第十六章 合成抗菌药

第十六章合成抗菌药一、概述喹诺酮类（Quinolones）是人工合成的一类具有4-喹诺酮环结构的吡啶酮酸类抗菌药。第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1990年前上市诺氟沙星（1979）培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星

1990年后上市左氧氟沙星氟罗沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星

替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星（心血管毒性）欧美已撤出市场第四代曲伐沙星（肝毒，停生产）莫西沙星克林沙星第一节喹诺酮类喹诺酮类药物的构效关系氟喹诺酮类药物的化学结构

（1）抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制(主要)

（2）诱导细菌DNA紧急修复系统（SOS）错误复制（3）改变细胞壁成分自溶酶

抗菌机理

DNA回旋酶A——DNA链断裂与重接B——能量转换，ATP水解

喹诺酮类作用靶点为A亚单位(次要)细菌直径

1~2mDNA分子长度

>1000m后者需要高度扭转、形成超螺旋结构

装配在菌体内（回旋酶）

细菌DNA回旋酶由2个A亚单位及2个B亚单位组成，能将染色体正超螺旋的一条单链切开、移位、封闭，形成负超螺旋结构。氟喹诺酮类可与DNA和DNA回旋酶形成复合物，近而抑制A亚单位，只有少数药物还作用于B亚单位，结果不能形成负超螺旋结构，阻断DNA复制，导致细菌死亡。据实验研究，氟喹诺酮类药物并不是直接与DNA回旋酶结合，而是与DNA双链中的碱基结合，抑制DNA回旋酶的A亚单位，阻断DNA复制。细菌细胞的DNA呈裸露状态（原核细胞)，而畜禽细胞的DNA呈包被状态（真核细胞)。AA喹诺酮类抗菌机理的解释

细菌染色体进行半保留复制，亲代双股中每一股作为模板合成互补的子代链，但由于细菌染色体为闭合环状，复制时互相缠绕的亲代DNA在解链时会导致超螺旋，使解链难以为继，故由DNA螺旋酶（又称Ⅱ型DNA扑拓异构酶）解螺旋，可消除闭合环状DNA的超螺旋。

DNA螺旋酶由两个完全不同的A、B亚基组成的A2、B2四联体，A、B亚基分别由染色体基因gyrA、gyrB编码产生，A亚基是喹诺酮作用的主要部位。

喹诺酮类抗菌机理的解释近来又发现喹诺酮作用的第二种扑拓异构酶：扑拓异构酶Ⅳ，与DNA螺旋酶相似，也是A2、B2四联体结构，A、亚基分别由parC和parE基因编码(在金黄色葡萄球菌中分别为grlA和grlB基因),扑拓异构酶Ⅳ为解链酶,可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。

DNA螺旋酶和扑拓异构酶Ⅳ的改变在细菌生长和分裂中，DNA螺旋酶和扑拓异构酶Ⅳ有着非常重要的作用，喹诺酮作用于其侧链上则起到抗菌作用。然而编码螺旋酶和扑拓异构酶Ⅳ的基因发生突变可导致对喹诺酮耐药。临床试验已证明gyrA基因的突变可导致对喹诺酮高度耐药，几乎所有gyrA耐药突变都发生于喹诺酮耐药决定区的130bp序列中,在G+和G-都有发生。gyrB突变也可导致对喹诺酮耐药，但程度不高。

氟喹诺酮类药物内服后吸收迅速，且生物利用度较高，而食物对其吸收的影响不大。从其药动学特征来看，本类药物的表观分布容积较大，说明其具有较高的组织渗透性，可广泛分布于体内大多数组织，而其血浆蛋白结合率变化很大。大多数喹诺酮类药物消除的主要途径是肾小球滤过和肾小管排泄。氟喹诺酮类药物在体内的代谢较为复杂，如氧氟沙星主要以原药排泄；培氟沙星则几乎全部被代谢，一般与水溶性很大的葡萄糖醛酸结合而排出。值得注意的是培氟沙星的中间代谢产物之一是氟哌酸，恩诺沙星的中间代谢产物之一是环丙沙星，这些中间代谢产物仍具有很强的抗菌活性。药动学吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率>80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大且复杂（见表），

