第三章 药物合成工艺中的绿色化学-3

药物合成工艺中的绿色化学背景化学在为人类创造财富的同时，给人类也带来了危难。而每一门科学的发展史上都充满着探索与进步，由于科学中的不确定性，化学家在研究过程中不可避免地会合成出未知性质的化合物，只有通过经过长期应用和研究才能熟知其性质，这时新物质可能已经对环境或人类生活造成了影响。传统的化学工业给环境带来的污染已十分严重，目前全世界每年产生的有害废物达3亿吨～4亿吨，给环境造成危害，并威胁着人类的生存。严峻的现实使得各国必须寻找一条不破坏环境，不危害人类生存的可持续发展的道路。化学工业能否生产出对环境无害的化学品？甚至开发出不产生废物的工艺？第一节概述1990年，美国通过了一个“防止污染行动”的法令。1991年，“绿色化学”由美国化学会（ACS）提出并成为美国环保署（EPA）的中心口号，并立即得到了全世界的积极响应。1996年，美国设立了“绿色化学挑战奖”，以表彰那些在绿色化学领域中做出杰出成就的企业和科学家。1999年英国皇家化学会创办了第一份国际性《绿色化学》杂志，标志这绿色化学成为学科的前沿。2000年，日本也制定了新阳光计划。在环境技术的研究与开发领域，确了环境无害制造技术、减少环境污染技术和二氧化碳固定与利用技术等绿色化学的内容。无毒无害原料，可再生原料无毒无害原料，可再生原料原子经济反应，高选择性反应无毒无害催化剂无毒无害溶剂绿色化学示意图1995年，中国科学院化学部确定了《绿色化学与技术》的院士咨询课题。1996年，召开了“工业生产中绿色化学与技术”研讨会，并出版了《绿色化学与技术研讨会学术报告汇编》。1997年，国家自然科学基金委员会与中国石油化工集团公司联合立项资助了“九五重大基础研究项目”“环境友好石油化工催化化学与化学反应工程”；中国科技大学绿色科技与开发中心在该校举行了专题讨论会，并出版了《当前绿色科技中的一些重大问题》论文集；香山科学会议以“可持续发展问题对科学的挑战---绿色化学”为主题召开了第72次学术讨论会。1998年，在合肥举办了第一届国际绿色化学高级研讨会；《化学进展》杂志出版了《绿色化学与技术》专辑；哈尔滨工业大学、四川大学、华南理工大学、浙江工业大学、贵州大学等高等院校相继成立了绿色化学与技术研究中心。绿色化学（greenchemistry）又称为环境无害化学（environmentallybenignchemistry）、环境友好化学（environmentallyfriendlychemistry）或清洁化学（cleanchemistry），在制造和应用化学产品时应有效利用(最好可再生)原料，消除废物和避免使用有毒的和危险的试剂和溶剂。用化学原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染；反应物的原子全部转化为期望的最终产物。绿色化学的最大特点是在始端就采用预防污染的科学手段，因而过程和终端均为零排放或零污染。世界上很多国家已把“化学的绿色化”作为新世纪化学进展的主要方向之一。绿色化学又称环境友好化学，它的主要特点是：1.充分利用资源和能源，采用无毒、无害的原料；2.在无毒、无害的条件下进行反应，以减少废物向环境排放；3.提高原子的利用率，力图使所有作为原料的原子都被产品所消纳，实现“零排放”；4.生产出有利于环境保护、社区安全和人体健康的环境友好的产品。第一节绿色化学的原则和常用手段一、绿色化学的原则●防止污染优于污染形成后处理。●设计合成方法时应最大限度地使所用的全部材料均转化到最终产品中。●尽可能使反应中使用和生成的物质对人类和环境无毒或毒性很小。●设计化学产品时应尽量保持其功效而降低其毒性。●尽量不用辅助剂，需要使用时应采用无毒物质。●能量使用应最小，并应考虑其对环境和经济的影响，合成方法应在常温、常压下操作。●最大限度地使用可更新原料。●尽量避免不必要的衍生步骤。●催化试剂优于化学计量试剂。●化学品应设计成使用后容易降解为无害物质的类型。●分析方法应能真正实现在线监测，在有害物质形成前加以控制。●化工生产过程中各种物质的选择与使用，应使化学事故的隐患最小。二、绿色化学常用手段1.原子经济性l991年，Trost首先提出了原子经济性(Atomiceconomy的概念，即原料分子中究竟有百分之几的原子转化成了产物。理想的原子经济反应是原料分子中的原子百分之百地转变成产物，无副产物或废物的生成。实现废物的"零排放"(Zeroemission)。对于大宗基本有机原料的生产来说，选择原子经济反应十分重要。

