择：

经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身抗原肽高亲和力结合，该T细胞凋亡或无能。而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。阴性选择阶段CD8+、CD4-迁移至外周血及淋巴器官CD4+、CD8-树突状细胞凋亡获得自身耐受的特性MHC-IMHC-II

T细胞分化过程T祖细胞

CD4

CD8TCR及CD3低表达胸腺外组织（胚肝，骨髓）皮髓质交界处CD4–CD8-TCR-CD3-CD4+CD8+胸腺髓质周围淋巴组织阳性选择获得MHC限制性阴性选择获得自身耐受CD4+CD8+♠♥胸腺皮质♥♠ỴỴỴ♥Ỵ♠Ỵ

意义

阳性选择

阴性选择获得MHC限制性获得自身耐受成熟T细胞基本特征：①表达功能性TCR

②为CD4或CD8SP细胞

③TCR识别抗原受MHC限制④机体T细胞对自身抗原的耐受性(二)B细胞分化与发育

B细胞在胎肝和骨髓发育成熟进入外周淋巴组织遇到抗原在生发中心增殖、突变、选择抗体亲和力成熟，Ig类型转化，产生记忆B和浆细胞产生抗体，介导体液免疫B细胞的分化发育

1.中枢发育

抗原非依赖期（骨髓）祖B(VDJ/H)前B(VJ/L;胞浆m)未成熟B(mIgM)

成熟B(mIgMandmIgD)

阴性选择（骨髓）未成熟B(IgM)+自身抗原克隆清除或无能

自身耐受2.外周发育

抗原依赖期（外周淋巴器官）成熟B+抗原活化增殖在生发中心发育浆细胞和记忆B阳性选择（生发中心）活化B增殖BCR可变区体细胞超突变

突变B与FDC表面抗原高亲和力结合

选择存活

导致BCR及抗体亲和力成熟，抗体类型转换，产生浆细胞和记忆BPro-BPre-B浆细胞不成熟B细胞初始B细胞抗原特异性B细胞记忆B细胞IgG抗原IgMIgD骨髓IgMB细胞的发育抗原非依赖期抗原依赖期淋巴细胞抗原识别受体的多样性研究证明，不同的T、B淋巴细胞识别千差万别的抗原是通过不同的抗原受体(蛋白)实现的，此即特异性，这些巨大数量特异的抗原受体，是通过其编码基因重排（组合、拼接）而成并表达出来。一、BCR、TCR基因结构和重排每种肽链的编码基因可分为编码V区的和编码C区的两大部分。重链V区基因是由三种胚系基因片段：V、D、J拼接而成轻链V区基因是由V、J两个基因片段拼接成的V区基因的下游是编码C区的基因二、多样性产生的机制组合造成的多样性连接造成的多样性CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，两片段之间的连接可以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受体多样性的数目体细胞高频突变造成的多样性（T细胞无）CCC3C1C1C2C4CC2CCC3C1C1C2C4CC2CCC3C1C1C2C4CC2CCCC一、T细胞表面标志二、T细胞功能亚群第二节T淋巴细胞1.T细胞抗原受体（TCR）：是T细胞特异性识别抗原的受体，在T细胞表面与CD3以共价键结合而形成TCR-CD3复合物，为T细胞识别抗原和转导信号的主要单位.一、T细胞表面标志

TCR

主要的T细胞（90%外周血T）

仅识别APC膜表面的MHC-抗原肽复合物

TCR主要分布于皮肤和粘膜数目极少，参与固有免疫应答

2.CD分子

1）CD3分子

以非共价键与TCR结合而形成的复合物。CD3分子胞内段含有免疫受体酪氨酸激活基序

(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM)。

TCR特异识别由MHC分子提呈的抗原肽

CD3分子转导T细胞活化的第一信号2）CD4分子

Th的重要表面标志；

CD4分子与MHC-Ⅱ类分子结合，是Th细胞TCR识别抗原的共受体；

HIV受体3）CD8分子

CTL的重要表面标志；

CD8分子与MHC-Ⅰ类分子结合，是CTL细胞TCR识别抗原的共受体；CD4和CD8提高TCR结合特异性抗原肽的亲和力100倍TCR共受体4）CD2分子/LFA-2

