如何选择抗感染药物

如何选择抗感染药物浙江大学医学院附属第一医院感染科盛吉芳

细菌感染性疾病治疗经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，有针对性的使用抗菌药物。

1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.不适当初始抗菌治疗将导致病死率显著提高42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗

合适的抗菌药物选择Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合适的剂量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗

如何保证选择恰当的抗菌药物？1、是否是感染？感染部位？2、最可能的病原菌？3、病原菌的耐药性如何？4、感染的严重程度？5、抗菌药物的PK/PD及不良反应？

实验室检查必不可少血常规及中性分类CRPNAPPCT?区分感染、非感染帮助判定病原体

CRP与急性炎症活动度和感染严重程度

有良好的相关性（1）CRP值为10-50mg/L表示轻度炎症（2）CRP值升为100mg/L左右表示较严重的疾病（3）CRP值大于100mg/L，炎症活动明显，细菌感染严重CRP的测定，可用来对下列情况治疗监测：（1）

在许多急性感染时，作为最有效使用抗菌药物治疗的依据。（2）

在高危病人缺少微生物学诊断时，进行抗菌药物治疗。（3）

在CRP下降至正常时，中断抗菌药物治疗。

不同的标志物的动力学变化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519PCT快速、高特异性的增长

在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减

半衰期约20-24小时,可以快速反映治疗效果CRP价值

半衰期为19小时CRP值的升高滞后炎症活动变化12小时左右

不同感染部位的常见感染性病原体口腔消化球菌属消化链球菌属放线菌皮肤软组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌表皮葡萄球菌巴氏杆菌属骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌腹腔大肠埃希菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌杆菌属尿道大肠杆菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌金黄色葡菌球菌(腐生)上呼吸道肺炎链球菌流感嗜血杆菌酿脓链球菌下呼吸道(社区)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌军团菌支原体，衣原体下呼吸道(院内)肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷菌属金黄色葡萄球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌李斯特菌注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响

CAP和HAP发病时间及病原体构成社区感染的常见致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型病原体等对于入院<5天内患者应给与社区感染相应的治疗48h≤HAP早期<5天肺炎链球菌流感嗜血杆菌HAP中期≥5天HAP晚期MSSAorMRSA肠杆菌属肺炎克雷伯菌,大肠杆菌绿脓杆菌不动杆菌属嗜麦芽窄食假单胞菌HAP天数35101520CAP<48h多为非多重耐药菌预后好肺炎支原体G+菌为主,G-菌比例较早发性HAP低20多为多重耐药菌株嗜肺军团菌入院时间ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171.388–416

脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压

适当初始抗菌药物治疗体外敏感感染部位能够达到有效浓度

根据PK/PD参数给药

分类PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）%T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24h/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性（长PAE）AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类

PharmacodynamicPrinciples

做药敏的目的：预测治疗的效果敏感：常规剂量达到较好疗效中介：较大剂量达到较好疗效耐药：较大剂量一般达不到治疗目的

神经外科医院感染病原学肺部感染：铜绿、肺克、不动、金葡术后颅内感染：凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌、金葡菌神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）中华医学杂志

神经外科医院感染经验性治疗HAP术后颅内感染：利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁+头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯，联合使用神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）中华医学杂志

呼吸机相关性肺炎指南VAP应该及早进行抗菌药物的经验性治疗VAP初识经验性抗感染治疗常规选用恰当抗菌谱的单药抗感染治疗、若考虑病原体为多重耐药致病菌可选择联合治疗呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)中华内科杂志

HAPVAP经验性治疗策略YES

NOCID2010;51:S48–S53

卒中相关性肺炎的抗菌治疗革兰阴性菌为主，金葡菌和厌氧菌不少见β内酰胺酶抑制剂复合制剂是常用抗菌药物抗假单胞菌头孢菌素亦可选择病情严重或有脓毒症者选择碳青霉烯考虑耐药阳性菌时选择万古霉素或利奈唑胺卒中相关性肺炎中国专家共识2010中华内科学杂志

尿路感染病原学最常见的病原菌：肠道革兰阴性杆菌大肠埃希菌（>70％）变形杆菌克雷白杆菌不动杆菌其他肠球菌葡萄球菌真菌（多见于糖尿病和免疫缺陷者）支原体、衣原体、病毒病原菌分布随尿路感染不同类型而不同绿脓杆菌－尿路器械检查后变形杆菌、克雷白伯菌－尿路结石者凝固酶阴性葡萄球菌－性生活活跃妇女厌氧菌罕见，偶可见于复杂性UTI经验用药，

我们能不覆盖大肠杆菌吗？

除非有特殊修正因子

粒缺伴发热经验性治疗的调整经验性治疗疗效欠佳者应覆盖耐药阴性菌、阳性菌、厌氧菌和真菌初始头孢菌素类可改为碳青霉烯类，也可加用氨基糖苷类、环丙沙星或万古霉素初始碳青霉烯者不可忽略耐药革兰阴性菌，可选用抗非发酵菌效果较好的药物如头孢哌酮/舒巴坦中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南.中华血液学杂志2012

