第9章骨代谢异常的生物化学

第九章骨代谢异常的生物化学2013.09第1页教学目标与要求

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掌握骨代谢生化标志物的种类及特性；钙磷镁代谢紊乱的机制；骨代谢疾病的生化诊断；钙磷镁代谢异常与骨代谢疾病的关系。

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熟悉调节钙、磷、镁及骨代谢的主要激素及作用机制；骨代谢疾病的病因。

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了解钙、磷、镁的生理功能及正常代谢；微量元素对骨代谢的影响；常见骨代谢疾病的临床表现2

主要内容骨代谢与骨矿物质及微量元素骨代谢生化标志物

骨代谢疾病的生物化学诊断

3骨矿物质与骨代谢一

二

三第一节骨代谢与骨矿物质及微量元素骨矿物质的代谢调节骨矿物质代谢异常微量元素与骨代谢四4骨矿物质与骨代谢一5骨矿物质又称骨盐，是骨组织中构成骨基质的无机成分，主要由钙、磷、镁等无机盐组成。

骨矿化（bonemineralization）：成熟骨重量的60%是矿物质，矿物质晶体分子（主要为羟磷灰石）沉积并整合于骨基质有机物中的过程称为骨矿化。骨量（bonemass）：骨骼中矿物质沉积量称为骨量。骨矿物质决定骨的硬度

6（一）钙的代谢

钙（calcium，Ca）是人体内含量最丰富的矿物质，约占人体体重的1.5%～2.2%，分布于细胞内外，骨骼是钙的最大储备库。*细胞内钙浓度仅为细胞外液的1/1000。7细胞内钙细胞外钙一种主要第二信使作用于质膜，影响膜的通透性及膜的转运增强心肌收缩，维持心跳节律

Ca2＋是许多酶的激活剂或抑制剂

Ca2+是钙调蛋白的别构激活剂稳定神经细胞膜，降低神经肌肉的应激性是凝血因子Ⅳ，参与血液凝固过程降低毛细血管的通透性作为结构成分，参与成骨作用

生理功能8钙的吸收钙的吸收小肠活性维生素D-决定因素酸碱环境影响吸收食物中草酸和植酸食物中钙磷比例机体对钙的需要影响钙吸收因素9钙的吸收钙的排泄肠道钙吸收障碍-消化液中未被重吸收的钙大量排出血钙浓度影响

-血钙升高，尿钙增多；反之，尿钙减少影响钙排泄肠道80%

肾脏20%10血钙血浆中钙的存在形式离子钙（游离钙）（约50％）血钙非扩散钙可扩散钙结合钙（约50％）蛋白结合钙（40%）可扩散结合钙（10%）起直接生理作用11（二）磷的代谢磷（phosphorus,P）占成人体重的0.8%～1.2%，分布于细胞内外，其含量仅次于钙，骨骼是磷的最大储备库。*细胞内磷含量比细胞外液丰富。12细胞内磷细胞外磷遗传物质核酸的组成成分构成ATP、ADP和磷酸肌酸参与许多酶促反应磷脂是构成生物膜主要成分参与糖、脂类、蛋白质代谢及氧化磷酸化作用血中磷酸盐是血液缓冲体系的重要组成部分是细胞内及骨矿化所需磷酸盐的来源生理功能13钙的吸收磷的吸收小肠低磷膳食时，吸收可高达90%食物中钙、镁、铁、铝等金属离子影响磷的吸收

影响磷吸收因素14钙的吸收磷的排泄血磷浓度

-降低时，肾小管对磷的重吸收作用增强

肾功能不全

-尿磷减少，可引起肾性佝偻病影响磷排泄肠道30%

肾脏70%15血磷临床上所测的血磷浓度是指血清中的无机磷

血钙与血磷：正常人钙、磷浓度（mg/dl）的乘积在36～40之间。当两者乘积大于40mg/dl，钙磷以骨盐形式过度沉积于骨组织若小于35mg/dl时，则骨盐溶解增加，会发生佝偻病及软骨病16（三）镁的代谢镁（magnesium，Mg）一半以上沉积于骨和牙齿。镁在细胞内的含量占体内总镁的38%，细胞外液镁含量仅占1%。17与体内数百种酶的活性密切相关

