慢性阻塞性肺病易感性研究

慢性阻塞性肺病易感性研究

及综合干预效果评估申请单位：北京大学人民医院呼吸科项目负责人：何权瀛教授“十五”国家科技攻关计划课题申请课题研究背景COPD流行病学现状在世界范围内，COPD是导致死亡的第六位病因。到2020年，它将成为第三位致死病因。我国北部、中部部分地区成人调查结果显示COPD在成人中的患病率为3%。每年由于COPD造成的死亡可达100万，致残人数达500万-1000万。COPD带来社会和经济负担WHO统计1990年因疾病造成的负担中COPD排在12位。1995年，美国花费在COPD上的医疗费为147亿美元，远远超过任何一种其他肺部疾病。国内统计：1992～1994年，每位肺心病患者的住院费用平均为1.0万RMB。而在1995～1997年，这一数字已上升至2.0万RMB。COPD带来社会和经济负担COPD不仅造成大量医药资源浪费，还引起不可低估的家庭和社会问题：

劳动力丧失（误工、提前病退）患者生活质量降低患者家庭负担增重COPD与吸烟COPD患者中80%-90%为长期重度吸烟者吸烟者中大约15%左右的人发展为COPD

预防COPD的主要措施是大力控制吸烟国内控烟工作现况不令人满意

戒烟工作缺乏针对性，COPD预防缺乏明确目标人群我们尚未找到吸烟引起COPD易感性标志控烟现况不令人满意1996年我国14岁以上成人吸烟率为37.62%，推算我国现有烟民3亿多。烟民中16.8%的人打算戒烟，9.4%的人正在戒烟，仅有3.5%吸烟者戒烟成功。目前吸烟者中起码有10%-15%的人20-30年后又会成为新的COPD患者。

BACKCOPD易感性研究儿童时期下呼吸道感染出生低体重遗传：微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）谷胱甘肽S转移酶（GSTP1）

1抗糜蛋白酶（1ACT）肿瘤坏死因子（TNF-）

IL-10基因微卫星DNA不稳定性

COPD发病机理氧化-抗氧化失衡蛋白酶-抗蛋白酶失衡炎症过程COPD恶化原因反复发生病毒与细菌感染常是COPD病情加重的原因。分泌型IgA（SIgA）是构成人体呼吸道黏膜屏障的重要组成部分。COPD患者外周血及唾液中IgA水平下降，防御及损伤修复能力降低，易遭受呼吸道病毒和细菌侵袭。COPD防治现状长期以来人们把主要精力、财力用于COPD晚期——肺心病、呼吸衰竭的治疗。但是收效不大：多年来肺心病病死率徘徊于15%左右。虽然近年来人们开始重视研究COPD发病机制的研究，但尚未找到一种能有效阻止COPD进展的措施。课题研究目标

一.找出吸烟引起COPD多个因素综合作用模式。二.对轻、中度COPD患者进行以戒烟为基础的综合干预的效果估评及其机制研究，摸索出一套适合于我国国情的COPD防治办法。

课题研究内容和方法第一部分COPD易感性研究COPD的易感性研究观察组：100例轻中度COPD患者（长期吸烟者），吸烟指数>20包年，FEV1/FVC%<70%，50%<FEV1%pred<80%对照组：100例，除无COPD外，性别、年龄、吸烟量及一般状况与观察组相同研究多种遗传因素对COPD易感性综合作用COPD易感性研究侯选基因微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）谷胱甘肽S转移酶（GSTP1）

1抗糜蛋白酶（1ACT）肿瘤坏死因子（TNF-）IL-10基因微卫星DNA不稳定性

课题研究内容和方法第二部分早期综合干预研究入选条件性别不限，35-65岁。肺功能检查符合轻中度COPD：FEV1/FVC<70%，50%pred<FEV1<80%pred。除外肺心病，未患可能影响肺功能及妨碍长期随诊的其他疾病，并同意参加随机分组和长期随访，配合临床研究。入选基线研究项目