耐药非发酵菌感染的高危因素碳青霉烯暴露史ICU入住史机械通气病史非发酵菌分离病史留置各类装置晚发院内感染所在病房非发酵菌流行CID2010;51:S48–S53宿主：免疫受损、屏障破坏菌群：广谱抗生素使用环境：医院环境尤其ICU

非发酵菌成为HAP最主要分离菌刘又宁中国14家大型教学医院HAP临床调查

鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率刘又宁中国14家大型教学医院HAP临床调查

26XDRMDR多重耐药≥3类抗菌药物耐药广泛耐药仅1-2种药物(一般指多粘菌素和替加环素)敏感全耐药所有抗菌药物均耐药广泛耐药鲍曼不动杆菌急剧增加XDR鲍曼不动杆菌(CHINET监测,2006–2010年)PDR

XDRAB感染：常采用联合治疗方案以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识2012中华医学杂志

铜绿假单胞菌的抗生素耐药率刘又宁中国14家大型教学医院HAP临床调查

专家共识非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染，没有基础疾病，可给予充分剂量单药治疗氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，避免使用近期暴露的抗生素，采用联合治疗铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识

肠杆菌科为可能病原体感染1.产ESBL危险因素判断2.病情危重判断三代头孢菌素，喹诺酮类等轻中度：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦重症感染：碳青霉烯类YESNO降阶梯治疗：头霉素类氧头孢烯类1.送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗2.监测症状、体征、血炎症指标变化

31XDR、PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗多黏菌素（国内无供应）替加环素（常需合用）磷霉素的联合治疗（多粘、替加、碳青霉烯、氨基糖苷）（头孢他啶、头孢吡肟）＋克拉维酸（对KPC有一定的抑制作用）？氨曲南＋阿米卡星？（产金属酶包括NDM-1部分菌株仍对此2药敏感）研发中的新抗菌药碳青霉烯暴露

CarbapenemExposure既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南

CRAB分离前抗生素使用C.G.Prates,etal.Epidemiol.Infect.2010.72.8％CRAB感染患者分离前30天内使用了碳青霉烯

碳青霉烯暴露是CRKP感染独立预测因子

碳青霉烯筛选或诱导SM（嗜麦芽窄食单胞菌）RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产NDM-1耐药肠杆菌铜绿假单胞菌CRAB嗜麦芽窄食单胞菌MRSAVRE耐药机制KPCKPC新德里1型金属β-内酰胺酶水解非金属β-内酰胺酶水解金属β-内酰胺酶水解及外排泵天然耐药青霉素结合蛋白结合力下降青霉素结合蛋白结合力下降耐药率6.4%10.4%29%61%100%47%肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)

耐药菌株的出现与碳青霉烯等药物广泛应用相关，造成肺炎克雷伯菌对碳青霉稀类抗生素敏感性下降目前KPC酶已从肺炎克雷伯菌向肠杆菌属细菌、大肠埃希菌等其他肠杆菌科细菌及非发酵菌传播碳青霉烯类耐药菌的产生碳青霉烯NOWORK4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势CHINET2006-2012亚胺培南0.9%8.9%29.1%56.8%

选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第一个问题既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有MRSA或鲍曼分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否超过1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行CRPA、CRAB、CRE、CRKP、SM、MRSA、VRE等不明致病菌的混合感染风险是否有较碳青霉烯更佳的选择？现状：超级细菌Super

bugMRSA/MRCNSVRE广泛耐药肠杆菌科细菌(XDRE)广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)广泛耐药铜绿假单胞菌(XDRPA)

耐药G+感染药物治疗选择

MRSA感染部位药物治疗选择PneumoniacSSTIAbdomenBloodstreamGlycopeptides(+)+-(+)Linezolid++++-±Daptomycin-++-++Telavancin(+)++--Tigecycline-++++-替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌，包括碳青霉烯类和糖肽类不能覆盖的某些致病菌泰阁®糖肽类碳青霉烯类万古霉素替考拉宁亚胺培南美罗培南G+菌屎肠球菌MRSA其他G+菌G-菌产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌洋葱伯克霍尔德菌嗜麦芽窄食单胞菌其他G-菌非典型病原体衣原体属NDND肺炎支原体NDND厌氧菌脆弱拟杆菌ND产黑素普雷沃菌ND=敏感/可能敏感；=耐药；ND=无数据其他G+菌包括：链球菌属(A,B,C,G组)、肺炎链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、产气肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌GilbertDNetal.热病.41版.

替加环素体外敏感性MIC50(μg/ml)MIC90

(μg/ml)敏感率%大肠埃希菌0.120.25100ESBLs肺炎克雷伯菌0.5197.9CRKP0.5198.2肠杆菌科细菌0.5198.4不动杆菌0.5294.4CRAB1486.2DiagnMicrobiolInfectDis.2011;69:223-72011年欧洲专家对IDSA指南的评论和补充推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：疾病：

继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种2012中华内科《中国嗜麦芽窄食单孢菌诊治与防控专家共识》推荐替加环素用于嗜麦芽窄食单孢菌单药治疗2012中华医学《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐对于XDRAB应用替加环素为基础联合.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.治疗方案替加环素推荐意见单药经验性治疗老年或有严重基础疾病患者：长期接受抗生素治疗居住于医疗护理机