癌痛规范化治疗学习手册（医师篇）

癌痛规范化治疗学习手册（医师篇）

目录第一章概述 3一、慢性疼痛和慢性癌痛的概念 3二、慢性癌痛的特点 5第二章慢性癌痛的评估和治疗 9一、慢性癌痛的评估 9二、慢性癌痛的治疗 11第三章止痛药物常见不良反应的防治 22一、便秘 23二、恶心及呕吐 27三、瞻妄 29四、尿潴留 32五、嗜睡和过度镇静 32

第一章概述一、慢性疼痛和慢性癌痛的概念国际疼痛协会把疼痛定义为“一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴有实质或潜在的组织损伤”，这一定义强调疼痛对患者感觉和情感上的影响及疼痛产生的病理生理学和心理学因素，包含了疼痛经历中个体的主观因素及个人独特的情感体验。疼痛通常持续时间短暂，祛除疼痛刺激、潜在损害或导致疼痛的病理机制后多数疼痛会随之消失，此类疼痛称为急性痛。但有些疼痛，如风湿性关节炎、外周神经病变所致的神经病理性疼痛、癌性疼痛以及自发性疼痛等可持续数年之久，谓之慢性疼痛。近些年，国际疼痛界已就“慢性疼痛本身就是一种疾病”达成共识。癌性疼痛是恶性肿瘤患者最常见的主诉，新诊断的癌症患者中四分之一伴有疼痛，三分之一接受抗肿瘤治疗的患者、四分之三晚期肿瘤患者均合并疼痛。多数癌性疼痛符合慢性疼痛的特点，所以常谓之慢性癌痛。就数量而言，慢性癌痛在慢性疼痛中的人数不是最多，但就其严重程度和临床处置的紧迫性而言，慢性癌痛患者是构成慢性疼痛的最重要的人群。（一）急慢性疼痛的概念和主要区别以往区分急慢性疼痛主要依据疼痛的持续时间由医务人员主观设定。最常采用的时间为3个月和6个月，也有学者认为12个月比较适合；还有学者把急性疼痛定位为持续时间短于1个月的疼痛，慢性疼痛持续时间为6个月以上，而介于二者之间的，即持续时间在1～6个月之间的疼痛为亚急性疼痛。目前，更多学者认为这并不能客观反映急慢性疼痛的本质区别，越来越少采用上述以疼痛持续时间区别急慢性疼痛的方法。例如，骨折后疼痛往往持续数月，但仍可归为急性疼痛。更多采用的标准是：疼痛迁延、超过正常损伤修复时间时为慢性疼痛。慢性疼痛按其发生的病因可分为两类：癌性痛及良性痛（即非癌性疼痛）。（二）伤害性感受疼痛和神经病理学疼痛的概念疼痛按形成机制可分为伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛。伤害感受性疼痛是指有害刺激作用于伤害感受器而导致的疼痛，它与实际的组织损伤或潜在损伤相关，是机体对损伤所表现出的生理性痛觉神经传导和应答过程。伤害性疼痛包括躯体痛和内脏痛。神经病理性疼痛是由原先只负责痛觉传递的神经纤维或疼痛中枢产生了异常神经冲动而导致的疼痛，由中枢或外周神经受损引起。神经病理性疼痛通常定位较差，患者感觉为持续性或间断性的刺痛、烧灼样痛、电击样痛、麻木痛或麻刺痛，常合并自发性疼痛、痛觉超敏、痛觉过敏和痛觉异常。如神经病理性疼痛起源于脊髓或脑，称之为中枢性疼痛；起源于外周神经时，则称之为周围神经痛。癌性疼痛形成机制复杂，混合性疼痛常见，如恶性肿瘤胸腰椎转移可致炎性骨痛（躯体痛），骨转移灶还可压迫脊髓，产生神经病理性疼痛。二、慢性癌痛的特点要成功诊治慢性癌痛应首先应了解其特点，熟悉慢性疼痛与急性疼痛的主要区别以及癌性疼痛与非癌性疼痛的主要区别，现分述如下：（一）急性疼痛与慢性疼痛的区别急性疼痛一般有明确的病因，多为损伤或疾病所致；是机体的正常生理应答过程，表现为人体趋利避害的本能，有利于避免有害因素对机体的进一步损害。急性疼痛多突然出现，持续时间比较短，治疗相对简单，对因治疗是主要止痛手段，一旦导致疼痛的病因祛除了，疼痛也随之逐渐消失。癌痛患者的急性疼痛也同样具备上述特点，称之为疼痛急症，如肿瘤脑膜转移致急性重度头痛、肠道或肠系膜转移致肠梗阻或穿孔、骨转移致病理性骨折等。疼痛急症一旦出现需立即处理，尽量去除病因，如采用姑息性放疗、手术等，同时也应尽快给予止痛治疗。慢性疼痛本身就是一种疾病，也可由疾病或损伤引起，但病因祛除后疼痛仍持续存在，超出正常的损伤修复时间，常与心理疾患互为因果。因此，慢性疼痛的治疗相对复杂，常需联合多种治疗手段，即便如此，少数患者的疼痛也难以满意控制。癌性疼痛多属慢性疼痛，持续时间长，导致患者疼痛的病因很难全部去除，即便完全去除也有可能后遗慢性疼痛。（二）癌性疼痛与非癌性疼痛的区别1、预期生存时间随着肿瘤整体防治水平的提高，癌症患者的预后明显改善，更多患者获得临床治愈。但是，多数中晚期患者仍不可治愈，预期生存有限。治疗癌性疼痛时应首先了解患者的肿瘤分期、判断预期生存时间，以便选择有针对性的个体化治疗手段。例如：一些良性疼痛采用介入治疗手段可根治疼痛，但为有创操作、治疗费用昂贵，对于晚期肿瘤患者，尤其是终末期患者并不适合，他们中多数可通过药物治疗达到同样满意的止痛效果。