标准问卷调查全身体检、胸部X线检查、心电图检查、动脉血气分析全套肺功能检查，排除支气管哮喘外周血和诱导痰中IL-8、TNF-、LTB4、IgA

检测监测唾液中可替宁（cotinine）含量早期综合干预措施流程图轻中度COPD患者A组（100例）B组（100例）口服NAC600mgBid连服一年肌注斯奇康1-2ml3次/周连续3月舌下滴入兰菌净15滴Bid连续90天一般性治疗戒烟随机化强化戒烟措施系统说明吸烟危害，计算其肺年龄，说明继续吸烟的前途和危害性帮助患者制定戒烟措施，记戒烟日记对于戒烟有困难者配合以尼古丁替代疗法：尼古丁口香糖，尼古丁贴片、中脉烟克每3个月复查一次唾液中可替宁水平或呼出气体中CO水平，核实戒烟结果

技术特点和创新点强调COPD是一种多基因遗传背景、多因素相关性疾病，对多个基因综合作用进行联合分析。使用客观、定量指标评估戒烟实际情况。技术特点和创新点以戒烟为基础，以FEV1动态变化客观、定量衡量各项措施综合干预的有效性。检测气道和肺内炎症介质水平。NEXT100%75%50%25%FEVI(%pred)非吸烟者吸烟＞2包年COPD易感者45岁戒烟55岁戒烟日常活动受限的FEV1%pred25y35y45y55y65y75yBACK课题攻关考核指标3年内确定吸烟引起COPD易感性的多因素综合作用模式2年内吸烟者戒烟成功率达（155）%

以戒烟为基础加上综合干预使COPD患者FEV1年下降率达30±5ml

课题攻关考核指标通过综合干预减少COPD患者每年患病时间、误工时间，使医疗费用降低（30±5）%

在此基础上提出在我国切实可行的COPD干预模式和措施课题计划安排2001年10月-11月：落实科研资金、设备和试剂2001年12月-2002年2月：进行吸烟引起COPD易感性研究2002年3月-2002年6月：完成200例轻、中度COPD筛选工作课题计划安排2002年6月-2003年6月：对轻、中度COPD患者进行以戒烟为基础的综合干预2003年8月-9月：病例随访2003年10月-12月：总结、撰写论文

课题工作基础条件

一系列相关研究儿童时期下呼吸道感染与COPD的发病结果提示儿童时期下呼吸道感染对于成年后发生慢性支气管炎起重要作用。发表于中华结核和呼吸杂志。课题工作基础条件

一系列相关研究出生体重对学龄儿童肺功能的影响结果提示出生低体重儿童可能对肺的结构和功能产生长期的不良影响，成年后达不到预期的发育水平，将来易于发展为COPD。发表于中华结核和呼吸杂志。课题工作基础条件

一系列相关研究对COPD二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低氧呼吸驱动降低的候选基因与微卫星位点D6s276紧密连锁，并将此基因初步定位于第六号染色体短臂上。发表于中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中华医学杂志上。

对COPD患者进行长期教育管理的效果评估LantigenB对于反复发生呼吸道感染患者血清和唾液IgA水平影响的临床研究

课题工作基础条件

一系列相关研究NEXT吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性及其遗传规律的研究吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性

及其遗传规律的研究研究了59个COPD核心家庭，子女117人，28个对照核心家庭，子女55人。结果显示父/母患COPD是子女FEV1（ml）降低和FEV1＜70%pred的独立危险因素。说明肺功能损害和COPD具有家族聚集倾向。结果待发表在中华内科杂志。吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性

及其遗传规律的研究GSTP1基因多态性与国人COPD易感性无显著相关性。mEPHX基因多态性与国人COPD易感性无显著相关性。研究结果待发表在中华内科杂志。BACK课题工作基础条件已承担科研项目：国家级2项：自然科学基金部级3项：卫生部、高教部工业合作1项：勃林格殷格翰科研基金院内基金3项课题工作基础条件拥有两个呼吸专门实验室：呼吸生理和呼吸生化室攻关研究设备：肺功能测量仪、动脉血气分析仪慢性呼吸道患者防治指导中心已收集200余例COPD患者血标本（已完成DNA提取工作）已发表与COPD相关文章20余篇课题工作基础条件人员配备教授：1名医学博士：2名医学硕士：3名