与核酸的结构与功能相关

参与蛋白质的生物合成

维持骨骼生长

调节神经肌肉兴奋性

生理功能18钙的吸收镁的吸收小肠氨基酸促进镁吸收磷酸盐、钙、纤维、脂肪等则可减少镁吸收饮食可直接影响骨骼镁含量影响镁吸收因素19钙的吸收镁的排泄血浆镁浓度减少，尿镁排泄减少镁摄入显著增加，尿镁排泄明显增多影响镁排泄肾脏肾脏对镁的排泄是决定血镁水平的重要因素

20血镁血镁的存在形式离子镁（约55％）血镁结合镁（约45％）蛋白结合镁（30%）阴离子结合镁（15%）具有生理活性21骨矿物质的代谢调节二甲状旁腺激素降钙素

活性维生素D靶器官骨、肠和肾22（一）甲状旁腺激素

(parathyroidhormone，PTH)甲状旁腺主细胞

PTH84aa生理作用升高血钙，降低血磷，升高血镁，酸化血液，促进骨吸收231.对骨的作用钙重吸收磷重吸收保钙排磷甲状旁腺激素2.对肾的作用促进溶骨，升高血钙骨钙动员243.对小肠的作用PTH激活肾脏1α-羟化酶活性D3增加肠道吸收钙增加甲状旁腺激素25PTH对镁代谢的调节骨镁入血肠道吸收镁肾重吸收镁血镁升高甲状旁腺激素26（二）甲状旁腺激素相关蛋白

肿瘤细胞

PTHrP139aa，141aa,173aa生理作用高钙血症和低磷血症

合成分泌修饰加工占优势parathyroidhormone-relatedprotein,PTHrP

27AA1234567PTH

H2NSer

ValSerGlu

Ile

Gln

LeuPTHrPH2NAlaValSerGluHisGln

LeuPTH

Met

His

Asn

Leu

GlyLys

HisPTHrP

Leu

HisAspLysGlyLysSerAA891011121314PTHrP

N-端前13个氨基酸中有8个与PTH同源

28（三）降钙素（calcitonin，CT）

甲状腺滤泡旁细胞CT32aa生理作用降低血钙和血磷合成分泌*血钙是影响CT分泌的主要因素29抑制破骨、促进成骨抑制肾小管对钙、磷的重吸收抑制肾维生素D-1α-羟化酶活性降钙素的生理作用降低血钙、降低血磷其主要作用机制：骨肾301.对小肠的作用：促进小肠对钙磷的吸收和转运小肠粘膜上皮细胞维生素D受体活性维生素D相关基因的转录和翻译钙结合蛋白表达上调Ca2+-ATP酶增加小肠钙转运增加活性维生素D的生理作用：升高血钙、升高血磷（四）活性维生素D312.对骨的作用：溶骨和成骨双重作用

活性维生素D增加破骨细胞数量和活性协同PTH增加破骨细胞数量增加血钙增加胶原促进溶骨（低血钙时）促进成骨（高血钙时）3.对肾脏的作用：促进肾小管对钙、磷的重吸收

32骨矿物质代谢异常

三（一）钙代谢异常1．低钙血症（hypocalcemia

）血钙浓度低于2.25mmol/L

33引起低钙血症的常见病因

甲状旁腺

功能减退

维生素D代谢障碍

慢性

肾功能衰竭

其他

PTH合成和分泌减少假性甲状旁腺功能减退症，产生PTH抵抗维生素D的缺乏维生素D羟化障碍肾小球滤过率降低，磷酸盐排出受阻，血磷升高，血钙降低肾实质破坏，1,25(OH)2D3生成不足慢性肝病、肾病综合征及营养不良等可造成低清蛋白血症34影响范围临床表现神经肌肉功能神经肌肉兴奋性增高，出现肌肉痉挛和手足搐搦、惊厥、喘鸣和呼吸困难、腹痉挛及尿频等，还可导致儿童智能低下和生长停滞。骨骼儿童表现为佝偻病，成人表现为骨软化、骨质疏松等心血管系统主要为传导阻滞等心律失常，严重时可出现心室纤颤等。低钙血症对机体的影响352．高钙血症（hypercalcemia）

