恶性黑色素瘤

皮肤黑色素瘤药物治疗进展中山大学肿瘤医院生物治疗研究中心黑色素瘤病区张晓实2013-08-121黑色素瘤（melanoma）-起源于神经冠细胞(神经冠细胞可分化成黑色素细胞、神经原、神经胶质细胞、平滑肌、软骨、和骨细胞…）-可出现在身体任何部位（皮肤、粘膜、软组织、脉络膜、结膜、脑组织等），位于肌腱/筋膜者称“透明细胞肉瘤”2病因学种族和遗传：好发于白种人，多发性恶性黑素瘤患者有家族史的高达44%创伤与刺激：良性色素性皮肤病经刺激发生恶变，约

10-60%的患者恶变前有创伤史日光曝露：二级日光灼伤(有水泡形成)

遗传因素：至少有六条染色体非随机缺失,分别是1、6、7、9、10和11号染色体相关癌基因:RAF基因、CyclinD1和c-myc基因；抑癌基因:Rb基因、p53基因、ras基因3“痣”恶性变的临床表现A：Asymmetry

不对称B：Border

不规则，海岸线样凹凸不平C：Color

不均一，深浅不一，甚至可以蓝、灰、白、红D：Diameter

直径常常大于6mmE：Elevation

进行性发展4皮肤黑色素瘤ABCD形状不对称Asymmetry边界不规则Border颜色深浅不一Color直径大于6mmDiameter5鉴别诊断黑斑单纯雀斑非典型痣角化痣扁平疣基底细胞癌皮肤鳞癌…6病理诊断切除活检尽量避免切取活检和穿刺活检

7病理分型

1.浅表扩展型：约占70％，可见于体表任何地方，但以非暴露部位多见，生长缓慢，不易转移

2．结节型：约占15％，好发外阴、足底、下肢和头颈，易于发生淋巴转移

3．肢端型：是我国最常见的类型，约占46％，

4．雀斑痣型：约占5％，发生自老年人面部已长期存在的黑色雀斑，生长缓慢。

8临床分型CSDmelanoma:Melanomasonskinwithchronicsun-induceddamage（头颈部和肢体远端皮肤）

Non-CSDmelanoma:Melanomasonskinwithoutchronicsun-induceddamage(躯干/肢体近端皮肤）Acralmelanoma（甲床、手掌、足底无毛囊的皮肤）

Mucosalmelanoma9皮肤黑色素瘤临床分期（AJCC第7版，2010年）分期关键点局部病变（I-II期）肿瘤厚度、溃疡、有丝分裂指数（<1mm)区域病变（III期）淋巴结数目、是否微小转移转移性病变受累器官、LDH10分期与预后临床分期（第7版）5年生存率（%）10年生存率（%）I9385II6855III4536IV116≤0.75mm的皮肤黑色素瘤可治愈11日益升高的发病率欧洲1975-2003年黑色素瘤的发病率和死亡率澳大利亚昆士兰46/10万西方人7/10中国人0.4-1/10万12CasesCases中山大学肿瘤医院黑色素瘤新病人数

13中山大学肿瘤医院黑色素瘤构成比14黑色素瘤病区2007年底成立多学科团队的黑色素瘤研究小组2009年11月26日黑色素瘤外科病区和内科病区挂牌18张床位，4名生物治疗科医师，2名外科医师，2-4名研究生15皮肤黑色素瘤治疗原则以手术为主的综合治疗辅助治疗中高危复发黑色素瘤个体化治疗转移性黑色素瘤16皮肤黑色素瘤的复发风险中危:IIa期（T2b/T3aN0M0)

(肿瘤厚度>1mm伴溃疡，或>2mm无溃疡）高危：IIb、IIc、III期和非皮肤来源者极高危：IV术后17淋巴结阴性患者的5年生存率82%18淋巴结受累患者的远期生存情况19中高危患者的辅助治疗（NCCN推荐）临床试验干扰素α-2b观察淋巴结被膜外侵犯或多个淋巴结受累者放疗20干扰素分类