2、体能状况良性疼痛患者全身情况一般相对较好，伴发疾病较少，对止痛治疗的总体耐受性较好。癌性疼痛患者多经历过手术、化疗、放疗等对机体损伤较大的抗肿瘤治疗，对所有治疗、包括止痛治疗的耐受性明显减低，止痛治疗尤其是介入治疗的并发症可能相对较多。3、疼痛的病因癌性疼痛的病因复杂，常难以完全祛除而持续存在，如恶性肿瘤多发骨转移所致的疼痛；良性疼痛，尤其是其中的急性疼痛，对因治疗往往是最有效的根治性止痛方法。4、疼痛的性质和程度癌性疼痛多呈持续性，常为混合性疼痛，如结肠癌肝转移、骨转移患者，内脏痛和躯体痛可同时存在，晚期卵巢癌患者常有内脏痛和神经病理性疼痛等；癌性疼痛程度相对较重，中至重度疼痛多见。5、心理因素任何慢性疼痛都可能导致情绪、心理异常。但是，癌性疼痛导致心理异常的因素更普遍，如肿瘤诊断、疾病复发或转移等“坏消息”往往先于疼痛出现，导致患者出现焦虑、恐惧、抑郁等，部分患者发展为焦虑或抑郁症，这些负面情绪与癌性疼痛相互影响，形成恶性循环。（三）慢性癌痛治疗的主要原则1、多数癌性疼痛采用药物治疗为主的止痛治疗手段实践证明，80～90%的癌性疼痛可以通过止痛药物治疗得到有效控制。2、WHO三阶梯止痛原则仍是癌痛治疗领域普遍采用的基本原则WHO三阶梯止痛原则历经20余年的实践检验，目前仍是全球各国普遍采用的主要止痛原则。尽管近年鉴于各个国家、地区的法律、经济发展水平、医疗服务体制、文化背景等差异，各国或区域性学术团体相继制定了更具本国或本地区特点、更具实用性的癌痛指南，但这些指南仍然遵守了WHO三阶梯止痛的基本原则。WHO三阶梯止痛原则专指非介入性药物止痛，但并不意味着其忽视或排斥介入性治疗手段；相反，三阶梯指南坚持“让癌症患者疾病全程无痛的基本原则”，提倡无论患者是否采用药物治疗以及采用哪一阶梯药物治疗，如存在明确的介入治疗指征、又无禁忌症，都应及早进行。3、熟悉药物治疗及症状控制的基本原则止痛药物是治疗癌性疼痛的主要手段，因此应熟悉各类止痛药物的药代动力学、药效学特点及其常见不良反应的防治；癌症患者除疼痛以外常合并恶心呕吐、便秘、呼吸困难、多汗、食欲减退/恶液质、肠梗阻等症状，这对止痛治疗的疗效和不良反应都可能产生影响。因此，只有临床医生全面掌握这些常见症状的诊治原则，才能给患者以更有效的止痛治疗，改善患者的整体生活质量。4、重视多学科协作和会诊癌症及癌痛对患者的影响是全身性的、复杂的。已故现代姑息医学创始人\o"CicelySaunders"CicelySaunders博士提出了“TotalPain”的概念，国内有学者将之译为“总疼痛”。此概念被止痛专家和姑息治疗专家普遍认同，这不仅导致止痛观念的深刻变革，也对姑息治疗的团队及专科组成产生影响。目前，一些发达国家的姑息治疗团队不仅包括肿瘤专科医生、止痛专家、心理医生、理疗康复医生，还包括专科护士、社会工作者及志愿者等成员。我国的姑息医学专业尚在萌芽阶段，各级医院鲜有姑息治疗专科，因此疼痛专科医生在诊治慢性疼痛，尤其是癌性疼痛时应充分重视多学科协作，积极开展学科间的会诊，这不仅有利于癌痛患者，也有利于多学科医生之间的相互学习、取长补短。5、把握介入治疗的时机尽管癌痛治疗中，绝大多数患者都能从非介入性治疗中获益，但仍有部分患者在治疗的某一阶段（特别是癌症晚期）需行介入治疗方能有效止痛。此时，需要临床医生不仅了解癌症、癌痛的特点，还要熟练掌握药物治疗及介入治疗的原则及主要技术，恰当把握实施介入治疗的时机（见下述）。6、重视潜在有效的抗肿瘤治疗手段尽管癌性疼痛病因复杂、缺乏有效的根治手段，但一些常用的抗肿瘤治疗，如局部放疗、内分泌治疗、解救化疗、双磷酸盐治疗都有可能通过控制肿瘤进展而缓解疼痛。因此，如患者存在抗癌治疗指征，在癌痛治疗的同时，也应继续抗癌治疗。7、区别对待终末期患者的止痛治疗癌症终末期癌痛患者的止痛治疗不同于一般慢性癌痛的治疗。十分有限的生存期、恶液质状态以及多种症状的叠加，使常规止痛治疗难以开展或难以奏效。美国NCCN姑息治疗指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）制定的癌痛指南都建议终末期患者可用镇静剂辅助止痛，尽管越来越多的有识人士对此理解并接收，但仍可能引发争议，需谨慎借鉴。8、个体化治疗是癌痛治疗的根本个体化治疗并不是对止痛基本原则的违背，更不是随意治疗。是在熟练掌握癌痛诊治策略和肿瘤诊治原则基础之上的、根据患者自身特点开展的有针对性的客观全面的治疗，既是癌痛治疗能否成功的关键之所在，也是止痛治疗是否正确、恰当的权衡标准。第二章慢性癌痛的评估和治疗一、慢性癌痛的评估患者的主诉是疼痛评估的金标准。