如氧氟沙星主要以原药排泄；培氟沙星则几乎全部被代谢，一般与水溶性很大的葡萄糖醛酸结合而排出。值得注意的是培氟沙星的中间代谢产物之一是氟哌酸，恩诺沙星的中间代谢产物之一是环丙沙星，这些中间代谢产物仍具有很强的抗菌活性。大多数喹诺酮类药物消除的主要途径是肾小球滤过和肾小管排泄。类别溶解性渗透性第一类药物高溶解性高渗透性第二类药物低溶解性低渗透性第三类药物高溶解性低渗透性第四类药物低溶解性高渗透性药物相互作用（1）利福平(RNA合成抑制剂)或氯霉素(蛋白质合成抑制剂)均可抑制核酸外切酶（能从核酸链的一端逐个水解核苷酸的酶或能从DNA分子末端移去核苷酸的酶）的合成，导致喹诺酮类药物作用的降低，例如可使氟哌酸的作用完全消失及氧氟沙星和环丙沙星的作用部分抵消。因此，本类药物不能与利福平、氯霉素等DNA、RNA及蛋白质合成抑制剂联合应用。（2）本类药物可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。最显著者为依诺沙星、其次为环丙沙星与培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。因此应避免与有相互作用的药物合用，如有指征合用时，应对有关药物进行必要的监测。（3）制酸药（如氢氧化铝、碳酸氢钠）以及抗胆碱药、H2受体阻断药等能降低胃液酸度，使本类药物吸收减少，即达峰时间明显延长，最高血药浓度明显降低，所以应避免与上述药物同时服用。（4）金属离子如Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+等可与氟喹诺酮类药物生成络合物，妨碍吸收而降低其全身抗感染作用。因此，氟喹诺酮类药物内服前后2h内不要使用钙、铁制剂，更不得同时使用。药物相互作用耐药性

氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性，其机制主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三点：

(1)细菌DNA回旋酶亚基A或拓扑异构酶变异，药物与回旋酶的亲合力

(2)细菌的细胞膜通透性

（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓

(3)主动排出机制

三种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同，因此可出现交叉耐药性。不良反应1、胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适（发生率3~5%）2、中枢神经系统兴奋症状、焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%）。可能是药物阻断了

GABA的A受体所致3、过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用又名乙基环丙沙星，对革兰氏阴性细菌如大肠杆菌、沙门氏杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、嗜血杆菌、巴氏杆菌等有很强的抗菌作用，对鸡败血霉形体效果尤为显著；对革兰氏阳性菌、肺炎败血霉形体也有良好的抗菌作用，其抗菌活性明显优于诺氟沙星。主要适用于敏感菌所致的泌尿系、肠道、呼吸道和皮肤软组织感染等。恩诺沙星（Enrofloxacin）又名单诺沙星。常用其甲磺酸盐。抗菌谱广，对大肠杆菌、巴氏杆菌、肺炎支原体、败血支原体具有强大的抗菌活性。口服吸收迅速，生物利用度高,主要经肾排泄，其主要中间代谢产物环丙沙星仍具抗菌活性。适用于敏感菌所引起的各种感染。达氟沙星（Danorfloxacin）又名苯氟沙星。常用其盐酸盐，是一种广谱高效的喹诺酮类药物，对霉形体、革兰氏阳性菌和阴性菌都有显著作用，其抗菌谱与环丙沙星相似，除肠道菌外，其抗菌活性强于环丙沙星，对绿脓杆菌的抗菌活性较环丙沙星高3～5倍，且对厌氧菌有效。口服吸收迅速，用药后1.5小时血药浓度即可达到高峰，蛋白结合率高，在体内各组织分布良好，并可通过血脑屏障。适用于敏感菌所引起的各种感染，特别是在育雏前期使用，能有效地防治种鸡垂直传播带来的霉形体病和沙门氏菌病。沙拉沙星（Sarafloxacin）第二节磺胺药与二氨嘧啶类

优点：1.种类多，使用时选择余地大；2.抗菌谱广，原料来源丰富，价格低廉；3.只能抑菌，而且易产生耐药性，但TMP等的出现为其开辟了应用的广阔前景；

4.使用方便（口服制剂），性质稳定；5.具有一定的抗寄生虫作用；磺胺药（防治）

细菌病

抗生素（防治）

病毒病

疫苗（预防）

弓形体病、球虫病、卡氏住白细胞原虫病缺点：

1.不良反应较多：肾损害，过敏；

2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性；【构效关系】磺胺药的基本化学结构是对位氨苯磺胺，其分子结构中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基，磺胺药都是对位氨苯磺胺的衍生物。