1957年发现有核细胞感染病毒后分泌的一种糖蛋白，能影响抗原性无关的其他病毒在细胞内的增殖，故名干扰素

7种基因型，分为I型（如IFN-α、β等）和II型干扰素（IFN-γ等）IFN-α

含13种亚型，IFNα-2a和IFNα-2b存在1个氨基酸残基的差异

1995年FDA批准IFNα-2b(甘乐能）辅助治疗黑色素瘤2011年3月29日FDA批准peginterferonalfa-2b辅助治疗淋巴结受累的黑色素瘤

21干扰素α作用机制一、免疫调节：1）上调MHCI类和II类分子以及B7等免疫共刺激分子2）诱导黑色素瘤特异性抗原表达3）刺激NK细胞和LAK细胞4）增强树突细胞抗原递呈功能5）增强肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞活性6）纠正Th1/Th2偏倚二、抑制肿瘤血管生成三、直接抑制肿瘤细胞免疫调节是干扰素辅助治疗黑色素瘤的主要机制22IFNα剂量等级大剂量单次剂量≥10MU小剂量单次剂量≤3MU中等剂量二者之间23大剂量干扰素（HDI，highdoseinterferon）Kirkwood方案：诱导期：20MU/m2,IV，5/7天，×4周维持期：10MU/m2,SC，QIW×11个月

24关于干扰素辅助治疗的共识25临床共识1干扰素辅助治疗高危皮肤黑色素瘤改善DFS，部分患者OS26辅助治疗价值N1的最低分期辅助治疗N1的5年生存率辅助治疗对提高5年生存的贡献乳腺癌IIA化疗、放疗、内分泌治疗81.4%+15-20%NSCLCIIA化疗、放疗46%化疗+4%化+放+5%结肠癌IIIA化疗71.4%化疗+5-8%黑色素瘤IIIAIFN43%+3%27无瘤生存时间DFS转移复发后生存时间IFN放疗综合治疗OSIFN延长DFS的意义鼓舞患者与疾病斗争的勇气患者有机会接受新的治疗28二、能否在不牺牲疗效的前提下降低剂量,减少毒性Kirkwood方案中37%患者因毒性需要减量或推迟治疗29IFN-α治疗相关毒副反应急性毒性反应慢性毒性反应频率寒战、发热、头痛、恶心、食欲减退、肌痛、粒细胞减少、转氨酶升高乏力、抑郁、认知障碍、消瘦、食欲减退、皮疹常见呕吐、胆红素升高蛋白尿、高甘油三脂血症、甲状腺功能低下、脱发偶见横纹肌溶解、室上性心动过速意识障碍、精神异常、胰腺炎、间质性肾炎、周围神经病变、视网膜微血管病变罕见30干扰素不良反应-出现时间,持续时间,及其严重程度持续治疗严重程度疲劳流感样症状抑郁/焦虑症状白细胞减少贫血肝脏症状*AdaptedfromKirkwoodetal.JClin

Oncol.2002;20:3703-3718.CONFIDENTIAL–FORINTERNALUSEANDDISCUSSIONONLY31尽管IFN-α辅助治疗的剂量和时间无一致意见，大剂量干扰素维持治疗1年方案(KirkwoodHDI方案）仍然各种亚型恶黑患者的标准方案1.HDI：Kirkwood方案，1年2.LDI：3MU，周三次，1-2年3.Peg-IFN：6μg/kg/周×8周→3μg/kg/周×年临床共识232我们使用KirkwoodHDI方案的体会中国人能耐受诱导期的HDI治疗维持期的治疗方案有待优化如：20MU/m2，d1-d5/3个月×4程33HDI间断冲击疗法(IMIMel.A.研究）研究设计OSHDI组20MIU/m2