所有癌症患者在疾病诊治过程中都应全程、动态评估有无疼痛；对疼痛的全面评估是癌痛治疗的首要步骤。疼痛评估的第一步是让患者详细描述其疼痛情况，这不仅有助于发现疼痛的病因，还可区分不同机制所致疼痛。应详细询问疼痛出现的时间、持续时间、部位、有无放射、加重或缓解因素等，以便初步判断疼痛性质。此外。还要询问患者既往是否接受过止痛治疗及其疗效、既往抗肿瘤治疗史等，以便有针对性的选择止痛药物及其他治疗手段。疼痛评估的第二步是疼痛程度评估。尽可能使用简单有效的方法，如视觉模拟评分法（VAS法）和数字分级法（NRS）法等。儿童、没有语言交流能力的老年人或存在语言沟通障碍的成年人可采用脸谱法评估。疼痛按程度分为三类，即轻度、中度及重度疼痛；疼痛程度评估时，不仅要明确患者评估当时的疼痛程度，还要了解过去24小时内的一般疼痛程度和最严重的疼痛程度，了解静息和活动状态下的疼痛程度变化。疼痛评估的第三步是了解疼痛对患者生活质量产生的影响。包括对患者的心理、躯体功能、日常生活的影响等。疼痛的全面临床评估还应包括患者的预期生存、体能状况以及疼痛产生的心理、社会、经济和宗教信仰因素，筛查有无抑郁或焦虑，了解患者及其亲属的疼痛认知、止痛治疗的预期目标等。详细的体格检查是评估疼痛病因和性质的重要步骤，既可验证医生问诊时对患者疼痛性质的初步判断，还可能发现有用的信息，弥补患者主诉的不足。例如，一位晚期癌症患者主诉右侧面颊重度烧灼样疼痛，初步判断为病毒感染导致的面神经炎。临床医生可通过神经系统查体，了解患者的面部感觉、运动、听力变化，从而判断外周神经炎症的部位，并与肿瘤转移至颅内、导致中枢痛相鉴别，这有助于选择正确的治疗方案。疼痛的评估还包括必要的实验室检查和影像学诊断。二、慢性癌痛的治疗如前所述，80～90%的癌痛可通过简单的药物治疗而有效控制。止痛治疗时应尽可能在止痛效果及不良反应之间达到最佳平衡，在实现最佳镇痛效果时，尽可能减轻止痛药物的不良反应。从本质上看，药物止痛为对症治疗，还要根据患者的个体情况开展可行的对因治疗。对所有癌痛患者都应给予心理支持，必要的止痛知识宣教，去除患者对阿片类药物的恐惧心理及不良反应的担心等。尽管多数癌痛都可经药物治疗得以控制，但少数患者可能需要非药物治疗手段止痛，应动态评估止痛效果，必要时进行会诊，开展有针对性的非药物治疗，如介入治疗、手术、放疗、放松训练、认知-行为训练、康复治疗等。（一）慢性癌痛的药物治疗1、WHO三阶梯止痛原则1986年WHO开始在全球范围内推广的癌症“三阶梯止痛”原则，仍是癌痛治疗的最基本原则。其主要内容包括下述五个方面：(1)首选口服给药途径：应尽量选择无创、简便、安全的给药途径；口服给药是首选给药途径，患者能口服药物时应首选口服止痛药。除非急性疼痛，需要尽快采用其他起效更快的给药途径或患者出现口服不能耐受的不良反应时才考虑其他给药途径；不能吞咽或存在口服吸收障碍的患者可采用非口服途径，如：透皮贴剂、栓剂肛纳止痛，也可持续静脉或皮下输注止痛药。静脉途径给予阿片药物起效快、给药15分钟左右达血浆峰浓度（口服给药为60分钟），适于需要快速止痛的患者。(2)按阶梯给药：根据疼痛程度按阶梯选择止痛药物。轻度疼痛选择对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎止痛药（non-steroidalantiinflammatorydrus,NSAIDs）,中度疼痛选择弱阿片类药物，如可待因、曲马多；重度疼痛选择强阿片类药物，如吗啡、羟考酮、芬太尼等。低剂量强阿片类药物也可用于中度疼痛的治疗。(3)按时给药：癌痛多表现为持续性慢性过程，按时给药时止痛药物可在体内达到稳态血药浓度，有效缓解基础性疼痛。常选择持续镇痛时间长的控缓释型药物。按时给药后，患者的疼痛可缓解，如出现爆发性疼痛时，还应按需给予快速止痛治疗，常选择起效快的即释型药物。(4)个体化治疗：制定止痛方案前应全面评估患者的具体情况，如肝肾功能、基础疾病、全身状况等，有针对性的开展个体化的止痛治疗。（5）注意具体细节：止痛治疗时的细节是指可能影响止痛效果的所有潜在因素，既包括疼痛的全面评估、准确的药物治疗、动态随访等，又包括患者的心理、精神、宗教信仰、经济状况、家庭及社会支持等诸多方面。2、WHO“三阶梯”止痛药物的变迁尽管“三阶梯”的基本原则一直沿用至今，但随着基础医学研究和临床实践的发展和进步，“三阶梯”止痛原则的药物选择也逐渐发生了变化。（1）第一阶梯药物:阿司匹林是WHO三阶梯镇痛指南推荐的第一阶梯代表药物，也是最早人工合成的NSAIDs，可有效缓解轻度癌性疼痛及各种炎性疼痛。NSAIDs通过抑制前列腺素（Prostaglandin，PG）合成过程中的限速酶即环氧合酶（Cyclooxygenase,COX），使花生四烯酸不能转变为前列腺素而发挥解热、镇痛、抗炎作用。