第八章 遗传病的诊断、治疗、预防

第八章遗传病的诊断、疗治与预防遗传病的诊断

第一节341病史、症状和体征细胞遗传学检查系谱分析生物化学检查2Chapter01遗传病的常规诊断1.病史采集遗传病的个人病史和家族史的采集与常规疾病相似，但需问清一些重要的细节：助孕情况(接受供卵或供精)，流产史，死胎，终止妊娠，儿童的收养或过继，近亲婚配和非婚生情况；对于先天畸形，还需采集怀孕时父母身体健康情况和年龄、妊娠早期历史、暴露致畸物的情况、胎儿生长和活动情况、详细的出生记录，家庭其他成员的异常、发病年龄、病程特点，未受累者现在的年龄、种族等有关资料。2.症状和体征因为遗传病的患者及其家属常常具有较大的心理压力，所以检查病人的时间要充裕，环境要安静。遗传性疾病可能影响许多器官、系统，因此体格检查必须全面，既要注意明显的体征、也要注意细微的异常迹象。智力低下黄疸白内障肝脾肿大智力发育不全毛发黄腐臭味苯丙酮尿征？半乳糖血症？面似满月生长缓慢哭声象猫叫猫叫综合征？副性征发育不良继发/原发性闭经身体矮小肘外翻45，XO?34病史、症状和体征细胞遗传学检查系谱分析生物化学检查2遗传病的常规诊断21系谱分析的原则系统全面祥尽去伪存真注意新的基因突变注意临床假象1.孟德尔遗传病（1）常染色体显性遗传病(AD)（2）常染色体隐性遗传病(AR)（3）X连锁隐性遗传病(XR)（4）X连锁显性遗传病(XD)（5）Y连锁遗传病2.非孟德尔遗传病（1）线粒体遗传病

(2)多基因病母系遗传，女性患者的子女都可能发病。晚发，进行性。2.1线粒体遗传病2.2多基因病许多出生缺陷和慢性晚发型疾病，家族性聚集性类似于孟德尔遗传，但不严格遵循孟德尔分离率。4细胞遗传学检查系谱分析生物化学检查2

遗传病的常规诊断31病史、症状和体征1.核型分析骨髓,胸腹水,活检组织(如绒毛膜,手术取材的肿瘤组织等),组织培养物(如原代培养的细胞)羊水等都可以作为检查材料.人外周血淋巴细胞培养PHA淋巴母细胞秋水仙素分裂中期的细胞染色体检查的指征1.明显的生长发育异常,多发畸形,智力低下者;2.多发性流产和不育的夫妇;3.性腺以及外生殖器发育异常者;4.原发性闭经;5.35岁以上的高龄孕妇;6.已经生有染色体异常患儿的夫妇;7.身材高大,性情粗暴的男性;8.恶性血液病患者9.长期接受X线,电离辐射的人员.2.性染色质检查Y染色质检查X染色质检查X染色体Y染色体13号染色体18号染色体21号染色体3.荧光原位杂交技术检查3细胞遗传学检查系谱分析生物化学检查2Chapter01遗传病的常规诊断41病史、症状和体征生化检查主要是对蛋白质和酶结构或功能的检测;特别适用于分子病,先天性代谢病,免疫缺陷等遗传病的检查；材料主要有血液/活检组织/粪便/脱落细胞/尿/阴道分泌物等。

苯

丙

酮

尿

症

酶活性检查

苯丙氨酸羟化酶

肝

脏

血液滤片法

枯草杆菌抑制试验

FeCl3显色反应

苯丙酮酸

绿

色

上海：1981～1987年对284,396名新生儿进行PKU筛查，查出PKU患儿15名，高苯丙氨酸血症4名。苯丙酮尿症的生化检查(一)概念

基因诊断是指利用DNA重组技术在分子水平上对人类遗传病的基因缺陷进行检测以诊断遗传病的一种方法，又称DNA分析法。（二）特点和优点

1.以探测基因为目标，属于“病因诊断”，针对性强。2.基因诊断取材来源广泛。可以是机体各种组织的有核细胞，因此基因诊断不受取材细胞类型和个体发育阶段的限制，可以做出现症病人的诊断及产前、发病前的早期诊断。

