神经胶质瘤的治疗进展

神经胶质瘤的治疗进展张玉贤;刘洁【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2012(000)033【总页数】4页(P31-34)【关键词】神经胶质瘤;手术治疗;放射治疗;基因治疗【作者】张玉贤;刘洁【作者单位】天津医科大学总医院神经内科;天津医科大学总医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R739.4神经胶质瘤亦称胶质细胞瘤，为中枢神经系统常见的一种恶性肿瘤，来源于神经上皮占全部颅内肿瘤的40%～50%，具有高发病率、高复发率、高病死率和低治愈率的特点[1]。根据胶质瘤细胞的分化情况分为星形细胞瘤、少突胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤等，其生长特点为浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，多数不限于一个脑叶，向脑组织外呈指状深入破坏脑组织。神经胶质瘤的治疗以手术为主，但由于其分化差、增殖快、侵袭性强，目前的手术方式还无法完全切除肿瘤，一般都主张综合治疗。手术后放疗和化疗是普遍接受的治疗方法，然而肿瘤细胞对放疗的辐射耐受性可能造成残余病灶再次复发[2]。此外，由于血脑屏障、肿瘤组织内及周边水肿脑组织间隙静水压较高等因素导致肿瘤内化疗药物的有效浓度较低[3]。另外，肿瘤耐药性的产生、全身用药的不良反应等因素均对化疗的治疗效果造成影响。为了提高胶质瘤的治疗效果，人们从胶质瘤的分子发病机制到新的临床治疗手段做了大量的工作。本文就近年来神经胶质瘤治疗方面的研究作一综述。手术治疗神经胶质瘤的治疗方法目前采用最多的仍是外科手术治疗，而且手术切除的程度与病人预后情况密切相关。大量的证据表明，安全地最大限度地切除肿瘤能够获得良好的治疗效果[4]。显微手术治疗显微手术是先从瘤内吸除肿瘤，逐渐向瘤外至脑水肿带或正常为神经胶质瘤手术的常规手段[5]。胡成功等[635MRI82113l神经导航手术治疗神经导航手术治疗是指外科医生在神经导航系统的引导下MRI术中荧光实时导航下胶质瘤切除术实时荧光导航术前或术中介入可产生荧光的物质，这些物质通过血流聚集在肿瘤部位，应用荧光手术显微镜便可确定肿瘤所5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)和血卟啉衍生物(HpD)。5-ALA是血红蛋白代谢中的一种前体物质，给入机体后肿瘤细胞可选择性摄取，转化为原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ可在激发光源下产生荧光，显示肿瘤所在位置；HpD术中可直接在激发光源下产生荧光，显示肿瘤所在位置。DíezValle等[9]利用荧5-ALA361009766%MRI83.3%98%以上的肿瘤组织被切除，平均99.8108.2%。放射治疗放疗在胶质瘤的治疗中有重要作用，能够增加治愈率和延长无疾病进展生存期。常规放射治疗常规放射治疗(conventionalradiotherapv，CRT)因能够在较60Gy45Gy[10]。立体定向放射治疗立体定向放射治疗(SRT)借助于立体定向装置和影像设备准γγX区内及靶区附近剂量分布不均匀的特点。研究表明，分次照射的立体定向放射技术(SRT)与单次大剂量立体定向的放射外科技术(SRS)治疗复发性高级别星形胶质瘤的中位生存率之间无统计学差异，但是SRT组患者的肿瘤体积较大，而放射性坏死的发生率比较低，因此对于体积较大的肿瘤放疗建议采取SRT[11]。适形放疗和精确放疗 近年来随着放疗技术及影像技术的进步，三维适形放疗三维调强放疗以及影像引导放疗可大大减少正常组织的受照剂量，为照射更高的剂量提供了技术保证。适形放疗的特点是在射束方向上，照射野的形状与靶区的形状一致；调强适形放疗除了具备适形放疗的特点外，还要求每一个射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整，使靶区内及靶区表面的剂量处处相等[12]。采用较高照射剂量的适形放疗技术，不但相对提高了照射剂量，更大限度地杀灭了肿瘤细胞，而且更好地保护了肿瘤周围正常组织，提高了患者的生存质量和生存时间，减少并发症。精确放疗由于射野内包含的正常组织相对较少，对于放疗后复发的患者再程放疗时，精确放疗与常规放疗相比具有一定的优越性。间质内放疗间质内放疗是胶质瘤放疗的又一大进步，它是指术中胶质瘤大部到治疗的目的。对于直径＜5cm择的综合治疗脑重要功能区胶质瘤的有效方法。化学治疗由于神经胶质瘤的异质性、耐药性及血脑屏障等因素，传统化疗药物(卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、顺铂和环磷酰胺等)的治疗效果均不理想，近年来常用的新药福莫司汀(Fotemustine，FCNU)和替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)。