布洛芬的原合成工艺布洛芬绿色合成新工艺BHC公司获得了1997年美国“总统绿色化学挑战奖”。已采用原子经济性反应有丙烯氢甲酰化制丁醛、甲醇羰基化制乙酸、乙烯或丙烯的聚合、丁二烯和氢氰酸合成己二腈等。2.采用无毒、无害的原料为使制得的中间体具有进一步转化所需的官能团和反应性，在现有化工生产中仍使用剧毒的光气和氢氰酸等作为原料。为了人类健康和社区安全。需要用无毒无害的原料代替它们来生产所需的化工产品。在代替剧毒的光气作原料生产有机化工原料方面。Riley等报道了工业上已开发成功一种由胺类和二氧比碳生产异氰酸酯的新技术。在特殊的反应体系中采用一氧化碳直接羰化有机胺生产异氰酸酯的工业化技术也由Manzer开发成功。Tundo报道了用二氧化碳代替光气生产碳酸二甲酯的新方法。Komiya研究开发了在固态熔融的状态下。采用双酚A和碳酸二甲酯聚合生产聚碳酸酯的新技术。它取代了常规的光气合成路线。并同时实现了两个绿色化学目标。一是不使用有毒有害的原料，二是由于反应在熔融状态下进行。不使用作为溶剂的可疑的致癌物一甲基氯化物。关于代替剧毒氢氰酸原料，Monsanto公司从无毒无害的二乙醇胺原料出发。经过催化蜕氢。开发了安全生产氨基二乙酸钠的工艺，改变了过去的拟氨、甲醛和氢氰酸为原料的二步合成路线。并因此获得了1996年美国总统绿色化学挑战奖中的变更合成路线奖。3.采用无毒、无害的催化剂4.采用无毒、无害的溶剂5.利用可再生的资源合成化学品6.环境友好产品7.简化反应步骤，减少污染排放，开发新的合成工艺8.提高烃类氧化反应的选择性9.物理方法促进化学反应10.运用高效的多步合成技术绿色化学是一门新的交叉学科，它的内涵、原理、目标和研究内容需要不断地充实和完善。绿色化学具有广阔的发展前景，它的发展对保持良好的环境、社会和经济的可持续发展都有重要的意义，应该得到充分重视和大力支持。将成为21世纪化学界研究的重要课题。第三节水溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用一、有机合成反应以水为介质的优点（1）水是与环境友好的绿色溶剂；（2）与其它溶剂相比水在地球上分布广,来源丰富,价格便宜；（3）水不会着火,安全可靠；（4）反应的处理和分离容易,可循环使用；（5）为反应提供了新的分子环境，有可能造成不同于传统溶剂的新的反应，例如反应物中有的官能团在传统溶剂中需要保护的，以水为介质时可能不用保护也可以，从而缩短合成路线。二、水溶剂有机合成类型（一）缩合反应1.Knoevenagel缩合反应香豆素-3-羧酸及其酯2.Aldol缩合反应3.Darzens缩合反应（二）亲核加成1.Michael加成反应2.Reformatsky反应（三）Diels-Alder反应（四）偶合反应R=H、-CH3、-CH3等,R1=H、CH3、OCH3等,X=I、Br。有机合成反应在有机溶剂中进行几乎是常识,但进入二十一世纪的今天，对有机溶剂对环境的污染，几乎是不能容忍的。而自然界中的有机物，都是在生命过程中以水为介质合成的，这种合成对生态环境不造成污染。在生态环境保护形势日益严重的今天，研究把在有机溶剂中进行的有机合成反应改为以水为介质进行，应当是很自然的事。水介质中的有机反应具有分离简单、产率高、选择性好、污染少且无毒、价廉等优点，使得水溶剂中的有机合成反应受到人们的重视，研究的重点是以水作为溶剂实现有活性的杂环化合物的合成，并加以放大，实现工业化。第四节无溶剂有机合成及其在药物合成工艺中的应用在一个需求持续增加、人口过剩的世界中，废弃物的防止和环境的保护是主要的需求。当前社会热点是提倡绿色化学、低碳生活，合成化学将为此继续开发各种各样的新技术，以获得最好的产品的同时对环境的影响最小。无溶剂有机合成就是其中最具有前景的途径之一。无溶剂有机反应最初被称为固态有机反应,因为它研究的对象通常是低熔点有机物之间的反应。反应时,除反应物外不加溶剂,固体物直接接触发生反应。实验结果表明,很多固态下发生的有机反应,较溶剂中更为有效和更能达到好的选择性。因此,90年代初人们明确提出“无溶剂有机合成”,它既包括经典的固—固反应,又包括气—固反应和液—固反应。1背景“绿色”化学的一个极其重要的目标是摒弃有机合成中的挥发性有机溶剂。无溶剂有机反应使合成更加简单，节省能量，并防止了废弃物、危害及毒性。

