神经系统查体概要

中山大学肿瘤防治中心脑胶质瘤单病种临床指引中ft大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科前言脑胶质瘤是中枢神经系统最常见原发性肿瘤，占颅内肿瘤的40%以上。在15岁以下儿童和15-34岁成年人群的癌症死亡病人中，脑胶质瘤是第二大原因。脑胶质瘤，特别是脑胶质母细胞瘤，发病多在青壮年，治疗困难，预后差，对社会和家庭都是沉重的负担。随着影像诊断技术和显微神经外科技术的发展，脑胶质瘤的诊断和治疗有了显著进步，但详尽的病史和体格检查仍是进行正确临床诊断的CT和MRIfMRI代谢水平，不但能对脑胶质瘤和脑梗塞/脑出血做出鉴别诊断，也能对脑胶质瘤分级提供重要参考。立体定向活检可以为脑胶质瘤的诊断和分级提供直接依据。显微神经外科技术结合导航技术和手术中神经功能监护，使胶质瘤的手术治疗水平几乎达到顶峰。由于脑胶质瘤呈侵袭性生长或毗邻重要脑功能区，全部安全切除肿瘤常常面临困难，术后复发是制约提高脑胶质瘤远期疗效的瓶颈问题，也是最终根治脑胶质瘤的关键。术后放疗和化疗是防止复发提高疗效的重要手段，但其疗效尚不理想。近年对脑胶质瘤的生物治疗包括免疫治疗，抗血管生成治疗和基因治疗等，可望为临床治愈脑胶质瘤提供有效的新方法，但是尚在研究中。在脑胶质瘤的临床诊断和治疗实践中，如何对病人及时正确地做出诊断，如何针对具体病人制定个体化的合理治疗方案，以提高疗效，改善生存质量，延长病人生命，是神经肿瘤科医师必须面对的问题。我们参考近年国内外对脑胶质瘤诊断治疗的研究进展，结合临床实际拟定脑胶质瘤单病种诊疗指引，期望使脑胶质瘤病人获得及时准确的诊断和最佳的治疗方案，从而取得最好的疗效。一.检查项目常规检查项目全面的病史及体格检查三大常规：血常规（包括血型、出凝血功能）、尿及大便常规。Anti-HIV、USR胸部正侧位XBCTMRIMRI2.参考检查项目MRI新技术：fMRI显示肿瘤引流静脉；DTI可以了解白质纤维束的走行变化；应用。DSA肿瘤供血血管栓塞术。脑脊液检查（包括常规，生化，细胞学）肺功能、血气分析：适用于既往有肺病或老年病人PETT二.诊断1．脑胶质瘤的诊断步骤：询问详尽病史，体格检查，实验室检查， CT/MRI检查。必要时辅以MRA/DSA或PET检查等。2．脑胶质瘤的临床诊断标准：以头痛/障碍等或仅以头晕为首发症状。少数病人可以没有特异性神经系统症状。体格检查可有视神经乳头水肿，中枢神经/等。特殊部位的胶质瘤可有特定的内分泌改变，小脑症状，丘脑或脑干症状。少数病人可以没有特异性神经系统阳性体征。和或MRI单位还需提供肿瘤代谢信息，肿瘤血供情况和痫灶定位（脑磁图）。病理诊断：以2007WHO脑肿瘤分类为标准，诊断应包括脑胶质瘤的解剖部位，细胞类型和分级（表1－2）。组织标本需加做免疫组化：MGMT、LRP、TOPOII（TopoismeraseII）、EGFR、p53、Ki67，胶质母细胞瘤还应该检测ER、PR受体。经济条件许可还要检查1p、19q、10qLOH。12007WHO肿瘤分类Ⅰ.神经上皮组织起源肿瘤星形细胞起源肿瘤⑴毛细胞型星形细胞瘤毛细胞黏液样型星形细胞瘤⑵室管膜下巨细胞型星形细胞瘤