其中TMZ不良反应小，长时间用药耐受性好，已成为治疗胶质瘤的有效药物之一[14]。放疗后联合化疗TMZTMZRT[16]研究提示，间断给药的TMZTolche[17Perry[18TMZ的选择。联合化疗临床证据表明，顺铂和TMZTO6-甲基鸟嘌呤-DNA(MGMT)而有协调抗肿瘤的作用。Zustovich[19]研究提TMZTMZβ(IFN-β)MGMTTMZ[20IFN-β+TMZ+RTTMZ+RT能进一步改善恶性胶质瘤的临床预后。多元分析显示，TMZ+IFN-βTMZ)耐药的主要机制之一，MGMTTMZO6-苄基鸟嘌呤(O6-BGMGMTMGMT，TMZ化疗敏感性，继而增加疗效。Quinn[21]研究结果表明，TMZO6-BGTMZTMZTMZ基因治疗目前，研究最多的基因治疗方案包括自杀基因治疗、反义癌基因治疗、抑癌基因治疗和免疫基因治疗等。自杀基因治疗自杀基因(suicidegene)是一类药物代谢基因，如果将该基因胞毒性产物，杀死肿瘤细胞。自杀基因治疗在诸多基因疗法中起步最早[22],且由于具“旁观者效应”(即将少量自杀基因转导的肿瘤细胞与未转基因的肿瘤细胞一起培养，作为旁观者的未转基因细胞也被杀死的效应)，使得这种疗法得到的期望较高。目前自杀基因疗法主要包括单纯疱疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧鸟苷(HSV1-TK/GCV)组合、带状疱疹病毒胸腺嘧啶激酶/阿糖甲氧基嘌呤(VZV-TK/Ara-M)组合、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC/CB1954(NTR/CB1954)组合等[23]。DNAmRNA生长因子的分泌或封闭其受体。目前，多药耐药(multidrugresistant，MDR)相关的反义基因治疗得到重视。MDRMDRmRNA性。P53、P16、PTENP21P53P53P53体内外实验均显示可增强疗效。免疫基因治疗免疫基因治疗是将某些细胞因子相关基因转染肿瘤细胞或者免疫效应细胞，提高肿瘤细胞的免疫原性或者免疫效应细胞的细胞活性，增加机体对调节增强抗原识别能力的主要组织相容性复合物(MHC)的基因疗法和共刺激分子基因疗法等。这些方法的应用途径有两大类:一类是直接体内应用的方法，主要是指直接注射重组有细胞因子的基因表达载体，目前已证实有效的细胞因子有 IL-2IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、G-CSF及GM-CSF等；另外一类是间接体内应用的方法，如将体外基因转染的抗原提呈细胞行体内回输或接种治疗等。抗肿瘤血管基因治疗一般来讲，胶质瘤恶性程度越高，肿瘤内微血管的增生亦越明显。胶质瘤的恶变过程往往伴有大量血管增生，血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)和碱性成纤维细胞生长因子(β-FCGAS、ES其他疗法光动力治疗和肿瘤热疗(如利用磁性纳米铁、激光、射频和微波)等局部治疗对重要功能区肿瘤手术及延缓肿瘤复发有重要作用，在临床应用上已也取得了一定进展。6小结尽管采用上述综合治疗的方法仍不能治愈恶性神经胶质瘤，但近年来人们已经在胶质瘤的发病机制、诊断及治疗方面的研究中取得了一定进展。恶性胶质瘤的特性决定了其单纯用任何一种方法均不能保证彻底根治胶质瘤，但随着胶质瘤各种治疗方案的不断发展、联合治疗方案的不断完善，患者的远期生存率和生活质量会不断提高。参考文献【相关文献】SathornsumeteeS,RichJN,ReardonDA.Diagnosisandtreatmentofhigh-gradeastrocytoma[J].NeurolClin,2007,25(4):111-1139.PartapS,FisherPC.Updateonnewtreatmentsanddevelopmentsinchildhoodbarintumors[J].CurtOpinPediatr,2007,19(6):670-674.BeneschM,EderHG,SovinzP,etal.Residualorrecurrentcerebellarlow-gradeglinmainchildrenaftertumortesection:Isretreatmentneeded？Asinglecenterexperiencefrom1983to,2003[J].PediatrNeurosurg,2006,42(3):159-164.NobuhiroMIKUNI,SusumuMIYAMOTO.Surgicaltreatmentforglioma:extentofresectionapplyingfunctionalneurosurgery[J].NeurolMedChir(Tokyo),2010,50:720-726.