肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物

AdrenocorticosteroidsChapter35泸州医学院药理教研室

刘明华DeptofPharmacology,LuzhouMedicalCollege

一.肾上腺皮质激素(了解)二.糖皮质激素㈠生物学作用(生理作用)㈡药理作用㈢临床应用㈣不良反应㈤禁忌证㈥用法与疗程教学内容掌握

髄質

球状带

束状带

网状带

髓质盐皮质激素性激素糖皮质激素肾上腺皮质激素种类及定义皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。醛固酮去氧皮质酮氢化可的松可的松雄激素少量雌激素分泌调节下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴醛固酮还受RAS的调节GCs分泌具有昼夜节律性每日上午8～10时分泌高峰午夜12时为低潮由ACTH昼夜节律所引起。Question了解其节律性对制订GCs的给药方案有什么指导意义肾上腺皮质激素基本结构C3的酮基，C20的羰基，C4-5的双键化学结构及构效关系盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱一、体内过程

口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时

90%以上与血浆蛋白结合80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合糖皮质激素(Glucocorticoids)影响CBG合成的因素雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少游离型皮质激素增多肝代谢，肾排泄可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量根据半衰期长短可以分四类：二、药理作用对代谢的作用允许作用抗炎作用免疫抑制及抗过敏抗休克作用其它

(影响血液系统)

三、临床应用替代治疗

严重感染

局部外用自免、过敏、移植抗休克血液病生理效应药理效应对代谢的作用——生理作用

1、糖代：

↑糖原异生

↓

GS分解但↑

GS的再合成

↓机体组织对GS利用

2、蛋代：

促进蛋白质分解抑制蛋白质合成影响生长发育、伤口愈合，胸腺萎缩，皮肤变薄血糖，肝及肌糖原↑过量时加重或诱发糖尿病。负氮平衡，过量时3.脂肪代谢⑴短期使用，无明显影响⑵过量（大剂量长期）①促进分解抑制合成②激活四肢皮下脂酶③脂肪重新分布FAA↑TC↑AS/高血压酮症酸中毒四肢消瘦四肢皮下脂肪减少面、颈、上胸部背、腹及臀部向心性肥胖（“满月脸和水牛背”）5.对水盐代谢的影响①弱的保钠排钾作用（生理剂量）过量→水钠潴留→高血压排钾过多→低血钾②利尿作用？↑肾小球滤过率拮抗ADH→↓肾小管对水的重吸收Question能否对抗其保钠排钾作用？为什么？③长期用药骨质脱钙减少小肠对钙的吸收抑制肾小管对钙的重吸收4.核酸代谢

GCS对各种代谢的影响主要是通过影响敏感组织中核酸代谢来实现的.糖代谢促进糖异生减少葡萄糖分解组织利用葡萄糖减少血糖↑蛋白代谢分解增加，抑制合成负氮平衡皮肤变薄肌肉萎缩生长减慢伤口愈合延缓脂肪代谢促进脂肪分解激活四肢皮下的脂酶四肢脂肪重新分步于躯干FAA增多血胆固醇增高满月脸向心性肥胖水盐代谢弱盐皮质激素作用抗VitD的作用，减少钙的吸收潴钠排钾排钙磷低血钙骨质脱钙骨质疏松生理剂量药理剂量summary返回返回允许作用(permissiveaction)

糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用1.抗炎作用

⑴特点

⑵注意

⑶机制

①非特异性抗炎作用

②炎症的各个时期均有效③强大

④抗炎不抗菌炎症反应是机体的一种防御反应，炎症后期更是组织修复的重要过程，若使用不当时可致感染扩散或创面愈合延迟①基因效应②非基因效应（快速效应）G+GRα(胞浆)G-GRα与GRE或nGRE结合

基因转录增加或减少

介质相关蛋白增加或减少入核炎症抑制蛋白（脂皮素1）

抑制PLA2细胞因子↓（TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）粘附分子↓（ICAM1-1、E-选择素）抗炎作用

诱导炎性细胞凋亡

+生物效应↓抑制iNOS和COX-2

NOPGE2PGI2诱导ACE缓激肽降解↑炎性介质↓（PGE2、PGI2、LTA4、LTB4、LTC4、LTD4等）非经典作用原理—快速效应

非基因受体介导效应快速、短暂（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体非基因生化效应改变离子通透性，氧化磷酸化耦联解离抑制阳离子循环（不减少胞内ATP产生）返回非特异性免疫

特异性免疫

细胞免疫

T细胞介导

变态反应(以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主)Ⅰ型(又称过敏反应)体液免疫B细胞介导

特异性抗体介导特异性致敏T细胞介导

Ⅳ型(迟发型超敏反应)Ⅱ型Ⅲ型T细胞介导的迟发性超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥起着重要的作用。㈣免疫抑制作用与抗过敏作用免疫是机体的一种保护性反应,通过识别、排除病原体和抗原性异物，达到维护机体的生理平衡和内环境稳定。细胞免疫主要通过抗感染；免疫监视；移植排斥；参与迟发型变态反应起作用。

免疫⑴免疫抑制作用特点:不能使正常人淋巴C溶解不能使IG合成减少及补体生成减少不能抑制特异性Ab生成人的敏感性较差---降低机体抵抗力①因动物种属不同而不同.