2无溶剂反应的操作方法无溶剂反应机理与溶液中的反应一样,反应的发生起源于两个反应物分子的扩散接触,接着发生反应,生成产物分子。此时生成的产物分子作为一种杂质和缺陷分散在母体反应物中,当产物分子聚集到一定大小,出现产物的晶核,从而完成成核过程,随着晶核的长大,出现产物的独立晶相。无溶剂反应主要采用如下方法:(1)

室温下,用研钵粉碎、混合、研磨固体反应原料即可反应；(2)

将固体原料搅拌混合均匀之后或加热或静置即可,加热时既可采用常规加热亦可用微波加热的方法；(3)

用球磨机或高速振动粉碎等强力机械方法以及超声波的方法；(4)

主-客体方法,以反应底物为客体,以一定比例的另一种适当分子为主体形成包结化合物,然后再设法使底物发生反应,这时反应的定位选择性或光学选择性等都会因主体的作用而有所改变或改善,甚至变成只有一种选择。3无溶剂有机反应的优点和不足3.1无溶剂合成的优点：(1)低污染、低能耗、操作简单(2)较高的选择性(3)控制分子构型(4)提高反应效率3.2无溶剂有机合成的不足

无溶剂有机合成也有其固有的缺点,特别是对以往使用有机溶剂较为普遍的固体物质参与的反应,会存在如下一些问题:(1)

并非所有有机反应都能在无溶剂条件下进行,因为固体反应物粉末混合时,异种分子间难以接近到一个小距离(如<1nm),碰撞几率降低;需要进一步研究采用什么方法促进反应的进行。(2)

有些无溶剂反应是在熔融状态下进行,反应体系具有流动性;但有些无溶剂反应在固体状态下进行,反应系统无流动性,反应放出的热量难以散失,大规模的生产比较困难。(3)

如果反应不是定量完成,仍有分离问题,又有可能使用有机溶剂。4无溶剂固态有机反应举例4.1重排反应----Pinacol重排在固体状态下进行Pinacol重排反应,条件温和,选择性高,迁移基团与所用的酸有关。避免了通常在浓硫酸中加热反应的强烈条件。TodaF.,ShigemasaT.Pinacolrearrangementinthesolidstate[J].J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1989,209.4.2单一种化合物的光化学反应---分子内重排反应分子内重排反应许多非手性化合物的手性晶体可以在无溶剂条件下进行分子内重排反应,具有特别好的立体选择性。例如:2-(3-甲金刚烷基)对氯苯乙酮③经光环化反应,得到大约80%旋光纯度的环化产物④。见反应式(3)。Tanaka,K,Toda,F.Solvent-freeorganicsynthesis[J].Chem.Rev,2000,100:1025-107404.3加成反应李建平、罗千福等人报道了苯异硫氰酸酯与芳香族氨基衍生物(如芳胺、芳肼、芳酰胺及芳酰肼等)进行的亲核加成。例如,在室温下,研磨对位取代苯基异硫氰酸酯和取代苯胺的固体混合物5～40min,生成取代硫脲,产率在89.5%以上。LiJ.P.,WangY.L.,WangH.etal.Anewandefficientsolidstatesynthesisofdiarylthioureas[J].Synth.Commun.,2001,31(5):781-782.4.4氧化反应醇在氯铬酸铵/蒙脱土K-10、氧化铝担载的高锰酸盐、吡啶氯铬酸盐(PCC)、二氧化硒/过氧化叔丁醇、三氧化铬/硅藻土等氧化剂的作用下,不加溶剂,反应生成醛或酮.

4.4.1醇的氧化反应4.4.2酚的氧化反应将等摩尔的氢醌及硝酸铈铵混合研磨8min左右,然后室温放置两天,得到高产率的醌;在超声波作用下,反应在2h内完成,且醌产率增加

将苯乙酮(4mmol)、α,β-不饱和酮(1mmol)、NaOH(5mmol)混合研细,控制反应温度45℃(化合物5在室温下反应),反应一定时间,混合物用干燥的二氯甲烷萃取.过滤后,利用柱层析分离二酮衍生物.4.5Michael加成反应Shen,ZL;Ji,SJ;Zhou,WJ.Efficientandenvironmentallyfriendlyapproachtothesynthesisofferrocenyl-substituted1,5–dike-tonecompoundsundersolvent-freeconditions[J].SyntheticCommunica-tions,2005,35(14):7.4.6Friedel-Crafts反应

对于芳烃的亲电取代反应的无溶剂操作,在近几年有较大进展。

例如:M.B.Gawande,S.S.Deshpande

等利用PIZP(磷酸锆钾铁)做催化剂,在无溶剂的条件下发生酰基化反应,生成二芳基酮的