图示如下:细胞膜破损释放磷脂↓←磷脂酶花生四烯酸↓←环氧合成酶←非甾体抗炎药(抑制)前列腺素↓炎症发热疼痛目前，已发现三种COX同工酶，即COX-1，COX-2和COX-3，对作用机制了解得比较清楚的是前两种酶。COX-1为结构酶，存在于正常组织中，维持胃肠、肾脏、血小板等组织器官的生理功能；该酶受抑制则产生消化道溃疡、穿孔、出血、肾损伤等不良反应。COX-2为诱导酶，只有在受炎症因子刺激时才在炎症组织中表达产生，参与炎症反应和炎性疼痛。理想的NSAIDs应选择性抑制COX-2，产生抗炎、止痛作用而不影响COX-1，因此器官毒性较小。但是后续研究逐渐发现：COX-1和COX-2的作用靶点分布有重叠现象，对两者的认识不应过于简单、绝对，COX-2在一些组织和器官也有表达，如胃、血管内皮、肾、中枢神经系统以及生殖器官等，这些器官的表达与炎症无关。随着COX同工酶的发现及相关研究的逐渐完善，发现阿司匹林主要作用于COX-1，镇痛剂量下对胃肠道的不良反应及出血风险堪虞，因此不再普遍提倡用于慢性疼痛和姑息止痛治疗。目前，取代阿司匹林的第一阶梯代表药物分为乙酰氨基酚和NSAIDs。对乙酰氨基酚有解热镇痛作用，但无抗炎作用，不属于NSAIDs类药物，适用于除炎性疼痛之外的各类轻度疼痛。因服用对乙酰氨基酚可能会对肝脏造成严重损伤，《中国药典》规定，服用该药物日剂量不得超过2g/日，连续服用不得超过10天。另外，需要提醒那些有饮酒习惯的患者，服用对乙酰氨基酚会导致其肝损伤风险增加；对正在服用抗血栓药物的患者，提醒他们在服用对乙酰氨基酚前应向医生咨询。NSAIDs按其对COX同工酶抑制作用的特点主要分为4类：①COX-1倾向性抑制剂：主要作用于COX-1，阿司匹林属此类药物；②非选择性COX抑制剂：该类药物对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性，吲哚美辛、布洛芬、萘普生均属此类药物；③选择性COX-2抑制剂：在有效治疗剂量时，对COX-2的抑制作用明显大于COX-1。萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸属此类药物；④特异性COX-2抑制剂：即使在最大治疗剂量时也不会对COX-1产生抑制作用。塞来昔布和罗非昔布属此类药物。姑息治疗的对象多为恶性肿瘤或其他不可治愈疾病的终末期患者，多数为老年人，合并症比较多，因此选择NSAIDs镇痛应注意个体化原则，患者合并肾脏、胃肠、心血管疾病以及血小板减少症或其他出血性疾病时应谨慎评估用药风险。临床使用NSAIDs时应遵循以下原则：①轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用NSAIDs治疗；②任何NSAIDs均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应；③不推荐同时使用两种NSAIDs，因为疗效不增加，而不良反应会加重；④无胃肠道溃疡或出血的危险因素时，可用非选择性COX抑制剂，酌情考虑是否同时给质子泵抑制剂；⑤确需长期者，应避免使用非选择性NSAIDs；⑥需NSAIDs治疗的老年人应首选选择性COX-2抑制剂，但用前应评估心血管事件的风险；同时合并心血管疾患，最好不选NSAIDs止痛，可用对乙酰氨基酚或弱阿片类药物替代；⑦合并NSAIDs使用禁忌症的患者可选择对乙酰氨基酚止痛或直接选择阿片类镇痛药；⑧如果连续使用两种NSAIDs都无效，则换用其他镇痛方法；如果一种NSAIDs治疗有效但是出现非重度毒性反应，考虑换用其他NSAIDs；⑨用NSAIDs时，注意与其他药物的相互作用，如β受体阻断剂可降低NSAID药效；应用抗凝剂时，避免同时服用阿司匹林；与洋地黄合用时，应注意洋地黄中毒；⑩服用NSAIDs时要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血。（2）第二阶梯药物:可待因是WHO最早推荐的第二阶梯代表药物，可与第一阶梯药物制成复合剂型，用于中度疼痛的治疗。如患者以前没使用过阿片类药物，则不能用芬太尼止痛。；近年涌现的阿片类药物新剂型和不断丰富的临床证据使中度疼痛的止痛药物选择更广泛，低剂量起始的强阿片类药物，如吗啡、羟考酮、芬太尼等也逐渐用于中度疼痛的治疗，它们克服了传统复合剂型中对乙酰氨基酚或NSAIDs的天花板效应，便于调整剂量，而且当病情进展、疼痛加重时，患者也不必再行阿片药物转换。（3）第三阶梯药物:吗啡是WHO推荐的第三阶梯代表药物。