血钙浓度超过2.75mmol/L恶性肿瘤和原发性甲状旁腺功能亢进是高钙血症最常见原因。

36原发性甲状旁腺功能亢进恶性肿瘤维生素D

作用过强甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌，导致PTH过度分泌，使血钙升高。肿瘤细胞可分泌破骨细胞激活因子，激活破骨细胞，促进骨吸收。维生素D中毒、肉芽肿性疾病。肉芽肿病变形成过程中，巨噬细胞产生1,25(OH)2D3引起高钙血症的常见病因

37影响范围临床表现神经肌肉神经肌肉兴奋性下降，可出现明显的精神症状，如头昏、失眠、记忆力减退等，严重者可出现神志不清甚至昏迷。消化系统常有食欲减退、恶心、呕吐、便秘等现象。肾脏功能早期表现为浓缩功能受损，引起多尿、脱水、口渴等症状；晚期易发生肾结石及肾钙化，重者可导致慢性肾功能衰竭。心血管系统可使心肌兴奋性增加，易出现心律失常等。高钙血症对机体的影响38（一）磷代谢异常1．低磷血症（hypophosphatemia）血磷浓度低于0.97mmol/L39肠道吸收减少磷向细胞内转移肾脏的丢失饥恶、呕吐、腹泻、维生素D缺乏、使用磷结合剂呼吸性碱中毒、使用促进合成代谢的胰岛素和糖类等原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、慢性酒精中毒、肾小管性酸中毒、Fanconi综合征等肿瘤性高钙血症常伴低磷血症引起低磷血症的常见病因40主要与缺磷后细胞内ATP产生减少以及红细胞内2,3-二磷酸甘油含量下降有关。可表现为易激动、神志障碍、肌无力等。肾性低血磷可导致低磷性佝偻病和骨软化症临床症状411．高磷血症（hypophosphatemia）血磷浓度成人高于1.62mmol/L，儿童高于2.10mmol/L

低钙血症、骨质钙化障碍常见表现42肾脏排磷减少外源性给磷过多磷向细胞外转移肾小球滤过率降低，甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、肢端肥大症等

经口或静脉补给磷酸盐药或使用含磷酸盐的缓泻剂和灌肠液等大量溶血、淋巴瘤或白血病化疗、横纹肌溶解症、乳酸酸中毒、呼吸性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒等。引起高磷血症的常见病因43（三）镁代谢异常1．低镁血症（hypomagnesemia）

血清镁低于0.67mmol/L44胃肠道丢失过多肾脏丢失过多

镁离子在细胞内外的重新分布

严重呕吐、腹泻、肠瘘、持续胃肠引流、吸收不良综合征等利尿药高钙血症严重甲状旁腺功能减退，原发性和继发性醛固酮增多症肾脏疾病胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒，糖原合成需镁甲状旁腺功能亢进伴严重骨病的患者在甲状旁腺切除术后急性出血性胰腺炎。引起低镁血症的常见病因45影响范围临床表现电解质低镁血症患者常伴有低钾血症；大约半数低镁血症患者伴有低钙血症神经肌肉神经肌肉兴奋性增高心血管系统心率失常，长期严重缺镁的患者即使心脏正常，也可诱发心律失常可加速动脉粥样硬化形成和冠心病的发生骨骼骨的生长发育障碍和骨质疏松症。低镁血症对机体的影响461．高镁血症（hypermagnesemia）