●对位氨基与抗菌作用关系密切，若为邻位、间位则抗菌作用消失；●磺酰氨基中的一个氢原子（R1）可为多种基团所取代而显著加强抗菌作用，其中以噻唑、嘧啶、恶唑等杂环取代时，抗菌作用尤为明显；●对位氨基中的一个氢原子（R2）可被其它基团取代，取代基团对抗菌作用有很大影响，潜在氨基如RCONH

（酰基）、HONH（羟基）、CH3NH（甲基），这些基团都能给出电子，使氨基游离（即能在体内分解或还原成游离氨基），仍有不同程度的抗菌作用；但在体内不易分解或还原为游离氨基的基团如NH、RSO2NH等，这些基团都易得到电子，使氨基不易游离，则完全失去抗菌作用。对氨苯甲酸

磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺

磺胺嘧啶

常用磺胺药化学结构抗菌作用机理

抗菌作用机理的意义●选择性：动物机体能直接利用饲料中的叶酸，故其代谢不受磺胺药影响；●代谢途径改变：在代谢中不需叶酸或能直接利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药则不敏感；●作用慢：磺胺对已经形成叶酸的细菌无影响，故抗菌作用慢；●加强饲养管理：提高机体的防御机能；磺胺药仅能抑制细菌生长，呈现抑菌作用，故需加强饲养管理，提高机体的防御机能；●剂量和疗程应充足：因磺胺与二氢叶酸合成酶的亲和力比PABA弱得多，PABA浓度为1/5000～1/25000磺胺浓度时，即可对抗磺胺药的抑菌作用，尤其首次剂量应加倍，3～5天为一疗程；●排脓清创：因脓汁、坏死组织、血液中富含PABA；●配伍禁忌：普氯卡因在体内经代谢能生成PABA，所以两者属配伍禁忌；●协同作用：与TMP或DVD联合应用，按磺胺药/TMP=5/1可使磺胺药增效10—30倍。抗菌作用一般认为磺胺药的抗菌强度是：SMM>SMD>SMZ>SIZ>ST>SD>SMP>SDM>SM1>SM2>SDM,（周效）

>SN（SDM是磺胺-2-6-二甲氧嘧啶，也称磺胺地索辛）1.广谱抗菌作用，对大多数G+和一些G-细菌具有抑菌作用，但不属于杀菌药，高敏感菌有链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌等；2.个别磺胺药如磺胺-6-甲氧嘧啶（SMM）对猪弓形体、鸡卡氏住白细胞原虫有较强的抑制作用，磺胺喹恶啉(SQ)、磺胺二甲基嘧啶(SM2)对球虫病有一定疗效；3.对螺旋体、立克次氏体、结核杆菌、病毒无效。体内过程

1.吸收多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异，一般顺序为：SM2>SM1>SDM'>SN>SD；禽>犬、猫>猪>马>羊>牛。2.分布

吸收入血后广泛分布于全身各组织及体液，在肝、肾（尿）中浓度较高，亦可进入乳腺、胎盘、胸膜、滑膜、脑积液及房水中，但一般较血液浓度低。磺胺药+血浆白蛋白血浆蛋白药物复合物游离型结合型分子体积小分子体积大血脑透过能力强血脑透过能力弱3.代谢主要在对位氨基处（R2）乙酰化，乙酰化后不但失去抗菌作用，仍然保留其不良反应。如SM2乙酰化后溶解度降低，易引起结晶尿和肾并发症，造成泌尿道损害。损害表现有：蛋白尿、结晶尿、尿道管型、血尿、尿闭等。因此，对易吸收的磺胺药应加用碳酸氢钠，碱化尿液。4.排泄不易吸收的经粪便排泄，吸收的主要经肾排泄，部分经乳汁、胆汁排泄。经肾排泄时部分以原形（仍有抗菌作用），部分以乙酰化形式排泄（在酸性尿中析出结晶对泌尿道产生损害）。排泄快慢决定于通过肾小管时磺胺药被重吸收的程度，重吸收少者，排泄多，半衰期短，有效血药浓度不易维持，例如SN、ST；反之有效血浓度维持的时间长，例如SMZ、SMP、SDM，等。肾功能衰竭时，排泄减慢，半衰期明显延长，此时应防止中毒。临床选用及应用