硫酸吗啡是具有高度稳定的双分子吗啡结构的硫酸5水化合物，硫酸吗啡控释片“美施康定®”CONTIN®控释技术保证血药浓度相对平稳，目前仍是最常用的强阿片药物。羟考酮，氢吗啡酮、芬太尼等是吗啡之外的常用强阿片类药物。羟考酮化学结构中的3-甲氧基保护该药免受首过效应的影响,是生物利用度最高的口服强阿片药。奥施康定®采用独特的ACROCONTIN®技术，实现药物双相释放和吸收，38%的羟考酮即刻释放，吸收半衰期为37分钟，62%的羟考酮缓慢释放，吸收半衰期为6.2小时。美沙酮也是治疗重度癌痛的有效药物。但因其半衰期、作用时间存在显著的个体差异，不适合老人和儿童，仅限于有丰富使用经验的医生使用。3、阿片类药物治疗的两个阶段（1）短效阿片药物的滴定阶段：目的是尽快止痛，确定有效的止痛剂量，稳定控制疼痛。按时给予短效阿片药物控制基础性疼痛，按需给药治疗爆发痛。控制爆发痛应优选起效快、作用时间短的止痛药，止痛药剂量为每日阿片类药物剂量的10-15%；每日治疗爆发痛的剂量应计入次日阿片总量，再折算成分次给药的剂量，按时给予。（2）控缓释阿片药物的维持阶段：癌痛多呈慢性持续性疼痛，需要长期服用止痛药物，可在疼痛控制后将每日短效阿片药物的剂量转换成控缓释阿片药物剂量，延长给药间隔，简化治疗，使患者不必因夜间服药而影响睡眠。4、阿片药物治疗前应明确的两个问题（1）患者的疼痛是否为肿瘤急症所致的疼痛：如系肿瘤急症所致疼痛应立即进行相关的病因治疗；常见的肿瘤急症包括骨折或承重骨的先兆骨折；脑实质、硬脑膜或软脑膜转移癌、与感染相关的疼痛、内脏梗阻或穿孔等。（2）患者是否存在阿片耐受：美国FDA对阿片耐受的定义为：已按时服用阿片类药物至少一周以上，且每日总量至少为口服吗啡50mg、羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮25mg或其他等效药物；用芬太尼贴剂止痛时，其剂量至少为25ug/h。不能满足上述持续止痛时间、剂量要求时则定义为阿片未耐受。区分阿片未耐受和阿片耐受概念的意义在于：①为采用不同的短效阿片药物滴定起始剂量提供依据。对于阿片尚未耐受的中度以上癌痛患者，短效起始剂量为口服吗啡5～15mg或其他等剂量药物；而阿片耐受的患者则应将前24小时的累积剂量换算成短效阿片，在此基础上再增加10～20%剂量；②对于阿片未耐受的中至重度癌痛患者，吗啡多为首选，芬太尼透皮贴剂不适于此类患者。在阿片耐受的患者，如疼痛仍不能满意控制，则可在原有阿片剂量基础上，酌情增加剂量，疼痛持续控制不满意时还可考虑阿片类药物转换和专科会诊。③芬太尼贴剂不能在短效滴定阶段使用，只用于疼痛稳定控制后阿片耐受的患者。5、阿片药物的选择原则应选择纯阿片受体激动剂，如可待因、吗啡、羟考酮，氢吗啡酮、芬太尼等，尽量不选混合激动剂，如布托啡诺、喷他佐辛；尽量选择半衰期较短的阿片药物，而避免使用半衰期较长的阿片药物，如美沙酮、羟甲左吗喃；短效阿片药物滴定阶段不适用芬太尼，芬太尼只推荐用于癌痛稳定控制之后；如患者以前没使用过阿片类药物，则不能用芬太尼止痛。肾功能衰竭的患者不用吗啡、曲马多止痛；丙氧芬、哌替啶不用于癌痛治疗；不建议使用安慰剂治疗癌痛；6、阿片药物治疗的安全性使用阿片药物时，对老年和肝肾功能不全患者必须加以重视，他们对止痛药物敏感，可能较低剂量就会引起过度镇静等不良反应。应从较低剂量起始，缓慢加量。安全和良好疼痛控制的关键在于全面动态的疼痛评估。另外，对使用苯二氮药物的人群要注意谵妄和过度镇静的发生，适当减少阿片药物剂量有助于改善谵妄。呼吸抑制是阿片药物的另一相关不良反应，发生前患者常有过度镇静，因此过度镇静是适度减少阿片药物的早期警告信号。7、阿片类药物的不良反应阿片药物常见不良反应包括便秘、恶心、呕吐和过度镇静。恶心、呕吐和过度镇静一般在服药1周内逐渐缓解。便秘与其他不良反应不同，不会随着长期使用而减轻。因此所有阿片药物使用者需要同服通便药物，通便药物成分中至少包括刺激胃肠蠕动的成分，如番泻叶、比沙可啶等，可视患者的具体情况决定是否联合粪便软化剂，如多库酯、丹蒽醌等，详见后述。正确使用阿片药物，极少出现呼吸抑制。阿片类药物所致的呼吸抑制多出现在阿片初始滴定或快速增加剂量时，一般不会在镇痛药剂量比较稳定时发生，除非患者代谢、药物排泄产生变化或同时使用其他镇静药。过度镇静是药物过量的最初表现，进一步会发展为呼吸抑制。对于病情尚稳定的过度镇静患者，首选治疗应包括：阿片类药物减量或暂停使用、吸氧、唤醒治疗。有明显呼吸抑制者，使用纳洛酮0.4mg，用10ml生理盐水稀释后，每1～2min静推，直至呼吸频率满意。治疗目的是逆转呼吸抑制而不逆转阿片镇痛效应，应警惕快速纳洛酮静推可能会引起长期服用阿片药物的患者出现疼痛危象。