又名绵羊红细胞受体配体为CD58/LFA-3

人T细胞表面CD2与SRBC表面CD58结合，形成花环样，又名E花环，可体外鉴定分离T细胞

5）CD28和CTLA-4

两种分子具有高度同源性，拥有相同的配体B7分子。

CD28可表达于静止和活化的T细胞表面，为T细胞活化提供协同刺激信号

CTLA-4表达于活化的T细胞表面，可传递抑制活化信号，从而下调或终止T细胞的活化moleculecomplexblockstimulateSignal-AssociatedMoleculesforThCellActivationActivationandproliferationAnergySpecificsignalSpecificsignalCostimulatorsInhibitionofTcellactivationbyCTLA-46）CD25分子即IL-2Rα

参与组成IL-2R3.T细胞表面其它分子

1）MHC分子

T细胞均表达MHC-Ⅰ类分子，活化后表达MHC-Ⅱ类分子

2）CKR

不同CK与相应受体结合，参与T细胞活化、增殖与分化

3）丝裂原受体如刀豆蛋白A(ConA)受体，植物血凝素(PHA)受体CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22参与Th细胞活化的膜表面分子Th细胞APCCTLA-4—初始T细胞活化T细胞记忆性T细胞

分类γδT细胞αβT细胞按表达TCR类型不同按表达的CD分子不同CD8+T细胞CD4+T细胞按功能不同辅助性T细胞(Th)细胞毒性T细胞(CTL或Tc)调节性T细胞(Tr或treg)按对抗原应答所处状态不同二T细胞功能亚群1.按TCR肽链的组成分类

T细胞

T细胞

TCRT细胞和TCRT细胞特性的比较—2.按CD4和CD8表型分类

CD4+T细胞

CD8+T细胞

CD4+T与CD8+T细胞的比较

CD4+T细胞CD8+T细胞表型CD3+CD4+CD8-CD3+CD8+CD4-识别抗原肽1318AA810AAMHC限制性MHC-II类分子MHC-I类分子Th+++-Tc++++CD8MHC-ICD4MHC-IICD4MHC-II识别抗原时受MHC-Ⅰ类分子限制

释放IFN-γ、TNF-α和TNF-β等细胞因子，参与细胞性免疫应答及免疫调节

杀伤靶细胞具有抗原特异性

作用特点CD8+T细胞CD8+T细胞主要功能是特异性杀伤靶细胞CD8杀伤CD8杀伤机制

1、细胞裂解：穿孔素、颗粒酶

2、细胞凋亡：死亡受体未活化ICE活化ICE

ICE底物P34cdc2（凋亡）FasL基因FasLFasTCRCTL的细胞毒作用机制穿孔素粒酶CTL靶细胞3.Th细胞功能亚群

Th1细胞Th0细胞

Th2细胞

Th17CytokineprofileofhelperTlymphocytesubsetsTh1Th2Th0IL-3GM-CSFIL-4IL-5IL-6IL-10TGF-IL-3GM-CSFIL-2IFN-TNFTNF-HighIL-2LowIL-4IFN-CCR3CCR5IL-4IL-12IFN-g细胞因子对TH1和TH2细胞分化的调节作用Th1细胞分泌IFN-γ、TNF-β和IL-2等；介导细胞免疫应答；对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。参与抗胞内菌、抗肿瘤、抗病毒感染、移植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。Th1细胞功能pCTLCTLLysisoftargetCTL分化IFN-InflammatoryTh1TcellTh1MacrophageActivatedmacrophage杀伤病原体IL-12IFN-IL-2Th2细胞

