胶质瘤免疫治疗新进展

胶质瘤免疫治疗新进展易立;陶震楠;杨学军【摘要】Tumorimmunotherapyreferstotheapplicationofimmunologicalprinciplesandmethodstostimulateandenhancethebody'santitumorimmuneresponseaswellasassisttheimmunesystemtokilltumorsandinhibittumorgrowth.Thesemethodsin-volveinjectingimmunecellsandeffectormoleculesintothehost.Immunotherapy,especiallyimmunoprecipitationtreatment,hasex-ertedastrongantitumoreffectonmelanoma,renalcellcarcinoma,non-smallcelllungcancer,andhematologicalmalignancies.Thismethodhasalsoreceivedwidespreadattention.However,inmalignantglioma,immunotherapyisstillinitsinfancy.Numerousclinicaltrialshaveshownthatimmunotherapyforgliomaisfeasibleandsafe.Thispaperreviewsthelatestadvancesinimmunizationstrate-gies,suchasimmunologicalcheckpoints,adoptiveimmunotherapy,andtumorvaccines,toprovidenewideasforgliomatreatment.%肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长.尽管免疫治疗尤其是免疫检查点治疗在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)和血液系统恶性肿瘤已显示出抗肿瘤效应,但在恶性胶质瘤中,免疫治疗尚处于研究初期阶段,大量临床试验证明免疫治疗在胶质瘤中是可行且安全的.本文对免疫检查点、过继免疫以及肿瘤疫苗等免疫治疗策略的最新进展做一综述.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)018【总页数】4页(P931-934)【关键词】胶质瘤;免疫治疗;免疫检查点;肿瘤疫苗【作者】易立;陶震楠;杨学军【作者单位】天津医科大学总医院神经外科天津市300052;天津医科大学总医院神经外科天津市300052;天津医科大学总医院神经外科天津市300052【正文语种】中文神经胶质瘤是一种最为常见的中枢神经系统恶性肿瘤，根据美国脑肿瘤注册中心统计，胶质瘤约占所有中枢神经系统恶性肿瘤的80%，超过一半的胶质瘤是胶质母细胞瘤［1］。恶性胶质瘤生长呈侵袭性，导致肿瘤复发、迁移，以致难以治愈。近十年来，手术结合同步放化疗的治疗策略取得了进步，但胶质母细胞瘤的5年生存率仅为5.5%［1］。近期有研究表明同所有其他组织器官一样，大脑可以通过脑膜淋巴管与外周免疫系统连接。这一颠覆性的发现让学术界重新认识大脑免疫微环境与神经系统疾病的关系［2］。绝大多数分子靶向药物在胶质瘤患者中疗效甚微，鲜有药物进入恶性胶质瘤的临床Ⅲ期试验，目前免疫靶向治疗胶质瘤有望成为最具有前景的治疗策略［3］。本文就胶质瘤免疫治疗的策略和最新进展做一综述。过去15～20年的研究表明，T细胞表面的抑制性受体可降低T细胞对肿瘤细胞的免疫应答。这些抑制性受体被称为免疫检查点，作用为防止免疫系统的不适当或长期的激活。免疫检查点疗法即通过提高免疫检查点调节T细胞活性，从而带来持续的抗肿瘤免疫应答。90ipilimumabCTLA-4ipilimumab总生存期（overallsurvival，OS）420%10PD-1/PD-L1PD-L1（non-smallcelllungcancer，NSCLC）和腺癌的进展，nivolumabPD-1）ipilimumabPD-1MK-347537%～38ipilimumabMK-347526FDA20149PD-L1CTLA-4CTLA-4PD-1TIM3、LAG3nivolumabCTLA-4PD-12，3-二氧化酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO）是一个在抗原呈递细胞如巨噬细胞及树突状细胞中表达的免TTindoximodIDOIDO床试验正在开展（NCT02502708、NCT02052648）。目前免疫检查点治疗在其他恶性肿瘤如黑色素瘤、间皮瘤、NSCLC而也存在着一些局限性，其中最为主要的就是自身免疫及炎症反应［8］。过继免疫是把致敏淋巴细胞或致敏淋巴细胞的产物输给细胞免疫功能低下者（瘤患者），CAR-TTCRTCAR-T（cytomegalovirus，CMV）的肿瘤细胞。在近期的一项试验中，11例复发性胶质母细胞瘤患者接受了巨细胞病毒特异性的T细胞过继免疫治疗，结果显示全部患者的中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）≥57周，其中4例患者呈无进展状态［9-10］。靶向治疗HER-2、EGFRvⅢ和IL13Ra2表达的胶质瘤患者的CAR-T的临床试验也正在开展（NCT02209376、NCT01109095、NCT01454596、NCT02208362）。