8、难治性疼痛的治疗策略经规范的药物止痛后，一些患者仍感疼痛，此时最常见的原因为止痛药物剂量不足，增加止痛药物剂量可改善止痛效果。反复调整治疗方案后仍不能稳定控制的疼痛称为难治性疼痛，应考虑以下可能：（1）神经病理性疼痛：有效的辅助用药，如加巴喷丁（100～300mg口服，每日1次，逐步增量至300～600mg，每日3次，最大剂量为3600mg/d）；或三环抗抑郁药（阿米替林10～25mg口服，每晚1次，逐步增至最佳治疗剂量）；美沙酮、氯胺酮可阻断NMDA受体，对部分神经病理性疼痛有效。（2）爆发痛：选用快速起效的短效阿片药物（剂量为阿片日剂量的10%～20%），对可预见的爆发痛应给予预先止痛治疗（如穿衣或预期活动）。对于骨转移所致的爆发痛，考虑辅助药物NSAIDs或放射治疗。（3）药物耐受：考虑增加阿片药物剂量或转换为另一种阿片药物。（4）心理成瘾性：在癌痛患者中罕见，但有药物滥用史者有较高风险。（5）心理疾病的躯体化：应向心理医生、疼痛医生或姑息治疗机构咨询。有效的疼痛控制需要综合治疗，包括其他症状评估、药物和非药物治疗以及对患者及其家属进行有关如何获得合理镇痛的教育。当上述标准镇痛治疗仍无效时，应当请教有关专业人员。9、患者及其亲属的宣传教育在癌痛的治疗过程中，患者及亲属的理解和配合至关重要。要有针对性的开展止痛知识教育，使其认识到止痛治疗是肿瘤综合治疗的重要部分，忍痛对患者有害无益；多数癌痛可通过药物治疗有效控制，止痛治疗时常需按时服药，一种药物无效时，其他药物也可有效；要在医务人员指导下进行止痛治疗，患者不宜自行调整止痛药剂量和止痛方案；吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，在癌痛治疗时罕见成瘾现象，此类药物属管制药物，应确保安全放置；止痛治疗时要密切观察疗效和药物的不良反应，随时与医务人员沟通，定期随访或复诊。（二）慢性癌痛的非药物治疗和介入治疗主要包括疼痛存在的全程给予必要的心理关怀，可开展认知－行为训练、物理治疗和中医针灸治疗等；还可采用必要的介入治疗手段。心理关怀主要是帮助患者克服紧张、焦虑情绪，进行自我调节，充分调动患者自身的积极性，配合止痛治疗和必要的康复训练。研究显示，尽管心理关怀并不减少止痛药物的不良反应，但对患者的整体疼痛控制有益。认知－行为训练内容复杂。转移止痛法、放松训练、催眠法和认知重建是慢性癌痛治疗时常采用的方法。转移止痛法辅助止痛时可以让患者采用舒适的体位，闭目回忆自己的童年趣事或自己愿意想的任何事情或经历，也可根据个人喜好选放一些轻快高调的音乐，还可看一些笑话、幽默小说，听一段相声取乐，达到转移止痛目的。全身放松可给患者带来轻快、愉悦感受，肌肉松弛还可缓解疼痛。放松训练时可辅导患者闭目放松，作叹气、打呵欠等动作，随后屈髋屈膝平卧，放松腹肌、背肌、足部肌肉，作缓慢的腹式呼吸。或让患者在安静环境下闭目，进行深而慢的吸气和呼气，使清新空气进入肺部，缓解患者的紧张和焦虑。物理疗法包括应用各种物理因素，如电、光、声、磁、冷、热、机械等治疗方法，可降低神经兴奋性、调节植物神经功能、缓解肌肉痉挛、促进血液循环、改善组织缺氧，加速致痛物质的排泄，对消除或减轻炎症、创伤、肌肉痉挛、代谢、精神性疼痛均有明显疗效。中医针灸治疗疼痛可追溯到砭石时期，《帛书》中已有灸法镇痛的记载，《内经》中涉及疼痛的篇章有十余篇，其中三篇是痛症专论，对疼痛的病因、临床表现、治疗原则、预后和转归进行了系统的论述，是现存最早的关于疼痛的理论。目前，疼痛性疾病依然是针灸的主要适应症之一，1996年世界卫生组织意大利米兰会议推荐的64种针灸适应症中，有32种与疼痛有关。临床观察表明，针刺可有效缓解癌痛，其机制复杂，通过许多神经递质或调质的共同参与而实现镇痛作用。针刺镇痛时，脑内内源性阿片肽释放增加，其中β-内啡肽和脑啡肽在脑内具有很强的镇痛效应，脑啡肽与强啡肽在脊髓内有镇痛作用。研究者报道，针刺双侧足三里穴对腹部癌疼痛的有效率，胃癌为93％，肝癌为87%，结肠癌为88%，淋巴瘤为90%。介入治疗是慢性癌痛治疗的重要手段，治疗目的包括两个方面：一是克服传统给药途径下患者不能耐受的止痛药物不良反应，例如可通过硬膜外、椎管内、神经丛给药等途径给药，减轻阿片类药物的胃肠道反应，还可降低阿片的使用剂量；二是有可能通过单神经阻滞而有效控制的慢性癌痛。对病灶明确的癌痛可采用经皮椎体成形术、神经损毁性手术、神经刺激疗法、射频消融术等。介入治疗前应谨慎评估患者的预期生存及体能状况、是否存在抗肿瘤治疗指征、介入治疗的潜在获益和风险等。如前所述，要准确把握介入治疗和药物治疗实施的时机，动态评估患者的疼痛变化，正确判断药物治疗和介入治疗的疗效。