，iv，5天/周×4周；10MIU/m2sc，3次/周，11个月IHDI组20MIU/m2，iv，5天/周×4周,休息4周；重复4个疗程1:1Ⅲ期患者，淋巴切除术后入组时间：1998年—2010年CONFIDENTIAL–FORINTERNALUSEANDDISCUSSIONONLYV.Chiarion-Sileni,etal.2011ASCOAbstract85063435IMIMel.A.研究:结果

IHDIarm(n=172)HDIarm(n=158)Relapseevents50.6%(n=87)50.6%(n=80)MedianRFS47.9mos

35.6mos5-yrRFS45.8%44.3%Deathevents40.8%(n=72)40.7%(n=64)MedianOS88.7mos82.6mos5-yrOS60.1%52.7%*两组间疗效没有差异CONFIDENTIAL–FORINTERNALUSEANDDISCUSSIONONLYV.Chiarion-Sileni,etal.2011ASCOAbstract85063536IMIMel.A.Trial:安全性因毒性或患者拒绝用药而停药的事件：IHDI

vs

KirkwoodHDI:

20%vs28%完成治疗周期的病人比例:IHDI

vs

KirkwoodHDI:66%invs49%(p=0.0026)两组间的各级毒副反应相似，除了白细胞减少，IHDI组的发生率比较高(23%vs12%,p=0.0331)。CONFIDENTIAL–FORINTERNALUSEANDDISCUSSIONONLYV.Chiarion-Sileni,etal.2011ASCOAbstract850636

辅助生物化疗（S-0008trial）Pts:：IIIa-IIIc432Regimen:BCTvsHDIF/up:6yr-BCT:DTIC800mg/m2,d1;DDP20mg/m2,d1-4;VCR1.2mg/m2,d1;IL-29MU/m2,CIV,d1-d4;IFN5MU/m2,d1-d4;G-CSF5ug/kg,d7-16,every3w,×3cycles-HDI:KirkwoodregimenLawrenceE.ASCO2012;Abstr850437BCTHDIPmRFS(y)41.90.025y-RFS(%)4739mOS(y)8.450.495y-OS(%)5656III/IVtoxicity(%)577S-0008TrialLawrenceE.ASCO2012;Abstr850438干扰素辅助治疗优势人群有待证实原发灶溃疡淋巴结肿瘤负荷低（微小转移灶vs

临床转移灶）治疗过程中出现自身免疫反应或血清免疫学指标变化39干扰素辅助治疗皮肤黑色素瘤现状大剂量干扰素:美国和欧洲部分国家

小剂量干扰素:德国、奥地利、瑞士和法国

不批准:荷兰、英国、澳大利亚

40中国黑色素瘤诊治指南2011版临床分期干扰素辅助治疗O期-Ia期观察Ib-II期大剂量IFN1年或1个月IIIa期大剂量IFN1年或1个月或PEG-IFN5年IIIb-c期临床试验大剂量IFN1年或1个月或PEG-IFN5年IIIc期(移行转移）临床试验大剂量IFN1年或1个月或PEG-IFN5年0-IIaIIb-IIcIIIIV临床试验临床试验临床试验临床试验观察观察观察观察HDI（2B）HDI（2B）或Peg-IFN（2B）（过路转移除外）IFN？NCCN2013V2NCCNHDI：Kirkwood方案，反对用1个月HDI中国大剂量IFN1个月方案：IFN15MU/m2,d1-d5×4w41转移性皮肤黑色素瘤的中位生存时间（月）单部位合并其它部位皮肤、软组织远处淋巴结7.25.0肺11.44.0脑5.01.4肝2.42.0骨6.04.0其它2.22.0广泛播散2.42.442转移亚型M1a：皮肤、皮下组织、淋巴结转移M1b：肺转移M1c：1）LDH升高或2）皮肤、皮下组织、淋巴结和肺转移之外转移43转移性黑色素瘤的药物治疗

NCCN指南（2008V1）-临床试验-DTIC-TMZ-高剂量IL-2-DTIC或TMZ为基础的联合化疗或生物化疗-TAX-TAX/CBT证据类型均为2B44转移性黑色素瘤的药物治疗