3.利用基因探针进行检测，灵敏度高、特异性强。五.基因诊断（三）原理

用已知的核苷酸序列测定未知的核苷酸序列。（四）方法

主要包括分子杂交、DNA体外扩增（PCR）、DNA单链构象多态分析法等，其中最基本的技术是核酸分子杂交技术。

1.核酸分子杂交概念及过程示意图

2.核酸分子杂交的应用（五）应用

1978年简悦威（YWKan）首次用DNA重组技术进行镰刀型贫血病的产前诊断，到1982年普遍开始试用基因诊断技术。迄今已对数百种遗传性疾病进行基因诊断和产前基因诊断。随着检测人类基因探针的分离和克隆化，以及基因DNA序列的阐明，将有更多的单基因遗传病能进行基因诊断。分子杂交：不同来源的核酸经变性和复性的过程，其中一些不同的核苷酸单链由于存在局部碱基互补片段，而在复性时形成杂化双链，此过程称分子杂交。加热退火

分子探针:带有某种标记物的分子，如核苷酸链片段；分子杂交和探针技术是许多分子生物学技术的基础，有广泛的应用价值。加热退火镰形红细胞贫血症的分子诊断1.35Kb1.15KbＣＣＴＧＴＧＧＡＧ脯缬谷ＣＣＴＧＡＧＧＡＧ脯谷谷第１１号染色体ββＳMstII识别顺序ββＳMstIIMstIICCTNAGG1.35Kb1.15Kb凝胶电泳图HbAHbAHbAHbSHbSHbS1989年，Orita等建立的PCR产物单链DNA凝胶电泳技术。12345a

b1：正常人2,4,5：纯合体患者3：杂合体(2的弟弟)左为泳动变位模式：a正常人；b纯合体患者B.PCR-RFLP应用PCR-RFLP法检测软骨发育不全

1，6，11：待诊胎儿外祖父；2，7，12：孕妇；3，8，13：待诊胎儿4，9，14：待诊胎儿外祖母；5，10，15：先证者（待诊胎儿舅舅）家系A产前诊断电泳分析图谱六、皮纹分析

（一）皮肤纹理(简称皮纹)

1.皮肤纹理(简称皮纹)概念

每个人都有特殊的皮肤纹理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且终生不变，说明皮纹具有重要的遗传基础。

2.皮纹类型及其特点

皮纹主要包括指纹、掌纹、足底纹和掌褶纹。

（1）指纹：指手指末端腹面的皮纹。

①指纹类型：主要分弓形纹、箕形纹和斗形纹三种类型。

指纹类型特点分类弓形纹由平行排列的弓形嵴纹从一侧走向另一侧，中间隆起呈弓形；无三叉点简弓帐弓箕形纹嵴纹从一侧起始发出后，斜向上弯曲后又回到原侧，形似簸箕状；一般在箕头下侧有一个三叉点。正箕（尺箕）反箕（桡箕）斗形纹其纹理大多呈环形、螺形、囊形；一般有两个三叉点。环形斗螺旋斗双箕斗

②嵴纹计数的基本方法：从箕形纹或斗形纹的中心点至三叉点画一直线，统计跨过这根直线的纹线数。弓形纹无中心和三叉点，故计数为0。斗形纹有两个三叉点，计数时以较大的数为准。而将双手10指的嵴纹数目相加即得到总嵴纹数(TFRC)。染色体病患者的指纹TFRC与正常人的相比有明显的差异。对于性染色体数目异常的患者而言，有随X染色体数目的增多而TFRC降低的趋势。例如，据统计XY个体TFRC为145，XX个体的为127；XXX个体的为109，XXXXY个体的为49.4等，故统计TFRC可以作为诊断某些染色体异常疾病的辅助指标。（2）掌纹：是手掌中的皮纹。掌纹观察分析时一般应包括5个方面。

①大鱼际区，位于拇指的下方。

②小鱼际区，位于小指的下方。

③指间区，从拇指到小指的指根部间区域。依次分为四个小区(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。