第三章止痛药物常见不良反应的防治如前所述，多数慢性癌痛采用药物治疗，其目标是最大限度缓解疼痛，并尽量减少止痛药物的不良反应，力求在二者之间达到最佳平衡，实现最佳镇痛效果。因此，临床医生除了掌握癌痛的全面评估、止痛药物的选择技巧和原则外，还应重视常用止痛药物不良反应的防治原则，注重积累临床经验。阿片类药物是癌痛治疗的核心药物，但对其不良反应的过度担心和缺乏防治经验一直是影响癌痛治疗效果的重要因素。循证医学证据已经证明，阿片类药物的不良反应可在短期内形成耐受，随着给药时间的延长而逐渐缓解，只有便秘很难产生耐受，需积极防治。癌痛患者除阿片止痛外，多接受其他药物止痛或合并其他症状，所以对止痛治疗期间出现的不良反应要综合分析。事实上，第一阶梯药物的脏器毒性作用远高于预期，因此，癌痛治疗时使用第一阶梯药物更应谨慎。癌痛患者如同时接受全身化疗，则化疗药物对血液、肝脏、肾脏和心脏等器官可能产生潜在的损伤或毒性，此时如果使用第一阶梯药物止痛其潜在毒性风险比阿片药物更高。因此，美国2010版NCCN成人癌痛指南指出：相比而言，阿片类药物比NSAIDs更安全、有效。晚期癌症患者除疼痛外常合并其他各种症状，尤其是消化道症状，此时开展止痛治疗，更应注意毒不良反应的防治。掌握晚期癌症患者常见症状的诊治策略有益于提高慢性癌痛的整体治疗水平。一、便秘便秘是指粪便干结、排便困难或排便不尽感和排便次数减少。既是晚期癌症患者的常见症状，也是阿片类药物及常用辅助镇痛药物（如加巴喷丁、阿米替林）的常见不良反应。临床医生应认识到导致患者便秘的因素是多方面的，了解这些病因不仅有助于便秘的治疗、还会改善癌痛的治疗效果。（一）便秘的病因1.非药物性因素主要包括：体能状况差，活动量减少，胃肠蠕动减弱；饮水量下降或合并脱水、营养不良等导致大便干结；体虚致排便无力，长期卧床，不能正常排便，腹部或肛周疼痛（如痔疮）引起“排便畏惧”，影响排便导致大便淤结于肠道等；肿瘤浸润肠道引起肠道狭窄或阻塞可导致粪便通过障碍引起便秘，严重者可导致不全或完全性肠梗阻；肿瘤压迫或浸润腰骶部脊神经、盆神经可致排便反射中断，产生便秘；高钙血症、低钾血症也会使胃肠动力下降，引起便秘。2.药物性因素导致便秘的常见药物包括：阿片类止痛剂、非阿片类止痛剂（如非甾体类止痛药物）、抗胆碱药、抗组胺药、三环类抗抑郁药物、吩噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂、抑酸药、氟哌啶醇、止泻药、5-羟色胺受体拮抗剂、有神经毒性的化疗药物如长春碱类、紫杉类药物等。（二）评估在治疗便秘前应对便秘进行全面评估，了解原因，明确诊断。晚期癌症患者的便秘可分为器质性和功能性两类，肿瘤浸润肠管、神经或抗肿瘤药物所致的神经毒性可引起器质性便秘；50%左右的晚期癌症患者合并功能性便秘。应详细询问与便秘有关的病史，两次排便间隔时间、大便性状、费力程度、排气情况、每日进食量及主要成分、饮水量及排尿情况、服药种类和名称以及既往便秘治疗情况等。还应详细询问患者是否合并其他伴随症状，如恶心、呕吐、腹痛等，腹部查体有助于帮助判断粪块的位置和软硬度、胃肠蠕动情况及是否合并肠梗阻等，必要时还应进行直肠指诊。腹部X-线检查有助于判断是否合并肠梗阻、了解粪石的位置、便秘的程度等。（三）预防应努力排除便秘形成的可逆因素，如为体质虚弱的患者改进排便条件，增加膳食纤维和液体摄入量等。在保证患者能有足量液体摄入的前提下，可补充纤维素产品如车前子、甲基纤维素等，否则会影响疗效。口服阿片止痛剂的患者都需药物预防便秘，防治便秘药物的剂量也随止痛剂量增加而酌情增加。（四）治疗按药物作用机制分两大类，即粪便软化剂和刺激性泻剂，有的药物或复合制剂兼有以上两种功能。粪便软化剂主要包括：多库酯钠、聚乙二醇、乳果糖、氢氧化镁、山梨醇等；刺激性泻剂主要有：比沙可啶、蒽醌类（番泻叶、鼠李皮）、酚酞、矿物油（石蜡油、蓖麻油等）。国外常选择多库酯钠和番泻叶提取成分构成的复合制剂（ColoxylwithSenna）作为防治便秘的一线药物，该药包括粪便软化剂和刺激性通便成分，作用温和有效，非常适于晚期肿瘤患者。在口服阿片类止痛剂时该药可作为预防性药物使用，也可用于轻度便秘的治疗。该药尚未在我国上市，国内可替代的复合制剂为多库酯钠丹蒽醌胶囊、车前番泻颗粒等，作用与前者近似。常用的治疗便秘的二线药物有：比沙可啶、聚乙二醇、氢氧化镁、乳果糖、山梨醇、柠檬酸镁等，严重便秘可考虑口服液体石蜡，因其口味差，可导致腹痛、电解质紊乱，多次使用还影响脂溶性维生素吸收，故应尽量避免用于晚期癌症患者。恶性肿瘤终末期患者便秘防治药物的剂量需视病情滴定，有时可适当超出药品说明书剂量。使用粪便软化剂中的渗透性通便药物多不能通过肠道吸收，可在肠道形成高渗环境，吸收肠外水分，导致肠内容积增加，刺激肠壁，引起蠕动增加，促进排便。