ICD-O9421/19384/1

WHOⅠⅡⅠ

肿瘤分类其他神经上皮起源肿瘤⑴星形母细胞瘤⑵三脑室脊索瘤样胶质瘤⑶血管中心型胶质瘤⑶多形性黄色瘤型星形细胞瘤⑶多形性黄色瘤型星形细胞瘤9424/3Ⅱ●(Lhermitte-Duclos)⑵婴儿促纤维增生性星形细胞瘤/9493/0Ⅰ⑷弥漫性星形细胞瘤9400/3Ⅱ9412/1Ⅰ神经节细胞胶质瘤纤维型星形细胞瘤9420/3Ⅱ⑶胚胎发育不良性神经上皮肿瘤9413/0Ⅰ肥胖细胞型星形细胞瘤9411/3Ⅱ⑷神经节细胞瘤9492/0Ⅰ原浆型星形细胞瘤9410/3Ⅱ⑸神经节细胞胶质瘤9505/1Ⅰ⑸间变性星形细胞瘤9401/3Ⅲ⑹间变性神经节细胞胶质瘤9505/3Ⅲ⑹胶质母细胞瘤9440/3Ⅳ⑺中枢神经细胞瘤9506/1Ⅱ巨细胞型胶质母细胞瘤9441/3Ⅳ⑻脑室外神经细胞瘤9506/1*Ⅱ胶质肉瘤9442/3Ⅳ⑼小脑脂肪神经细胞瘤9506/1*Ⅱ⑺大脑胶质瘤病9381/3Ⅲ⑽乳头状胶质神经元肿瘤9509/1*Ⅰ2.少突胶质细胞起源肿瘤⑾四脑室形成菊形团的胶质神经元肿瘤9509/1*Ⅰ⑴少突胶质细胞瘤9450/3Ⅱ⑿副节瘤8680/1Ⅰ★⑵间变性少突胶质细胞瘤9451/3Ⅲ8.松果体区肿瘤3.少突－星形细胞起源肿瘤⑴松果体细胞瘤9361/1Ⅰ⑴少突－星形细胞瘤9382/3Ⅱ⑵中等分化的松果体实质肿瘤9362/3Ⅱ～Ⅲ⑵间变性少突－星形细胞瘤9382/3Ⅲ⑶松果体母细胞瘤9362/3Ⅳ4.室管膜起源肿瘤⑷松果体区乳头状肿瘤9395/3*Ⅱ～Ⅲ⑴室管膜下室管膜瘤9383/1Ⅰ9.胚胎性肿瘤⑵黏液乳头状型室管膜瘤9394/1Ⅰ⑴髓母细胞瘤9470/3Ⅳ⑶室管膜瘤9391/3Ⅱ促纤维增生/结节型髓母细胞瘤9471/3Ⅳ富于细胞型9391/3Ⅱ广泛结节型髓母细胞瘤9471/3*Ⅳ乳头状型9393/3Ⅱ间变性髓母细胞瘤9474/3*Ⅳ透明细胞型9391/3Ⅱ大细胞型髓母细胞瘤9474/3Ⅳ伸长细胞型9391/3Ⅱ⑵CNS原始神经外胚层肿瘤(PNET)9473/3Ⅳ⑷间变性室管膜瘤9392/3ⅢCNS神经母细胞瘤9500/3Ⅳ5.脉络丛起源肿瘤CNS神经节细胞神经母细胞瘤9490/3Ⅳ⑴脉络丛乳头状瘤9390/0Ⅰ髓上皮瘤9501/3Ⅳ⑵非典型性脉络丛乳头状瘤9390/1*Ⅱ室管膜母细胞瘤9392/3Ⅳ