血清镁浓度高于1.04mmol/L

高镁可影响成骨作用，发生骨营养不良47肾脏疾病内分泌疾病其他肾小球滤过功能受损而导致血浆镁滞留甲状旁腺功能减退症、甲状腺功能减退症、阿狄森病等静脉内补镁过快过多；痛风、流行性出血热、多发性骨髓瘤、急性病毒性肝炎、慢性阻塞性肺病引起高镁血症的常见病因48微量元素与骨代谢

骨骼生长必需氟锶

硼

锌

锰

铜

四49名称功能生理剂量：促进骨形成；利于骨矿化；增加胶原产生高浓度氟：骨转化率加速；影响钙化，骨脆性增加低剂量：抑制骨吸收，促进骨形成高剂量：骨矿化低下，可致佝偻病，骨矿化不全锌促进肠钙吸收；促进羟磷灰石形成；促进骨矿化铜促进胶原分子内交联形成；促进成骨细胞生成是硫酸软骨素合成酶的辅助因子，而硫酸软骨素是软骨和骨骼发育所需的重要粘多糖硼增强骨代谢，缺乏是骨质疏松的病因之一骨骼生长发育必需微量元素

氟锶锰50负面影响骨代谢铅铝镉

肠钙吸收降低骨丢失影响骨矿化影响造血功能

影响成骨细胞数量和功能

降低破骨细胞活性干扰骨的矿化干扰胶原代谢骨丢失间接致钙吸收障碍

51反映骨形成的标志物一

二第二节骨代谢生化标志物反映骨吸收的标志物

52骨代谢生化标志物biochemicalmarkersofbonemetabolism骨重建过程中，破骨细胞活动所降解的骨基质成分和分泌的产物，以及成骨细胞形成新骨所释放的代谢产物进入血液和尿液中，构成了反映破骨细胞活性的骨吸收指标和反映成骨细胞活性的骨形成指标，这两种指标统称为骨代谢生化标志物。53反映骨形成的标志物一指标名称缩写语骨钙素OC,BGP骨碱性磷酸酶B-ALPⅠ型前胶原羧基端前肽PICPⅠ型前胶原氨基端前肽PINP54骨钙素（osteocalcin,OC）又称骨谷氨酰基蛋白（boneglutamylprotein,BGP）

由成骨细胞合成和分泌的一种活性多肽主要功能是保持骨正常矿化和抑制异常羟磷灰石结晶形成

血骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异和灵敏的生化指标升高见于骨形成增加的患者，包括原发性和继发性甲状腺机能亢进、甲状旁腺功能亢进、高转换率的骨质疏松、肾性骨营养不良等。降低常见于甲状旁腺功能减退、长期应用肾上腺皮质激素治疗等。

55B-ALP增高常见于：①甲状腺、甲状旁腺功能亢进②恶性肿瘤骨转移③佝偻病、骨软化病④骨折和绝经后骨质疏松症

⑤肾性骨营养不良

骨碱性磷酸酶（bonealkalinephosphatase，B-ALP）B-ALP来自成骨细胞，是骨形成的特异指标

56Ⅰ型前胶原前肽Ⅰ型前胶原羧基端前肽（procollagenⅠcarboxy-terminalpropeptide,PICP）Ⅰ型前胶原氨基端前肽（procollagenⅠamino-terminalpropeptide,PINP）包括57来源成骨细胞前胶原肽蛋白分解酶Ⅰ型胶原

PICP,PINP前胶原前肽与胶原分子存在1:1的对应关系，故可反映胶原的合成及成骨细胞活性。

58意义原发性甲旁亢骨软化症Paget骨病肾性骨营养不良儿童发育期、妊娠最后3个月等

PICP和PINP增高常见于59反映骨吸收的标志物二标志物缩写语抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP半乳糖羟赖氨酸Gal-Hyl