（NCCN指南2013v2）

优选方案

-Ipilimumab（YERVOY，2011年，I类证据）-Vemurafenib

（Zelboraf，b-raf

V600E突变者，2011年，I类证据）-临床试验-高剂量IL-2（1985年）备选方案

-Glivec

（c-kit突变，2012年）-DTIC（1975年）/TMZ单药和以此为基础的化疗或生物化疗

-TAX为基础的化疗（2007年）45转移性黑色素瘤的药物治疗

（NCCN指南2014v1）优选方案

-Ipilimumab（YERVOY，2011年，I类证据）-Vemurafenib

（Zelboraf，b-raf

V600E突变者，2011年，I类证据）-Dabrafenib

b-raf

V600E突变者，2013年，I类证据）-临床试验-高剂量IL-2

备选方案-Trametinib(b-raf

V600E突变,2013年，I类证据）

-Glivec

（c-kit突变，2012年）-DTIC（1975年）/TMZ单药和以此为基础的化疗或生物化疗-纳米紫杉醇

-TAX为基础的化疗（2007年）46中国黑色素瘤治疗指南（2013版）增加：-DTIC+恩度-化疗+bevacizumab祛除-IL-2-生物化疗47免疫治疗48肿瘤免疫治疗的发展历程49免疫治疗策略肿瘤疫苗细胞因子活化免疫系统过继性免疫治疗直接补充抗肿瘤淋巴细胞抗体等调节免疫微环境，松开免疫刹车50一、细胞因子治疗（高剂量IL-2，HDI）HDBIL-2方案：IL-260万－72万单位/kg,IV（15分钟）,q8h×14次，休息6－9天，重复14次。RR或SD者休息6－12周后第2疗程有效率15-20%，一旦CR，疗效持久

II期临床：270例，RR16％，其中CR6％，PR10％；病灶部位和大小与疗效无关，甚至脑转移也有效中位PFS：CR者62个月，PR者5.9个月5152

HDI与疫苗的协同作用IL-2gp100+IL-2PN9386RR%9.722.1.02PFS（月)1.62.9.01OS（月）12.817.6.0953高剂量IL-2的毒性毛细血管渗漏导致：低血压、肺水肿、心包积液、肾衰专科和专家指导下使用（ICU）国内无高纯度IL-254是否可降低IL-2剂量强度？-文献中1800万单位/天是肾癌的最低有效剂量-更低剂量IL-2(30万-300万单位/天）可能诱导TregSaadounD.NEnglJMed2011;365:2067-77.KorethJ.NEnglJMed2011;365:2055-66.慎用低剂量IL-255二、免疫靶向治疗56肿瘤细胞和肿瘤间质细胞共同制造免疫抑制微环境代谢酶，如IDO膜性免疫抑制分子，如CTLA-4、PD-1游离免疫抑制分子,如TGF-β基质细胞，如FAP-α免疫抑制细胞，如Treg、M2型巨噬细胞、MDSC57膜性免疫抑制分子58CTLA-4与PD-159

PD-1与CTLA-4的差别CTLA-4-表达于早期活化的原初T细胞和记忆性T细胞-表达强度取决于TCR信号强度-致敏阶段，避免过度的免疫反应

-敲除CTLA-4基因出现致死性自身免疫反应PD-1-表达于活化T细胞-表达强度受微环境炎性信号调控-效应阶段，保护组织免受免疫损伤（正常组织、肿瘤细胞等）-敲除PD-1基因不出现致死性自身免疫反应6061

靶向CTLA-4抗体1.Ipilimumab

（MDX-010orMDX-101）Bristol­MyersSquibb/Medarex

2.tremelimumab(CP­675206）Pfizer62Ipilimumab治疗复治转移性黑色素瘤

（MDX010-20trial）入组标准二线治疗（化疗或细胞因子治疗失败）HLA-A*0201除外标准既往CTLA4抗体或疫苗治疗免疫抑制剂或自身免疫病脑转移、脉络膜黑色素瘤方案：Ipililumuab3mg/kg/3w×4GP100疫苗HodiFS.NEnglJMed2010；363(8):711-23

