精准治疗时代下的临床研究与临床机会与挑战2016浙江会议0510

3DMedicinesDiagnosticsandDrugDevelopment精准治疗时代下的临床研究与治疗------机会与挑战思路迪精准医药熊磊什么是精准医疗？ISELTrial0709Lancet2005;366:1527–37Mediansurvival5·6mforgefitiniband5·1mforplacebo6·3monthsvs5·4monthsIPASSEGFR变异或者更加获益TKI的靶向突变获益人群开启了早期的精准治疗EGFR突变：常见变异和罕见变异Naturereviews.Cancer(2007)7,169-181.JAMA.2014May21;311(19):1998-2006.NatGenet.2015May;47(5):505-11.TCGAEGFRL858R和Exon19缺失突变：占据85%的变异形式EGFR其它突变位点和突变形式：占据15%LancetOncology,2015EGFR20外显子的少见突变对二代TKI敏感EGFR扩增：未纳入研究

其它罕见变异形式未检测到为什么肿瘤治疗会出现如此大的差异性？PNAS,Vol105,pp4283–4288肿瘤是一个基因突变长期积累发展的过程，需要20-30年肺腺癌基因组变异：没有一个变异相同的患者肿瘤动态变异带来巨大的个体化差异肿瘤精准医疗进入以患者为中心的全程管理的时代管理疾病疾病的发生发展和治疗过程中呈现出的异质性管理患者个体遗传的异质性导致发生、疗效和副反应不同管理信息从医生的角度看

整合信息，精准治疗临床信息学临床肿瘤基因组和生物信息病理伦理NGS带来了全面肿瘤精准医疗的机会与挑战驱动基因变异的复杂性基因组变异解读的复杂性基因组变异的多维度NGS带来了全面肿瘤精准医疗的机会与挑战基因融合拷贝数变化点突变插入/缺失重排重排（BRCA1/2）缺失和插入（EGFRin/del（一代TKI耐药突变）基因融合也类似于点突变，在不同位置，联合不同基因发生融合（EML4-ALKVSXXX-ALK）基因拷贝数变异在过去被忽视（HER2AmpVSEGFRAmp）少数基因存在热点突变，但多数基因突变广泛存在（EGFRVSBRCA……）肿瘤基因组复杂的变异（形式、位点、多基因）2014，ASCO超深度测序使得雨伞试验人群覆盖率大大提升使用NGS在肿瘤精准治疗中的常见问题ConsideredMultipleNGSApplications问题1：选择测多少基因？多少位点？选择覆盖部分药物/预后相关基因Panel还是全基因组测序？选择热点突变的Panel还是全长测序Panel？基于基因组数据指导的标志物分类肺癌中ERBB２（HER２）点突变的临床治疗证据HER2突变在肺癌的发生概率是1.7%。HER2突变的肺癌患者对抗HER2突变治疗（曲妥珠单抗或阿法替尼），ORR为50%（11/22)，DCR为82%，mPFS为5.1个月，mOS为22.9个月。JClinOncol.2013Jun1;31(16):1997-2003.多个位点突变均引起MET第14外显子跳跃28of933nonsquamousNSCLCs(3.0%)JClinOncol.2016Jan4.pii:JCO634600.分析不同基因变异形式的重要性Crizotinib同时针对ALK融合，MET扩增或者MET14外显子缺失变异以及ROS1融合的NSCLC患者有效MET第14外显子跳跃引起MET激活mTOR抑制剂靶向信号通路60岁女性，尿路上皮癌晚期一线化疗：顺铂+吉西他滨，2个月进展二线化疗：多西他赛单药治疗+盆腔放疗，2个月进展二代测序：NF2基因突变mTOR抑制剂在尿路上皮癌中的精准治疗A:依维莫司治疗前B：依维莫司治疗10个月后1.EurUrol.2015Jan2.MCB.2009Aug29(15):4250-61.mTOR信号通路TSC1基因变异肿瘤对依维莫司敏感Science.2012;Oct1.DacicS.AdvAnatPathol2008;15(4):241-247.2.SequistLV,etal.ClinCancerRes2006;12(14S):4403s-4406s.3.BaiH,etal.JClinOncol2009;27(16):2653-2659.问题2：选择何种组织？新鲜或者冻存组织外科手术标本：最好标本，可得高质量肿瘤DNA支气管镜、穿刺活检测标本：量少，但肿瘤DNA质量仍好固定包埋组织外科手术标本：可得足量肿瘤DNA，但DNA片段化支气管镜、穿刺活检测标本：可得肿瘤DNA量少且片段化细胞学标本胸水、肺泡冲洗液和痰液标本：肿瘤细胞含量不确定，通常很少血液标本血液标本：含肿瘤DNA，但受治疗影响含量不稳定，DNA片段化问题3：二代测序样本质控的重要性

NCI-MATCH：基于高频分布的actionablemutationThestudywaspausedinNovembersothatthetrialleaderscouldassesshowitwasprogressing.Dr.KeithFlaherty,theoncologistwhoisleadingthetrial,didn’texpecttheinterimanalysistorevealsuchstarkandfrequent

qualityconcernsinthebiopsysamples.Theissuesincludelowvolumeofsample(thetrialprotocolcallsforfourbiopsycores,butroutinelyonlytwocoresarebeingreceivedbythecentrallaboratory)aswellasthequalityofthebiopsyspecimens(corescontainingveryfewcancercells).Overall,10to20percentofthesamplesdidnotyieldenoughcancertissueforDNAtesting,Flahertysaid.Moreoftenthannot,hefound,thesesubparbiopsiescamefromsmaller,moreruraltr