哈佛分裂症药物治疗流程

哈佛精神分裂症药物治疗流程解读HarvardReviewofPsychiatry.2013;21(1):18-40治疗指南的制定文献资料药物的药理作用及使用临床研究结果综述（循证依据）药物使用现况调查专家个人意见和经验或共识调查指南需要进行测试并不断修订精神分裂症治疗指南

APA&NICEAPA指南

精神分裂症治疗流程指南：Guideline指导方针

行动纲领流程：Algorithm规则系统

工作步骤荟萃指南

精神分裂症治疗流程StahlSM,MorrissetteDA,CitromeL,SakladSR,CummingsMA,MeyerJM,O'DayJA,DardashtiLJ,WarburtonKD“Meta­guidelines”forthemanagementofpatientswithschizophreniaCNSSpectrumsMay2013,pp1­13TIMA流程

精神分裂症治疗流程TheTexasImplementationofMedicationAlgorithms(TIMA)2007，美国德克萨斯州编制精神疾病系列治疗流程介绍难治患者的联合用药哈佛流程

精神分裂症治疗流程OsserDN,RoudsariMJ,ManschreckT.ThepsychopharmacologyalgorithmprojectattheHarvardSouthShoreProgram:anupdateonschizophrenia.HarvRevPsychiatry.2013;21(1):18-40哈佛精神分裂症药物治疗流程

第一步首发或首次选第二代药物，但除外氯氮平奥氮平喹硫平不能耐受/起效换用其他药增加剂量长效制剂2009年精神分裂症PORT治疗建议美国精神分裂症结局研究组（PORT）系APA指南编写组首发患者除外氯氮平和奥氮平体重增加糖脂代谢异常R.W.Buchananetal.SchizophrBul,2010;36(1):71–93首发患者选择第二代药物的理由优于第一代药物的可能性少见EPS/TD，较少神经阻滞的毒性作用改善阴性和认知症状，减缓进行性脑萎缩预防复发和治疗中断率低，减少反复损伤部分第二代药物因体重增加和糖脂代谢异常受限缺乏第一代药物用于首发患者的共识第一和第二代药物比较LeuchtS,etal.Lancet.

2009;373:31-4112奥氮平减缓脑灰质萎缩LiebermanJA,etal.ArchGenPsychiatry.2005;62:361-370皮质变化的时序成像ThompsonPM,etal.CerebralCortexMay2009;19:1107-23最快的萎缩在疾病的第一年，奥氮平治疗组没有该现象氟哌啶醇额叶、扣带回和颞下回萎缩奥氮平楔前叶和中部感觉运动皮质萎缩局部灰质改变的5年随访灰质密度减少见于精神分裂症的整个病程左侧额叶和颞叶皮质萎缩最为突出研究期间氯氮平和奥氮平累积剂量越大，脑萎缩越小vanHarenNE,etal.Neuropsychopharmacology(2007)32,2057–206614抗精神病药与安慰剂预防复发LeuchtS,etal.Lancet2012;379:2063–71Dataaren/N(%)unlessotherwisestated.TherandomeffectsmodelbyDerSimonianandLaird17wasusedthroughout,withweightscalculatedbytheMantel-Haenszelmethod.NNTB/H=numberneededtotreattobenefitorharm.H=harm.B=benefit.AE=adverseevent.MD=movementdisorder.*Weightedbysamplesizeofindividualtrials.†Becauseofspacelimitations,wedidnotusethedisplaysuggestedbyAltman.31精神分裂症患者预期死亡率高比普通人群高大约1.6-3倍寿命比普通人群缩短20%HarrisEC,BarracloughB.BrJPsychiatry.1998;173:11-53NewmanSC,BlandRC.CanJPsychiatry.1991;36:239-245Brownetal.BrJPsychiatry.2000;177:212精神分裂症患者的死亡率

任何年龄段的死亡率均明显高于普通人群成年早期最为显著，自杀是一项关键因素抗精神病药物与患者死亡率

未用抗精神病药患者死亡率最高-尤其首发患者与普通人群比较的风险比（HRs）未用药组6.3高剂量组5.7小剂量组4.1中剂量组4.0首发患者与中剂量组比较未用抗精神病药的首发患者有较高死亡率（HR=3.60）低或者高暴露与死亡率的相关性不显著心血管疾病是精神分裂症患者

死亡的主要原因不良生活方式及遗传素质引发的代谢紊乱是心血管疾病的危险因素，服用抗精神病药物引起的体重增加及其他代谢不良反应加重了以上风险。HennekensCh,etal.AmHeartJ2005,150:1115–1121.精神分裂症患者

罹患代谢异常的易感因素遗传因素药物治疗生活方式体重增加/高血压/糖脂代谢紊乱高能量饮食\吸烟\缺乏运动精神分裂症患者代谢异常易感因素疾病本身GoughSC,etal.JPsychopharmacol.2005;19:47–55.SpelmanLM,etal.DiabetMed2007,24:481–485.NewcomerJW.CNSDrugs2005,:1–93.精神分裂症患者