④指基三叉点（a、b、c、d），分别位于第2、3、4、5指基部。四条主线（A、B、C、D），分别由指基三叉点向手心端引出的线。

⑤轴三叉点（t）：在大小鱼际交联的底端，掌面基部正中，大约在无名指直下。对于成年人而言，t三叉点距离腕线约1.4cm处。

atd角，指基三叉点a、d与t三叉点连线所成的夹角，可用量角器测定。我国正常人群的atd角均值为41°。

三叉点t的位置对某些染色体病的诊断有重要意义。atd角的大小也可以反映t三叉点的位置，atd角越大，则轴三叉点位置越高、越远离腕线，向掌心方向移动。若atd角小于45°，轴三叉点以t表示；atd角在45°～56°之间，轴三叉点以t′表示，多见于先天愚型患者；若atd角大于56°，轴三叉点以t"表示，多见于13三体综合征患者。

（3）褶纹：是手指和手掌的关节弯曲活动处明显可见的褶线。①指褶纹：正常人除拇指有一条指褶纹外，其余各指都有两条指褶纹。先天愚型患者和18三体综合征患者的第五指可只有一条指褶纹。②掌褶纹：普通人手掌中一般有三条大褶纹：远端横褶纹、近端横褶纹和大鱼际纵褶纹。远端横褶纹和近端横褶纹不相连接。(见右图)掌褶纹还常见四种变异类型。（见下图）

（4）足纹：在脚趾、脚掌的皮纹中，研究得最多且有临床意义的主要是拇趾球部的纹理，其中基本的纹理型也分为弓、箕、斗三种，并按皮纹的胫侧、腓侧、近远侧的走向分为七个类型，其中胫弓型多见于先天愚型患者中。（二）皮肤纹理分析

从目前对皮纹与染色体病的关联的研究资料中可以发现，染色体病病人的皮肤纹理具有值得注意的特征性变化，在遗传病诊断中具有一定的诊断价值，皮纹分析时要注意取样的方法，以获得准确、清晰的资料。另外，正常人也可出现“异常”皮纹，故皮纹分析仅可作为某些遗传病诊断的初筛手段。常见染色体病患者的皮纹特征病例指纹掌纹拇趾球部纹理5p-斗形纹比例大TFRC高t′双侧或单侧通贯手正常13三体弓形纹较多TFRC低t"2/3通贯手42％腓弓18三体弓形纹比例极高TFRC极低甚至为025％为t"40％第5指1条指褶正常21三体尺侧比例高>60％TFRC低

第4或第5指桡箕t′50％通贯手第5指1条指褶胫弓45，X大箕或小斗TFRC高t′异常大的斗或箕形纹47，XXY弓形纹较多正常正常

七、产前诊断

（一）产前诊断概念

产前诊断又称为宫内诊断，是利用直接或间接方法对胎儿进行疾病诊断的过程，从而有效地预防具有严重遗传病、智力障碍及先天畸形的患儿出生。

（二）目前能进行产前诊断的遗传病①染色体病；

②一些特定的酶缺陷所致的先天性代谢病；

③可利用基因诊断方法诊断的遗传病；

④多基因遗传的神经管缺陷；

⑤有明显形态改变的先天畸形。

产前诊断可以有效地预防遗传病患儿的出生，降低遗传病的发病率，因为产前诊断结果出来后，医生可据此建议孕妇继续妊娠或进行选择性流产。

（三）产前诊断的指征①夫妇一方有染色体异常或生育过染色体异常患儿的孕妇；

②夫妇一方为单基因病患者或生育过单基因病患儿的孕妇；

③35岁以上的高龄孕妇；

④有不明原因习惯性流产史、畸胎史、死产史或新生儿死亡史的孕妇；

⑤夫妇一方为染色体平衡易位携带者；⑥有脆性X综合征家系的夫妇或同胞中有严重X连锁隐性遗传病的孕妇；

⑦夫妇一方有神经管畸形者或生育过先天性神经管畸形的孕妇；