分泌IL-4、IL-10等，表达CD40L；主要介导体液免疫应答；对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制作用；主要参与I型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。Th2Th0VDJCCIgisotypeswitchfactorIgGVD

JCIgECD40L-CD40+IL-4BTh2细胞功能IL-4alsoenhancesIgM,huIgG4andmuIgG1Th17细胞1.2005发现2.分泌IL-17A，il-17F，IL-6,TNF-a3.参与慢性感染和自身免疫病CTLdissociationandtargetcellapoptosisProcessandpresentationofantigenbytargetcellTCR/antigenicpeptide:MHCIcomplexCTLactivatedkillsthetargetcell(granzyme/perforin,FasL/Fas)ThestageofCTLkillingthetargetcellTargetcellGranzyme,perforinProposedmodeloftarget-cellapoptosisstimulatedbyCTLsCTLbindstheantigenic:MHCIcomplexDestructionofthetargetcell,DNAfragmentationCTLdissociatesandbindstoanothertargetcellTargetcellapoptosis调节性T细胞

调节性T细胞是按其功能命名的亚群，具有抑制免疫应答的作用。

1）天然调节性T细胞即CD4+CD25+Treg细胞CD4+CD25+Tr细胞(regulatorTcell)特征：-抑制CD4T和CD8T

细胞活化与增殖-直接接触性抑制；-CTLA-4,mTGF-b;-下调APC的B7Tregcells2）诱导型调节性T细胞

Th3和Tr1（Tregulatory1）

Th3细胞经抗原刺激可分泌高水平的IL-10，还分泌IL-4和TGF-βTr1细胞分泌高水平TGF-β，不分泌IL-4，体外培养具有IL-10依赖性4.初始、效应和记忆T细胞（功能状态分类）初始T细胞是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞效应T细胞是执行机体免疫效应功能的细胞记忆性T细胞维持机体免疫记忆功能一B细胞表面标志二B细胞功能亚群第三节B淋巴细胞

1.B细胞抗原受体（Bcellreceptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B细胞特异性识别和结合抗原决定簇的结构一B细胞的表面标志BCR模式图2.CD分子

1）CD79a(Igα)/CD79b(Igβ)

二者形成异二聚体，表达除浆细胞外所有阶段B细胞表面，是B细胞特征性表面标志，通过非共价键与BCR形成复合物

组成BCR(mIg)功能：特异性识别抗原意义：B细胞的主要标志，成熟B

细胞主要表达mIgM和mIgDIgα(CD79a)Igβ(CD79b)结构特点：各含一个ITAM结构功能传导BCR同抗原结合产生的活化信号（为主要信号传导分子）参与mIg合成后的转运和表达BCR复合体2）CD19/CD21/CD81复合物

B细胞活化共受体，启动跨膜信号转导3)CD40

与T细胞表面CD40L结合提供B细胞活化共刺激信号4)CD80（B7-1）和CD86（B7-2）与CD28结合提供T活化的第二信号5）CD275

属于CD28家族CD21(C3dreceptor)CD19CD81(TAPA-1)IgaIgbCD45B细胞协同受体ThcellThcellactivationSignal1Signal2BcellBcellactivationSignal1Signal2Antigenprocessing,presentationAntigenInteractionbetweenThandBcell3.B细胞表面其它分子

1）MHC分子组成性表达MHC-Ⅱ类分子

2）CKRCK与其相应受体结合参与或调节B细胞活化、增殖、分化

3）CR

4）Fc受体

5）丝裂原受体B丝裂原母B细胞淋巴母细胞美洲商陆（PWM）对T、B细胞均有致有丝分裂作用脂多糖（LPS）是常用的小鼠B细胞丝裂原二B细胞的亚群及功能

根据CD5表达与否，分为

B1细胞（表达CD5分子）

B2细胞（不表达CD5分子）CD5TwoBcelllineagesBBcellprecursorBMatureBcellB2cellsPlasmacellYYYYYYYYYPCIgGBYYY