因此，这类药物容易加重或导致电解质紊乱，破坏癌症患者特别是重症晚期患者本已脆弱的内环境，应慎用。常用的泻盐有镁制剂和钠制剂，如氢氧化镁或镁乳等，有肾脏损伤者应避免；有水肿、心功能不全或高血压的患者应避免使用钠盐制剂，如磷酸钠盐；乳果糖易导致腹胀、腹痛，应避免频繁或长期使用。要关注直肠内滞留粪块的处理。口服药物治疗便秘前应明确患者是否有直肠内粪块滞留。发现患者直肠内有不易排出的粪块时，可首先考虑经直肠使用通便的栓剂，无效则应灌肠。直肠栓剂包括刺激性栓剂和润滑性栓剂。刺激性栓剂可选比沙可啶栓、酚酞栓，适于直肠内积聚的粪块较软，但因体虚无力排便者。润滑性栓剂有助于直肠内比较硬的粪块排出。常用的润滑性直肠栓剂有甘油、山梨醇栓剂，可润滑并刺激肠道，促进排便。患者使用直肠栓剂后仍无效时，应灌肠。首选温盐水或清水灌肠，也可采用磷酸盐类灌肠；当粪便非常坚硬时，还可考虑石蜡油保留灌肠，应避免使用肥皂水灌肠，因其配制浓度比较随意，浓度过高对肠粘膜会造成损害，也会导致患者不适。以上措施均失败时，可考虑人工直肠取便，应预先取得患者同意，并预先给予短效止痛、镇静药物，如即释吗啡、劳拉西泮或米达唑仑等，以减轻操作时患者的痛苦。中药是我国便秘防治的一大特色，治疗前先应辨证施治，便秘一般分为虚实两类，以调理气机，滋润肠道为治疗原则。有通便作用的中药多达50余种，如麻仁、大黄、芒硝、番泻叶、芦荟等，常用的中成药有：麻仁润肠丸（或胶囊）、番泻叶颗粒、四磨汤、苁蓉通便丸、大黄通便颗粒、大黄泻火丸、清肠通便丸等。应在中医指导下辨证施治、合理选择。长期应用中成药防治便秘时应注意毒性反应，尤其是重金属中毒。二、恶心及呕吐（一）病因是止痛药物常见的不良反应，在接受化疗、放疗等抗肿瘤治疗时更常见。胃肠道炎症、溃疡、便秘和肠梗阻时也常发生。此外，代谢性因素，如肝肾功能衰竭、肿瘤所致高钙血症、副肿瘤综合征、感染、高颅压、心理和精神因素也会导致恶心呕吐。（二）机制尽管导致恶心呕吐的病因复杂，但机制近似。各种诱因使延髓呕吐中枢的传入兴奋增加是恶心呕吐产生的主要原因，患者恶心呕吐的病因及诱因多种多样，因此在治疗前，应首先明确病因。延髓呕吐中枢兴奋分为外周和中枢机制两大类。1、中枢机制主要包括三种：①中枢化学感受区感受血液和脑脊液中的毒性物质，传递兴奋至呕吐中枢。常见的化疗相关性呕吐（chemotherapy-inducednausiaandvomiting，CINV）以及代谢因素所致呕吐都经此途径产生。②内耳前庭、视系统直接传入冲动至呕吐中枢。③皮层直接发出下行冲动至呕吐中枢，化疗预期性呕吐就是经此途径引发，焦虑及其他情感因素也经此途径产生恶心呕吐。2、外周机制主要是通过复杂的传入系统兴奋呕吐中枢及中枢化学感受区。药物、毒素、病原微生物、溃疡等诱因可刺激胃肠道平滑肌，触发化学和压力感受器兴奋，经交感和副交感神经传入呕吐中枢及中枢化学感受区，导致恶心呕吐。参与恶心呕吐神经兴奋传递的神经递质主要有5-HT3、P物质、组胺、多巴胺、乙酰胆碱、γ氨基丁酸等，中枢化学感受区内及临近组织的一些酶，如ATP，单胺氧化酶、胆碱酯酶等也可能参与了CINV的形成。（三）预防对有恶心呕吐倾向的患者提前给予药物治疗，如化疗前的止吐药物治疗；当患者服用有可能导致恶心呕吐的药物，如阿片类药物时，要同时处方止吐药，患者一旦出现先兆，尽早按时服用。（四）治疗应遵循以下原则：①一旦出现，应按时给予止吐药，而不是呕吐时临时给药；②先选择一种药物止吐，逐渐滴定至最佳剂量，效果不满意时再联合另一种药物，疗效差时应换另一类药物，而不是同类药物间的转换；③联合治疗常优于单方给药，是有效的止吐策略。按发病机制进行有针对性的药物治疗：①中枢化学感受区的兴奋通过多巴胺及5-HT3传递，所以多巴胺受体和5-HT受体拮抗剂可有效缓解此途径导致的呕吐。常用的多巴胺受体拮抗剂有胃复安、氟哌啶醇、三氟啦嗪、多潘立酮等；其中胃复安最常用，因之不仅作用于中枢，还可促进胃排空，通过外周机制发挥作用。常用的5-HT3拮抗剂有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺斯琼，但此类药物可致便秘，如不能有效控制反而会加重恶心呕吐，甚至产生肠梗阻，应予重视；②对于因前庭或视系统传入冲动增多所致呕吐，可选择抗组胺药物治疗，如敏可静、赛克利嗪等；东莨菪碱为M1型胆碱能神经元受体拮抗剂，也可用于此类呕吐的治疗。③皮层兴奋所致呕吐的主要神经递质为5-HT3和γ氨基丁酸，因此，5-HT3受体拮抗剂及γ氨基丁酸受体拮抗剂，如劳拉西泮可能有效。糖皮质激素也可能有效，该药还可减轻脑转移灶所致的颅高压。地塞米松联合胃复安是姑息治疗中最常用、最有效的联合方案，劳拉西泮和其他苯二氮卓类药