未来的研究方向侧重于针对多种肿瘤细胞共有的抗原靶向治疗或发展一种个体化的CAR技术，使不同患者具有的特异抗原的肿瘤细胞均能杀灭。目前淋巴细胞缺失后的细胞过继免疫疗法被认为是一个很有前景的肿瘤免疫治疗的手段，如何得到灭菌的、长期持续的免疫效应是临床治疗中存在的主要问题［11］。控制肿瘤的目的。目前研究的肿瘤疫苗主要有多肽疫苗、热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）疫苗、树突状细胞疫苗等［12］。多肽疫苗是按照肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。rindopepimutEGFRvⅢ的肽疫苗，可以结合免疫佐剂钥孔血蓝蛋白（keyholelimpethemocyanin，KLH）以及粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）治疗胶质母细胞瘤，作为目前最有前景的多肽疫苗，已经历了临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验［ 13］在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中rindopepimut耐受性良好，不良反应有限，主要是局部OS22.8～26EGFRvⅢ表达为阳性的患者OS47.7rindopepimut85EGFRvⅢ抗体滴410EGFRvⅢ的表达。在新生肿瘤组织中EGFRvⅢ提示着靶向免疫疫苗的治疗策略可以消灭它的目标细胞群［14］。ReACT是第一个应用rindopepimut治疗胶质母细胞瘤的临床Ⅱ期试验（NCT01498328）。在这个试验中，胶质母细胞瘤患者接受贝伐单抗联合rindopepimutrindopepimutmOS2.3［15］。此外，与对照组相比接受rindopepimut（progressionfreesurvival，PFS）Activate临床试验中（NCT00643097），应用了最经典的肽疫苗接种方法，患者在接受外科手术肿瘤切除（总切除率＞95%）、放射治疗联合替莫唑胺治疗后，4PFSEGFRvⅢ2GM-CSF2MRI明，与回顾性的对照组相比，接种疫苗的患者的PFS和OS得到延长。除此之外，有近7个利用肽疫苗治疗胶质母细胞瘤的临床试验仍在开展中（NCT02455557、NCT01222221、NCT02754362、NCT01920191、NCT01250470、NCT02149225、NCT02864368）。HSP在体内具有分子伴侣的作用，可与新生成的蛋白结合并广泛地激活体内固有MHC-MHC-Ⅱ分子抗原性来调节免疫系统。肿HSPHSPHSP96［16］HSP90家族成员之一，HSP96与多种信号分子有关，如EGFRvⅢ、FAK、AKT、hTERT、p53、cdk4、MAPK、和PI3K等［17］，而这些信号分子在肿瘤的发生中具有重要作用。HSP疫苗由HSP复合物组成，来源于裂解的自身肿瘤细胞。在一项复发HSP961211mOS4716HSP96OS≥690.1%［18］，进一步的临床试验仍在开展中（NCT02122822、NCT01814813、NCT02722512）。树突状细胞是一种抗原呈递细胞，在许多胶质母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ临床试验中均表现GM-CSF、IL-4/CCL3础的胶质母细胞瘤的临床试验正在开展或已完成，其中1项采用HER-2、TRP-2、gp100、MAGE-1、IL13Ra2AIM-26mOS38.4［21］。在另一项针对新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者的Ⅱ期临床ICT-107HLA-A218.3PFS11.2）。一项关于CT-121（NCT02049489）。还有研究表明辅助T细胞（Thelper1，TH1）具有抑制患者自身免疫系统的作用，而通过输入载有一种可以促进TH1活性的免疫原性死亡（immunogeniccelldeath，ICD）分子的树突状细胞联合替莫唑胺化疗可以显著提高恶性胶质瘤小鼠的mOS（302%～305%）和OS（50%）［22］。大量以树突状细胞为基础的临床试验仍在开展中（NCT01808820、NCT01902771、NCT02649582、NCT02529072、NCT01567202、NCT01567202、NCT01204684、NCT00639639、NCT02465268、NCT00846456）。尽管免疫治疗尤其是免疫检查点治疗在黑色素瘤、肾细胞癌、NSCLC和血液系统恶性肿瘤中已显示出强大的抗癌效应，但在恶性胶质瘤中，免疫治疗尚处于初步阶段，大量临床试验证明免疫治疗在胶质瘤中是可行且安全的。未来的治疗方案将侧重于对不同患者的不同抗原表型的肿瘤细胞进行特异性个性化治疗，而免疫治疗相较于传统分子靶向治疗为抗肿瘤细胞提供了一个新的手段。如何缓解肿瘤自身所产单一模式的免疫治疗具有一定的局限性，多项免疫治疗策略及其他生物治疗策略的联合治疗将成为新的趋势。