[5]AsthagiriAR,PouratianN,ShemanJ,etal.Advancesinbraintumorsurgery[J].Neurol,2007,25(4):975-1003.胡成功,刘艳辉,毛庆,等.“蝴蝶状”胼胝体胶质瘤的显微手术治疗[J]志,2010,9(1):35-38.HamadaH,HayashiN,AsahiT,etal.Efficacyofanavigationsysteminneuroendoscopicsurgery[J].MinimInvasiveNeurosurg,2005,48(4):197-201.HiraiN,KosakaA,KawamataT,etal.Image-guidedneurosurgerysystemintegratingAR-basednavigationandopen-MRImonitoring[J].ComputAidedsurg,2005,10(2):59-71.[9]DíezValleR,TejadaSolisS,IdoateGastearenaMA,etal.Surgeryguidedby5-aminolevulinicfluorescenceinglioblastoma:volumetricanalysisofextentofresectioninsingle-centerexperience[J].JNeurooncol,2011,102(1):105-113.TanakaM,InoY,NakagawaK,etal.High-doseconformalradiotherapyforsupratentorialmalignantglioma:Ahistoricalcomparison[J].IancetOncol，2005,6(12):953-960.DeSanctisV,MazzarellaG,OstiMF,etal.Radiotherapyandsequer/tialtemozolomidecomparedwithradiotherapywithconcomitantandsuquertialtemozolomideinthetreatmentofnewlydiagnosedglioblastomamuitiforme[J].AnticancerDrug,2006,17(8):969-975.CombsSE,AhmadiR,Schulz-ErtnerD,etal.Recurrentlow-gradegliomas:Theroleoffractionatedstateotacticre-irradiation[J].JNeurooncol,2005,71(3):319-323.叶建平,詹怀义,王晓萍,等.间质内高剂量率放射治疗脑重要功能区胶质瘤[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(4):295-299.DehdashtiAR,HegiME,RegliL,etal.Anewtrendsinthemedicalmanagementofglioblastomamultiforme:theroleoftemozolomidechemotherapy[J].NeurosurgFocus,2006,20(4):E6.StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma[J].NEnglJMed,2005,352(10):987-996.[16]D′AgostinoGR,BalducciM,AnileC,etal.Ananalysisoftwodifferentschedulesofradiochemotherapywithconcomitanttemozolomideinhighgradegliomas[J].JClinOncol,2007,25(18S):Abs2035.TolcherAW,GersonSL,DenisL,etal.MarkedinactivationofO6-alkylguanine-DNAalkyltransferaseactivitywithprotractedtemozolomideschedules[J].BrJCan,2003,88(7):1004-1011.PerryJR,BélangerK,MasonWP,etal.PhaseⅡtrialofcontinuousdose-Intensetemozolomideinrecurrentmalignantglioma:RESCUEStudy[J].JClinOncol,2010,28(12):2051-2057.ZustovichF,LombardiG,DellaPuppaA,etal.APhaseⅡstudyofcisplatinandtemozolomideinheavilypre-treatedpatientswithtemozolomide-refractoryhighgrademalignantglioma[J].AnticancerRes,2009,