63RANDOMIZE复治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab

+placeboIpilimumab

+gp1003mg/kgq3weeksX4doses研究设计64ipilimumabipilimumab+gp100gp100N137403136PFS(m)2.92.82.8DCR(%)28.520.111OS(m)10.1106.4HodiFS.NEnglJMed2010；363(8):711-23

CTLA-4抗体延长复治黑色素瘤生存时间美国2011年3月FDA批准上市，推荐剂量Ipililumab3mg/kg/3w×465Ipilimumab一线治疗转移性皮肤黑色素瘤

(CA184024trial)

入组标准-初治的IV期或不可切除的III期-PS0-1-预期生存>16周除外标准-激素或免疫抑制剂治疗-脑转移-非皮肤来源黑色素瘤WolchokJD.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.66BaselineTumorAssessmentFirstScheduledTumorAssessment研究设计

Ipilimumab10mg/kgQ12WIpilimumab10mg/kgQ3WX4Week12Week24Week1诱导期

维持期

*inabsenceofprogressionordose-limitingtoxicityDacarbazine850mg/m2Q3Wx6PreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma(N=502)PlaceboQ3WX4PlaceboQ12WRR=blindedrandomization(1:1)Dacarbazine850mg/m2Q3Wx667

DTICDTIC+Ipilimumab

中位生存（月）

9.111.21年生存率（%）

36.347.32年生存率（%）

17.928.53年生存率（%）

12.220.8WolchokJD.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.临床疗效（N=502）

686970研发中的PD-1/PD-L1抗体公司药物靶标信号肿瘤Curetech/Teva(Yavne/Petach

Tikva,Israel)CT-011PD-1DLBCL;coloncancer;multiplemyeloma;acuteleukemia;pancreaticcancerBMS,OnoPharmaceuticalBMS-936558(ONO-4538;formerlyMDX-1106)PD-1NSCLC;metastaticmelanoma;RCCBMSBMS-936559(formerlyMDX-1105)PD-L1NSCLC;melanoma;RCC;pancreaticcancer;gastriccancer;breastcancerGlaxoSmithKline,AmplimmuneAMP-224(fusionproteincomprisinganFcantibodydomainandPDL-2)PD-1Solidtumors;cutaneous

T-celllymphomaRocheRG7446PD-L1SolidtumorsMerck(WhitehouseStation,NewJersey)MK-3475PD-1NSCLC;carcinoma;melanoma;71Lambrolizumab

(MK-3475)PD-1特异性IgG4抗体72RANDOMIZE复治的晚期黑色素瘤患者(N=135)lambrolizumab

3mg/kgq3weekslambrolizumab

10mg/kgq3weekslambrolizumab

10mg/kgq2weeks

研究设计HamidO,etal.NEnglJMed2013;369:134-44疾病进展或不能耐受毒性为止73Lambrolizumab临床疗效10mg/kg/2w10mg/kg/3w3mg/kg/3w有效率(RECIST)未用过Ipilimumab49%26%25%用过Ipilimumab62%27%-有效时间未用过Ipilimumab1.9～10.8个月2.6～5.6个月2.1～5.5个月用过Ipilimumab2.8～8.3个月2.8～8.3个月-有效率（irRC）未用过Ipilimumab56%33%14%用过Ipilimumab56%22%-74Lambrolizumab临床疗效疾病控制率高有效时间长75

靶向PD-1和PD-L1抗体的临床疗效有效：-肾细胞癌-黑色素瘤-大肠癌-NSCLC-卵巢癌-胰腺癌-淋巴瘤无效：-胃癌-乳腺癌-前列腺癌NEnglJMed.2012;366(26):2443-54.NEnglJMed.2012;366(26):2455-65.76免疫靶向治疗的特点771.剂量-疗效-副作用的关系Ipilimumab0.3mg/kg3mg/kg10mg/kgRR（%)0.44.911.9OS(倍)11.181.72>3度毒性（%）3