1.肠道易吸收的磺胺药磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）：蛋白结合率低，易透过血脑屏障，可作为CNS感染的首选治疗药。磺胺二甲基嘧啶（Sulfadimidine,SM2）：抗菌作用弱于SD，但其抗兔、禽球虫作用强，而且毒性低，有效血药浓度时间较长（24h）（对家畜），可每天用药一次。磺胺甲基异恶唑（Sulfamethoxazole,SMZ）、磺胺异恶唑（Sulfafurazde,SIZ）：两药性质基本相同，SMZ作用强于SD、可每天用药2次，与TMP联合应用抗菌作用增效数倍至数十倍，但SMZ乙酰化率高，溶解度低，肾功能障碍时应禁用或慎用，而SIN乙酰化率低，在尿中溶解度高，适用于尿道感染，由于其排泄快，需频繁给药。磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP）：抗菌作用大致和SD相同，蛋白结合率高，排泄慢，乙酰化率低，适用于病情不太严重的全身及局部感染。磺胺-5-6-二甲氧嘧啶(周效磺胺)

（Sulfadimoxine,SDM，）：蛋白结合率高，可在人体内维持有效时间约一周，家畜有效血药浓度24h左右，抗菌作用弱于SD，抗菌谱同SD，适用于病情不太严重及慢性呼吸道、泌尿道感染。磺胺间甲氧嘧啶（磺胺-6-甲氧嘧啶）（Sulfamonomethoxine,SMM）：在磺胺药中抗菌作用最强，血浆蛋白结合率约50%，血及尿中乙酰化率低，乙酰化物在尿中溶解度大，因此，体内抗菌活性最高。不但对细菌产生良好抗菌作用，而且对猪弓形体病、禽住白细胞原虫病（白冠病）疗效较好，对猪的萎缩性鼻炎亦有效。磺胺对甲氧嘧啶（磺胺-5-甲氧嘧啶）（Sulfamethoxydiazine,SMD）：抗菌作用与用途大致与SMM相同。磺胺氯吡嗪（Sulfachlorpyrazine,SPZ）：对原虫有效，可用于治疗禽住白细胞原虫病（白冠病）以及禽球虫病，抗菌作用比SD弱。2.肠道难吸收的磺胺药：

磺胺脒（Sulfaguanidine,SG）：内服后大部分不被吸收，在胃肠道起抗菌作用。肽磺胺噻唑（Sulfathalidine,PST）和琥珀酰磺胺噻唑（Sulfasuxidine,SST）：内服后比SG更难吸收，进入肠道后分解出ST而发挥抗菌作用。注意：以上三种难吸收的磺胺药不必同时服用NaHCO3碱化尿液。3.外用磺胺药此类药适用于体表局部感染，但现已少用。不良反应

1.急性中毒

iv速度过快或用量过大，主要表现为急性神经症状，如共济失调、肌肉无力、痉挛性麻痹、惊厥等，严重时可引起死亡，大剂量内服可引起厌食、呕吐、腹泻、中枢兴奋等。2.慢性中毒用药量较大或用药时间在1周以上，家禽可见生长受阻、产蛋量下降、卵壳变薄及合成VK的细菌受抑制而导致多发性神经炎和全身性出血性变化等，有时见泌尿道损害如蛋白尿、结晶尿、血尿、尿闭，消化道损害如食欲不振、呕吐、腹泻、便秘（二重感染）等及白细胞减少、溶血性贫血等。3.其它①局部刺激：其钠盐注射液pH8.5—10.5碱性甚强；②过敏反应和药热；③影响新鲜创口愈合如SN等。五、二氨嘧啶类

二氨嘧啶类是一类广谱抗菌药，因能显著增强磺胺药和多种抗生素的疗效，又称为抗菌增效剂。本类药物有：甲氧苄啶（Trimethoprim,TMP）二甲氧苄啶(Diaveridin，DVD)