②但可抑制T细胞致敏→

抑制由T细胞介导的迟发型超敏反应及细胞毒作用→抑制移植排斥反应③对自身免疫疾病亦有一定抑制作用自身免疫性疾病(autoimmunedisease)是机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞，破坏、损伤自身的组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。

（2）抗过敏作用：G能抑制抗原抗体结合后肥大细胞脱颗粒反应，从而减少过敏介质的释放。返回③稳定溶酶体膜，减少MDF释放，从而减轻由MDF所致的心肌收缩无力与内脏血管收缩。④抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤→微循环血流动力学恢复正常。⑤与抗毒作用有关（提高机体对细菌内毒素的耐受力→改善一系列毒血症状）㈥抗休克作用（超大剂量）①加强心肌收缩力，增加心输出量②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使痉挛血管扩张，改善微循环不能中和内毒素返回

其他作用

退热作用（不可滥用）抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统

红细胞、血红蛋白增加；

血小板增多，提高纤维蛋白原浓度；提高中性白细胞数量，但其功能下降；

LC、嗜酸性粒细胞数量减少中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性

欣快、激动、癫痫等，偶见精神失常消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多,可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松：抑制成骨细胞活力，减少胶原的合成，促进胶原与骨基质的分解。心血管系统高血压和动脉硬化Summary四抗五影响抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克血液及造血系统消化系统中枢心血管系统骨骼2.生理和药理剂量均有的效应物质代谢和水盐类代谢及允许作用1.只有药理剂量才有的效应返回

替代疗法：

急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）

脑垂体前叶机能减退症

肾上腺次全切除

返回用法：小剂量，糖皮质激素和盐皮质激素交替用目的：提高机体对有害刺激的耐受力减轻中毒症状1.严重感染或炎症⑴严重的急性感染适应症----细菌感染

如：中毒性菌痢，暴发性流脑、败血症

结核性脑、胸及腹膜炎，胸包炎等注意与足量有效的抗菌药联用病毒性感染一般不用以渗出为主的结核病适宜小剂量中毒性感染或同时伴有休克使患者渡过危险期细菌感染：大剂量、短疗程突击疗法结核杆菌感染：小剂量、短疗程用法⑵抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症②目的：减少炎性渗出；防止粘连及疤痕形成人体重要器官的炎症如结核性脑膜炎、脑炎，心包炎炎症损伤或恢复时产生的粘连和瘢痕（尤其是重要部位）如风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎及烧伤后的疤痕挛缩。非特异性眼炎（虹、角膜炎、视神经、视网膜炎）①适应证③注意：用药早；角膜溃疡者禁用。返回局部应用皮肤病：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣等选用外用制剂韧带和关节劳损返回激素依赖性皮炎自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病：

⑴自身免疫性疾病

适应证

风湿、类风湿性关节炎

肾病综合征、系统性红斑狼疮注意一般仅作为辅助用药，而对多发性皮肌炎，首选糖皮质激素。只能缓解症状，不能根治，易复发。不宜单用,一般采用综合疗法。⑵对过敏性疾病

适应症：荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘、过敏性休克

目的：抑制抗原抗体反应所引起的组织损伤和炎症过程。注意：只能缓解症状，不能根治，停药后易复发。仅为次选或辅助治疗。⑶异体器官移植后的排斥反应

术前1~2天开始：泼尼松口服。已发生排斥反应者：大剂量氢化可的松静脉滴注。返回感染中毒性休克

注意:（1）合用足量抗菌药为前提（抗菌药使用之后使用，停用之前停用）；（2）采用及早、短时、大剂量突击治疗；(3)加用氢氧化铝凝胶防止上消化道出血.过敏性休克次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克须结合病因治疗；低血容量性休克补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素返回抗休克治疗药理学基础:抗休克作用机制返回血液病●急性淋巴细胞性白血病与抗肿瘤药联合（疗效好）●再生障碍性贫血●粒细胞减少症●血小板减少症●过敏性紫癜四、不良反应

长期大量应用引起

类肾上腺皮质功能亢进；

诱发或加重感染；消化系统并发症；

心血管系统并发症；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；

其它：精神失常。

停药反应

医源性肾上腺皮

质功能不全或萎缩反跳现象⑴医源性肾上腺皮质功能亢进①原因

物质代谢紊乱及水盐代谢紊乱所致②表现

●糖代谢紊乱：高血糖

●脂质代谢紊乱：高血脂、高胆固醇血症。

●蛋白代谢紊乱：皮肤变薄、肌肉萎缩、伤口愈合延迟、骨质疏松等。

●水盐代谢紊乱：潴钠排钾→水肿、低血钾、高血压

●雄激素样作用：多毛、痤疮。③处理

抗高血压药、降糖药、补钾，采用低盐、低糖、高蛋白饮食⑵诱发或加重感染

原因：抑制机体免疫功能→防御力↓⑶消化系统并发症

原因：胃酸、胃蛋白酶分泌↑，胃液分泌⑸骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟等

原因：蛋白分解↑、合成↓+钙、磷排泄⑷心血管系统原因：水钠潴留+血脂升高→高血压、动脉粥样硬化。⑹其它：诱发癫痫或精神病，小儿惊厥等。返回⑴医源性肾上腺皮质功能不全①条件：长期用药＋突然停药+停药后应激情况②原因：反馈性抑制垂体致ACTH分泌减少。③防