132478Lambrolizumab临床疗效10mg/kg/2w10mg/kg/3w3mg/kg/3w有效率(RECIST)未用过Ipilimumab49%26%25%用过Ipilimumab62%27%-有效时间未用过Ipilimumab1.9～10.8个月2.6～5.6个月2.1～5.5个月用过Ipilimumab2.8～8.3个月2.8～8.3个月-有效率（irRC）未用过Ipilimumab56%33%14%用过Ipilimumab56%22%-其他PD-1/PD-L1抗体的剂量-疗效无明确关系792.延迟反应：治疗12周后期肿瘤缩小、甚至CR80延迟反应模式之一：81延迟反应模式之二：82延迟反应模式之三：83如何评价近期疗效？近期疗效：延迟反应远期疗效：拖尾现象传统化疗疗效评价标准如RR、PFS，甚至中位OS不适合免疫治疗DrakeC.NatRevImmunol.2010；10（8）：580RibasR.ClinCancerRes2009;15(23):7116–8irRC

immune-relatedresponsecriteria843.单药有效率低但长期有效，可能治愈抗瘤谱广，单药5%～50%患者受益85Ipilimuab复治（MDX010-20trial）86Ipilimumab初治（CA184024trial）87MDX-1106（Nivolumab，PD-1特异性抗体）NRR（%）6个月PFS（%）黑色素瘤942841肾细胞癌332756肺鳞癌183333肺非鳞癌56122288Lambrolizumab（PD-1特异性抗体）10mg/kg/2w10mg/kg/3w3mg/kg/3w有效率(RECIST)未用过Ipilimumab49%26%25%用过Ipilimumab62%27%-有效时间未用过Ipilimumab1.9～10.8个月2.6～5.6个月2.1～5.5个月用过Ipilimumab2.8～8.3个月2.8～8.3个月-有效率（irRC）未用过Ipilimumab56%33%14%用过Ipilimumab56%22%-89MDX-1105（PD-L1特异性抗体）NRR（%）6个月PFS（%）黑色素瘤521742肾细胞癌171253非小细胞肺癌62739卵巢癌1762290

长期（带瘤）生存

（拖尾现象）Ipilimuab3mg/kg可能不是最佳剂量91IpilimumabII期临床患者4年随访结果4年生存率（%）0.3mg/kg13.83mg/kg18.210mg/kg19.710mg/kg(初治）37.792CR预示“治愈”HDBIL-2方案：IL-260万－72万单位/kg,IV（15分钟）,q8h×14次，休息6－9天，重复14次。RR或SD者休息6－12周后第2疗程有效率15-20%，一旦CR，疗效持久

II期临床：270例，RR16％，其中CR6％，PR10％；病灶部位和大小与疗效无关，甚至脑转移也有效中位PFS：CR者62个月，PR者5.9个月CRPR高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤93Ipilimumab初治（CA184024trial）94Ipilimumab（CTLA-4单抗）+Nivolumab

（PD-1单抗）135例转移性皮肤黑色素瘤有效率52%，CR占10%肿瘤缩小超过80%者占31%

WolchokJ.NEnglJMed2013;369(2):122-3395CTLA-4单抗+细胞因子-Ipilimumab+GM-CSF不延长PFS，延长1年生存率（68.9%vs52.9%）

延长OS（17.5个月vs12.7个月）

-Ipilumuab+IL-2有效率22%，CR17%964.再次治疗97RANDOMIZE复治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab

+placeboIpilimumab

+gp1003mg/kgq3weeksX4dosesMDX010-20trial98Ipilimumab再次治疗有效MDX010-20试验中Ipilimumab治疗后疾病控制患者待肿瘤进展后可再次接受Ipilimumab治疗若前期为Iplilumumab单药治疗，再次接受Ipililumab治疗的有效率为37.5%，疾病控制率为75%。如果从第一次接受Ipilimumab治疗开始计算生存时间，65%再次Iplilumumab治疗患者的生存时间超过2年若前期治疗为Ipililumab联合gp100疫苗治疗，再次引入Ipililumab的有效率为13%，疾病控制率为65.2%，如果从第一次接受Ipilimumab联合疫苗治疗开始计算生存时间，50%再次Iplilumumab治疗患者的生存时间超过2年99RobertC.CCR2013；19（8）：2232-91005.免疫相关毒副反应(IRAEs)-皮肤瘙痒、皮疹、白殿风、剥脱性皮炎-腹泻、结肠炎-下丘脑炎、垂体、甲状腺、肾上腺功能异常-肝脏转氨酶升高、肝炎-眼脉络膜炎等101

Ipilimumab自身免疫反应与疗效如影随行Anygrade%G3/4%Skin47-680-4GI31-488-23hepatitis3-93-7hypophysitis4-61-5102Ipilimumab的irAEs有规律可循irAEs在治疗后12周内出现，12周后缓解，14%患者长期受irAEs困扰，严重影响生活质量2011.4FDAREMS（RiskEvaluationandMitigationStrategy)WeberJS.Oncologist.2013;18(6):733-43.103MDX-1106（PD-1抗体）毒副作用-疲乏、纳差,恶心、呕吐、便秘、腹泻、发热-咳嗽、呼吸困难-皮疹、头痛-G3/414%-肺炎

9/293(3%),3例死亡104BMS-936559（PD-L1抗体）副作用-疲乏、过敏、恶心、腹泻、关节痛、皮疹、瘙痒、头痛-I、II度占91%1056.预测疗效的标志物106Ipilimumab标志物(回顾性分析）治疗前：-肿瘤浸润淋巴细胞高表达FoxP3和IDO

-外周血低水平MDSC治疗中-LDH降低-淋巴细胞绝对值升高-外周血Treg降低-CD4+ICOShighT细胞升高-Ki67+EOMES+CD8+T细胞升高107PD-1抗体标志物:肿瘤组织PD-L1表达水平108免疫靶向治疗转移性皮肤黑色素瘤的特点1.剂量-疗效曲线：CTLA-4抗体的剂量-疗效-毒性相关，PD-1抗体剂量-疗效-毒性可能不相关2.

延迟反应:8～12w评价，immune-relatedresponsecriteria(irRC)，PFS可能无变化3.拖尾现象：长期带瘤生存，可能“治愈”

4.初次抗体治疗受益者进展后可再治疗5.自身免疫反应如影随行6.CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1抗体协同作用，无交叉耐药109三、过继性免疫细胞治疗110以CTL为基础的自体免疫重建

淋巴细胞祛除+CTL+IL-21.从TIL制备高亲和力CTL克隆

2.免疫删除：CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞，尤其是Tr）3.免疫重建：当外周血淋巴细胞<20/mm3,输入CTL,并联合高剂量IL-2（维持CTL活性）Dudley

ME.Science，2002；298,850–854111疗效NPR％CR％OR％NoTBI4339.59.348.82GyTBI25448524GyTBI25561672注：所有患者接受CTX60mg/kg×2天，Fludarabine25mg×5天

TBI:totalbodyirradiationCR者长期CRRosenbergSA,NatRevCancer,2008;8:299

112113

29%患者生存>5年RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-7114回输方案在既往IL-2治疗无效患者也有效，提示回输方案中的IL-2不是产生疗效的直接原因RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-7115过继性细胞免疫治疗的评价

1.成功的关键因素：

淋巴细胞删除+多克隆CTL+HDI2.技术复杂，设备条件要求高3.CTL准备成功率30%-50%，难于推广4.毒副作用类似于CTLA-4抗体116改进-基因修饰淋巴细胞-YongTIL117小分子靶向药物治疗118黑色素瘤的基因突变119FDA批准的药物靶点药物适应症BRAFV600E突变Vemurafenib（维莫菲尼）DabrafenibBRAFV600E突变的转移性黑色素瘤MEKTrametinib

BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤KITGlivecCKIT突变转移性黑色素瘤*120B-RAF基因突变V600E占60%-80%，活性是其他位点突变的500倍，V颉氨酸，E谷丙氨酸121BIM3trial入组标准：-不可切除的IIIC和IV期黑色素瘤

-B-rafV600E突变（RT-PCR，Cobas4800BRAFV600MutationTest,RocheMolecularSystems)除外标准：-未控制的脑转移-合并其他皮肤肿瘤ChapmanPB.NEnglJMed.2011;364(26):2507-16122BIM3trialB-rafV600E突变的转移性黑色素瘤、一线、675例

VemurafenibDTICRR(%)4856个月生存率（%）8464

ChapmanPB.NEnglJMed.2011;364(26):2507-16中期分析后DTIC组交叉到Vemurafenib组123有效率Vemurafenib48%vsDTIC5%124中位PFSVemurafenib5.3个月vsDTIC1.6个月125126交叉前中位OSVemurafenib13.6个月vsDTIC9.7个月127128副作用-皮肤鳞癌（26%）数周内出现，不转移，切除-肝损害-QT间期延长-其他：皮疹、光敏129小分子靶向药物治疗转移性黑色素瘤的特点-20%～40%患者存在原发耐药-有效患者的完全缓解率极低，中位PFS为6个月～8个月，几乎所有患者出现继发耐药-维莫菲尼延长转移性皮肤黑色素瘤患者生存时间3个月130中国黑色素瘤的癌基因突变谱131

19个癌基因，238个突变位点GeneNo.MutationsGeneNo.MutationsABL114JAK21AKT17KIT27AKT22MET5BRAF24HRAS6CDK2KRAS12

EGFR43NRAS8

ERBB27PDGFRA11FGFR12PIK3CA13FGFR35RET6FLT32132中国黑色素瘤低频B-raf基因突变（16.3%）和

C-kit基因突变（5.8%）133Vemurafenib（维莫菲尼）中国注册临床研究条件：-转移性黑色素瘤-BRAFV600突变-无HBV、HCV、HIV感染-45例，前25例参加PK和EAP研究单位-中山大学肿瘤医院-北京大学肿瘤医院134化疗135

化疗

NRR（％）DTIC186820*BCNU12218CCNU27013DDP11415VDS27314TAX3415136化疗、生物化疗的OSGarbe

C.Oncologist2011;16:5–24137DTICDTIC在体内转化成MTIC，烷化DNA单药疗效：RR7％－20％，CR<5%,

有效部位：皮肤、软组织、肺、淋巴结，对肝、脑转移无效138原理：同DTIC优点：-口服生物利用度100％-透过血脑屏障-耐受性好疗效：脑外病灶：与DTIC等效（2个III期研究）

AgarwalaSS,JCO.2004;22:2101-2107TMZ（替莫唑胺、泰道）139

纳米紫杉醇

方案：ABI-007(abraxane100mg/m2)+CBP(AUC=2)，第1,8,15天，4周方案一线化疗组：RR25.6%，PFS4.5月，OS11.1月二线化疗组；RR8.8%，PFS4.1月，OS10.9月III期临床研究未能证实abraxane优于DTIC

140

联合化疗Dartmouth方案：

DTIC＋DDP＋BCNU＋TAMCVD方案：DTIC＋DDP＋VLBFDV方案：DTIC＋VDS＋Fotemustine疗效：有效率高于DTIC？证据不一致不延长生存时间

TAM无效ChapmanPB,JCO.1999;17:2745-2751.141

生物化疗CVD/IL-2/IFN-aDTIC800mg/m2,d1DDP20mg/m2,d1-4VLB1.5mg/m2,d-4IL-29MU/m2,civ,d5-8,d7-20IFN-a5MU/m2,sc,d5-9,d17-213周重复LeghaSS.JCO.1998;16:1752-1759.142Meta分析-BCT提高RR和PFS，不延长生存-BCT的毒性明显