【相关文献】OstromQT,GittlemanH,FulopJ,etal.CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandcentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin2008-2012[J].NeuroOncol,2015,17(Suppl4):iv1-62.LouveauA,SmirnovI,KeyesTJ,etal.Corrigendum:structuralandfunctionalfeaturesofcentralnervoussystemlymphaticvessels[J].Nature,2016,533(7602):278.AgarwalS,SaneR,OberoiR,etal.Deliveryofmolecularlytargetedtherapytomalignantglioma,adiseaseofthewholebrain[J].ExpRevMoleMedi,2011,(13):e17.WeberJS,O'DayS,UrbaW,etal.PhaseⅠ/Ⅱstudyofipilimumabforpatientswithmetastaticmelanoma[J].JClinOncol,2008,26(36):5950-5956.RobertC,RibasA,WolchokJD,etal.Anti-programmed-death-receptor-1treatmentwithpembrolizumabinipilimumab-refractoryadvancedmelanoma:arandomiseddose-comparisoncohortofaphaseⅠtrial[J].Lancet,2014,384(9948):1109-1117.HamidO,RobertC,DaudA,etal.Safetyandtumorresponseswithlambrolizumab(anti-PD-1)inmelanoma[J].NewEnglJMed,2013,369(2):134-144.PreusserM,LimM,HaflerDA,etal.Prospectsofimmunecheckpointmodulatorsinthetreatmentofglioblastoma[J].NatRevNeur,2015,11(9):504-514.SharmaP,AllisonJP.Thefutureofimmunecheckpointtherapy[J].Science,2015,348(6230):56-61.SchuesslerA,SmithC,BeagleyL,etal.AutologousT-celltherapyforcytomegalovirusasaconsolidativetreatmentforrecurrentglioblastoma[J].CancerRes,2014,74(13):3466-3476.[10]NairSK,DeLeonG,BoczkowskiD,etal.Recognitionandkillingofautologous,primaryglioblastomatumorcellsbyhumancytomega-loviruspp65-specificcytotoxicTcells[J].ClinCancerRes,2014,20(10):2684-2694.BinderDC,DavisAA,WainwrightDA.Immunotherapyforcancerinthecentralnervoussystem:currentandfuturedirections[J].Oncoimmun,2016,5(2):e1082027.DesjardinsA,VlahovicG,FriedmanHS.Vaccinetherapy,oncolyticviruses,andgliomas[J].Oncol,2016,30(3):211-218.DelVecchioCA,LiG,WongAJ.TargetingEGFreceptorvariantⅢ:tumor-specificpeptidevaccinationformalignantgliomas[J].ExpRevVacc,2012,11(2):133-144.SchusterJ,LaiRK,RechtLD,etal.AphaseⅡ,multicentertrialofrindopepimut(CDX-110)innewlydiagnosedglioblastoma:theACTⅢstudy[J].NeuroOncol,2015,17(6):854-861.[15]BabuR,AdamsonDC.Rindopepimut:anevidence-basedreviewofitstherapeuticpotentialinthetreatmentofEGFRvⅢ-positiveglioblastoma[J].CoreEvid,2012,(7):93-103.[16]FecciPE,HeimbergerAB,SampsonJH.Immunotherapyforprimarybraintumors:nolongeramatterofprivilege[J].ClinCancerRes,2014,20(22):5620-5629.AmpieL,ChoyW,LamanoJB,etal.Heatshockproteinvaccinesagainstglioblastoma:frombenchtobedside[J].JNeuroOncol,2015,123(3):441-448.BlochO,ParsaAT.Heatshockproteinpeptidecomplex-96(HSPPC-96)vaccinationforrecurrentglioblastoma:aphaseⅡ,singlearmtrial[J].Ne