吡啶酚Pyr脱氧吡啶酚D-PyrⅠ型胶原交联N-端肽NTXⅠ型胶原交联C-端肽CTX60TRAP主要由破骨细胞合成和分泌血TRAP水平主要反映破骨细胞活性和骨吸收状态血浆TRAP增高见于：原发性甲状旁腺机能亢进慢性肾功能不全骨转移癌高转换率的骨质疏松抗酒石酸酸性磷酸酶tartrate-resistantacidphosphatase，TRAP61半乳糖羟赖氨酸（glactose

hydroxylysine,Gal-Hyl）Gal-Hyl主要存在于骨胶原中，骨吸收时，胶原降解，Gal-Hyl被释放到血液循环中，全部从尿中排泄，尿Gal-Hyl可以较特异反映骨吸收状况来源意义尿Gal-Hyl增高见于甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、高转换的骨质疏松患者62Ⅰ型胶原交联降解产物吡啶酚，脱氧吡啶酚Ⅰ型胶原降解产物Ⅰ型胶原交联N末端肽

Ⅰ型胶原交联C末端肽游离型40%结合型60%吡啶酚（pyridinoline，Pyr）脱氧吡啶酚（deoxypydinoline,D-Pyr）Ⅰ型胶原交联N-端肽（cross-linkedN-telopeptideoftypeⅠcollagen,NTX）Ⅰ型胶原交联C-端肽(cross-linkedC-telopeptideoftypeⅠcollagen,CTX)

Ⅰ型胶原降解产物是反映骨吸收和骨转换的良好指标63D-Pyr、Pyr、CTX和NTX均是Ⅰ型胶原分子的分解产物，但D-Pyr和NTX的特异性优于Pyr和CTX。血或尿中Pyr、D-Pyr和CTX、NTX浓度是反映骨胶原降解和骨吸收的灵敏和特异的生化指标。

升高见于骨质疏松、Paget病、原发性甲状旁腺功能亢进以及其他伴有骨吸收增加的疾病诊断或病情评估

64B-ALPBGPPICPTRAPGal-HylD-PyrNTXPINPPyrCTX骨质疏松症↑↑O↑↑↑↑骨软化症↑↑/O↑NN↑↑原发性甲旁亢↑↑↑↑↑↑↑甲旁减O↓ONN↓NPaget骨病↑↑↑↑↑↑↑肾性骨营养不良↑↑↑↑↑↑↑骨转移瘤↑↑O↑↑↑↑甲亢↑↑O↑↑↑↑疾病状态下骨代谢生化标志物指标的变化注：↑增加；↓减少；o无变化；N未知65骨质疏松症一

二第三节骨代谢疾病的生物化学诊断佝偻病和骨质软化症

慢性肾功能衰竭的骨代谢异常

三66一骨质疏松症骨质疏松症（osteoporosis，OP）是由多种原因引起的一种全身性骨代谢障碍疾病，其特征是骨量减少和骨微细结构的变化。表现为骨质脆性增加，骨折危险性增大。

分类：原发性（最常见）继发性（疾病或药物等原因所致）特发性（多伴有家族遗传史

，多见于8～14岁的青少年或成人）67（一）原发性骨质疏松症分类和病因

Ⅰ型骨质疏松症（绝经后骨质疏松症）Ⅱ型骨质疏松症（老年性骨质疏松症）临床表现

骨痛、肌无力、不适和易骨折。疼痛是最常见、最主要的症状。骨折是骨质疏松症的并发症68Ⅰ型（绝经后）和Ⅱ型（老年性）骨质疏松的特点Ⅰ型Ⅱ型年龄50～70岁70岁以上性别（女：男）＞6:1＞2:1主要病因雌激素缺乏衰老肠钙吸收降低降低1,25-(OH)2D3继发性减少原发性减少骨丢失松质骨（腰椎）松质骨和皮质骨（四肢）骨丢失速率加速性匀速性骨折部位脊柱骨为主脊椎骨和髋部骨代谢高转换型低转换型69二佝偻病和骨质软化症

活性维生素D缺乏儿童成人骨质软化症佝偻病磷酸盐缺乏70临床表现

佝偻病肌无力和张力过低，骨不能正常地承受体重而变弯，软骨因不能及时钙化而生长过度，可呈现方颅畸形、串