阿地普林（Aditoprim，ADP）奥美普林（Ormetoprim，OMP）巴喹普林（Baquiloprim，BQP）国内常用的为TMP和DVD三甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprime,TMP）●抗菌作用强于SD，也属于广谱抗菌药；●抗菌机理是抑制二氢叶酸还原酶；●对磺胺药和抗生素有增效作用，对磺胺可增效4—32倍，对抗生素如青霉素、庆大霉素、土霉素等也有明显的增效作用；●单独应用时容易产生耐药性，半衰期也短（马、犬4h，鸡、猪、牛2h，山、绵羊1h），为克服上述缺点，常按1：5与磺胺制成复方制剂，如百炎净（复方新诺明）。

二甲氧苄氨嘧啶（Diaveridine,DVD）内服吸收较少，最高血药浓度仅为TMP的1／5，但在胃肠内浓度较高，适用于肠道抗菌增效剂，治疗禽、兔球虫病、禽霍乱、鸡白痢等疗效较好。第三节其他合成抗菌药一、喹噁啉类

乙酰甲喹（Maquindox,MAQO）又名痢菌净。鲜黄色微细结晶，无臭，味苦，遇光颜色变深，微溶于水。[体内过程]内服或注射用药均易吸收，体内消除很快，半衰期约2小时，8小时后血中已不能检出药物。药物在体内破坏较少，多以原形(约75％)随尿排出，尿中浓度高。[作用与用途]

广谱抗菌，对革兰氏阴性菌作用尤强，如仔猪黄痢、白痢、犊牛副伤寒、鸡白痢、禽大肠杆菌病和沙门氏杆菌病；对密螺旋体有特效，为治疗猪密螺旋体痢疾的首选药；对有较好的疗效。抗菌机理是抑制菌体DNA合成。

喹乙醇（Olaquindox）又名奥喹多司、喹酰胺醇、快育灵[体内过程]本品内服吸收迅速，生物利用度较高，鸡、犬、猪的生物利用度分别为53％、90％及100％。，约85％经肾随尿排出，15％随粪便以原形排出体外。有资料表明，仔猪以0.01％的浓度混饲，连用140d，停药后24h组织中的残留原形药物＜0.2μg/g，但30d后还可在内脏器官中检测到其代谢物。[作用与用途]抗菌促生长剂，促进蛋白同化，提高饲料利用率，加快猪增重。对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用，对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、志贺氏菌、变形杆菌属等特别敏感，对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、痢疾密螺旋体等也有抑制作用。主要用于促进猪（35kg以下育成猪）的生长，提高饲料转化率；有时也用于治疗猪肠道感染及预防仔猪腹泻、密螺旋体痢疾等。二、硝基咪唑类

硝基咪唑类（5-nitroimidazoles）是一类具有抗原虫和抗菌活性的药物，同时还具有抗厌氧菌的作用。包括甲硝唑、地美硝唑、替硝唑（Tinidazole）、氯甲硝唑（Ronidazole）、硝唑吗啉（Nimorazole）和氟硝唑（Flunidazole）等，国内兽医临床常用的为甲硝唑和地美硝唑。

甲硝唑(Metronidazole)

又名甲硝咪唑、灭滴灵。本品对大多数专性厌氧菌，包括脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、梭状杆菌属、产气荚膜梭状芽孢杆菌、粪链球菌等有良好抗菌作用；还具有抗滴虫及阿米巴原虫的作用。临床主要用于治疗腹腔脓肿、腹膜炎、脓胸、生殖道感染、关节炎、脑膜炎及坏死组织中的厌氧菌感染及阿米巴痢疾、滴虫病、鞭毛虫病、犬贾第虫病、小袋虫病等原虫感染。

地美硝唑(Dimetronidazole)

又名二甲硝咪唑、达美素。具有广谱抗菌和抗原虫作用。不仅具有抗厌氧菌、大肠弧菌、多型性杆菌、链球菌、葡萄球菌和密螺旋体的作用，且能抗组织滴虫、纤毛虫、阿米巴原虫、六鞭毛虫等。临床个主要用于消化道和全身的抗厌氧菌感染、猪密螺旋体痢疾以及禽类的组织滴虫病。三、有机胂类

有机胂类药物为人工合成的抗菌促生长剂，与抗球虫药磺胺喹噁啉、氨丙啉等合用，对防治球虫病有协同作用。内服很少吸收，大部分以原形从粪便排出，可造成环境