肥胖的发生率是一般人群的2倍57%57%20%-30%正常人群精神分裂症患者40%-60%DonaA.Wirshing.J.ClinPsychiatry2004;65[suppl18]:13-26.精神分裂症患者

代谢综合征发生率是一般人群的2-3倍22发病率%发病率%DeHertM,etal.WorldPsychiatry2009,8:15–22.精神分裂症病程越长，代谢综合征发病率越高病程<1.5y病程>1.5y<10y病程>10y<20y病程>20y精神分裂症患者代谢综合征的发病率是正常人群的2-3倍精神分裂症患者

糖尿病与心血管病发病率较一般人群高2倍23L.C.Breseeetal./SchizophreniaResearch117(2010)75–82传统药物的剂量过高?GeddesJ,etal.BMJ.2000;321:1371-6

非典型药与≤12mg氟哌啶醇或等效量的传统药的疗效相似非典型药较少EPS,但总的耐受性与传统药相似传统药仍应作为首选治疗药物24少即是多/避免高剂量deHaanL.ENCPBerlin2014哈佛精神分裂症药物治疗流程

第二步&第三步第二步选用利培酮、奥氮平（和氨磺必利）疗效较强药物选用其他第一步未用药物第三步单用氯氮平十种第二代药物的疗效-0.30-0.20-0.100.0000.400.500.600.70氯氮平氨磺必利利培酮奥氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齐拉西酮瑞莫必利疗效

(d)p=2x10-8p=3x10-7p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08传统药物DavisJM,etal.ArchGenPsychiatry.

2003;60:553-564第二代与第一代药物

各症状轴疗效比较

氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮在总体症状、阳性症状、阴性症状方面优于第一代药物，与2003年的荟萃分析结果一致氯氮平、氨磺必利、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑在抑郁症状方面优于第一代药物喹硫平在阳性症状方面不如第一代药物LeuchtS,etal.Lancet.

2009;373:31-41SGA与安慰剂比较的meta分析

疗效比较LeuchtS,etal.Lancet.

2013;382:951-62所有口服抗精神病药物疗效均显著优于安慰剂

不同药物差异较小（标准化均数差0.11-0.55,中位数0.24）SGA与安慰剂比较的meta分析

中断治疗和体重增加比较LeuchtS,etal.Lancet.

2013;382:951-62SGA与安慰剂比较的meta分析

EPS和催乳素升高比较LeuchtS,etal.Lancet.

2013;382:951-62SGA与安慰剂比较的meta分析

QTc延长和过度镇静比较LeuchtS,etal.Lancet.

2013;382:951-62哈佛精神分裂症药物治疗流程

第四步氯氮平加用利培酮其他抗精神病药拉莫三嗪ECT氯氮平联用其他抗精神病药PorcelliS,etal.EuroNeuropsychopharmacol(2012)22,165–182.氯氮平联用利培酮的Meta分析SommerIE,etal.SchizophrBull.2012;38(5):1003-11.PorcelliS,etal.EuroNeuropsychopharmacol(2012)22,165–182.氯氮平难治患者的利培酮加用

利培酮缺乏症状改善的增效作用HonerWG,etal.NEnglJMed2006;354:472-82氯氮平难治患者的利培酮加用

认知改善不如氯氮平单用HonerWG,etal.NEnglJMed2006;354:472-82氯氮平联用阿立哌唑的Meta分析SommerIE,etal.SchizophrBull.2012;38(5):1003-11.39阿立哌唑加用治疗与高催乳素血症

美国的多中心双盲随机对照临床试验KaneJM,etal.JClinPsychiatry,2010(2–15mg/d）

n=12013267745358氯氮平难治患者的拉莫三嗪加用安慰剂对照的加用治疗，5项小样本临床试验的荟萃分析拉莫三嗪剂量100-400mg/dTiihonenJ,WahlbeckK,KiviniemiV.SchizophrRes.2009;109(1-3):10-4.哈佛精神分裂症药物治疗流程

第五步第四步未用者与氯氮平联用除外利培酮、拉莫三嗪或ECT非常有限证据的选择氯氮平加美金刚或O3FA停氯氮平，单用阿立哌唑等停氯氮平，传统药联用米氮平或第二代药联用塞来昔布除外氯氮平的抗精神病药联用氯氮平难治患者的美金刚加用小样本（n=21）双盲安慰剂对照试验美金刚在所有结局指标上均优于安慰剂效应尺度（effectsizes）BPRS总分：ES=-2.75,p=.01阳性症状：ES=-1.38阴性症状：ES=-3.33其他二代药物的美金刚加用未发现获益DeLucenaD,etal.JClinPsychiatry2009;70:1416-23.氯氮平难治患者的O3FA加用研究多集中于精神分裂症高危人群的预防Peet等评价了O3FA加用治疗clozapine(n=31)SGAs(n=4