ICD-O9430/39444/19431/1*

WHO分级△ⅡⅠ⑶脉络丛癌 9390/3 续表

/横纹肌样肿瘤（ATRT）

9508/3 Ⅳ注：ICD-O为肿瘤性疾病国际分类和医学分类术语的形态学编码（）；其中：“/0”代表良性肿瘤，“/3”代表恶性肿瘤，“/1”代表交界性或生物学行为不确定的肿瘤，但以上编码代表的肿瘤生物学行为不完全适用于CNSWHO分类的分级不完全一致。用斜体字表示的形态学编码是为第四版ICD-O提出的暂用编码，预计将编入下一版ICD-O，但其中一些还会有变*动。当核分裂≥5个/10HPF和(或)有小灶性坏死时诊断为“有间变特征的多形性黄色瘤型星形细胞瘤”，不再使用“间变●性多形性黄色瘤型星形细胞瘤WHOⅢ级”一词；尽管这种病例预后稍差，但仍为WHOⅡ级。△ WHOWHOⅡ～特指脊髓的副节瘤为WHOⅠ级，多位于马尾终丝，少数位于颈胸段；颅内原发性副节瘤很少见，目前尚无确切分★级。所有神经内和绝大多数软组织的神经束膜瘤是WHOⅠ级；恶性神经束膜瘤仅见于软组织，细胞密度和核染色质明显☆增加，细胞异型性突出，有较多核分裂者为WHOⅡ级；在WHOⅡ级基础上出现坏死者为WHOⅢ级。与富于细胞的神经纤维瘤相比，细胞密度和核染色质明显增加，核体积超过神经纤维瘤细胞的3倍，可见较多核分裂○者为WHOⅡ级；异型性更突出，核分裂＞4个/1HPF者为WHOⅢ级；在WHOⅢ级基础上出现坏死者为WHOⅣ级。本次WHO分类未给出明确分级，但实际上相当于WHOⅡ级。# 本次WHO分类未给出明确分级，但实际上相当于WHOⅣ级▲ WHOWHOⅢ～Ⅳ级。※ WHOWHOⅡ～Ⅲ级。WHOWHOⅠ级。22007WHOCNS肿瘤生物学行为和预后的分级标准WHOWHO分级标准核无异型性、细胞增生不活跃、无核分裂、无血管内皮细胞增生、无坏死。Ⅰ级（良性）境界清楚易分离全切，单纯外科手术切除后有被治愈的可能性。核异型性较明显、细胞增生较活跃、偶见核分裂、无血管内皮细胞增生、无Ⅱ级（交界性）坏死。呈浸润性生长、境界不清、不易全切，单纯外科手术切除后易复发，部分病例有向更高级别恶性进展的倾向。核异型性明显、细胞增生活跃、可见较多核分裂、无血管内皮细胞增生、无坏死。呈浸润性生长、可侵犯邻近脑组织、无法全切，单纯外科手术切除后复发Ⅲ级（低度恶性）间隔期比Ⅱ级者更短，部分病例有向更高级别恶性进展的倾向，一旦确诊需接受适当的放疗和（或）化疗，并常死于所患肿瘤。核异型性比Ⅲ级者更突出、细胞增生极度活跃、可见较多核分裂和病理性核分裂，有明确的血管内皮细胞增生和（或）伴周边肿瘤细胞假栅栏样排列的灶Ⅳ级（高度恶性）性坏死，。浸润性生长能力强、常侵犯邻近脑组织、无法全切。术前病史短，病程进展迅速。外科手术切除后即使辅以放疗和化疗，复发间隔期也很少超过1年，易在CNS中播散，所有病例均死于所患肿瘤。三.脑胶质瘤治疗原则我们强调以手术为主的分类-分级-连续-个体化-综合治疗。即在尽可能保全重要神经功能的前提下，最大限度地手术切除肿瘤；而肿瘤位于重要脑功能区，手术极度困难而风险又极大者，应尽可能进行立体定向活组织检查术。对每位病人依据肿瘤的病理分类和分级，结合抗肿瘤药物敏感试验结时实施。手术治疗手术治疗的目的手术治疗决策胶质瘤手术治疗可由于肿瘤部位和病理特征的不同而手术方法有所不同。（1）取全切除，可获得良好的效果。无症状的低级别胶质瘤是积极手术还是观察，尚有争议；但对病灶较大肿瘤所在部位手术风险不大者，积极手术切除病灶是明智的选择。（2）对特定区域胶质瘤，例如语言中枢、运动中枢、视觉中枢、丘脑、第三脑室及脑干胶质瘤，应充分评估手术的收益/风险比率，慎重切除以提高病人的生命质量；确无手术适应证者，力争立体定向活检以明确其病理性质，作为下一步治疗的决策基础。（3）位于“所谓哑区”的胶质瘤，例如额极区域，颞极区域和枕极胶质瘤，适宜做包括肿瘤在内的脑回或大部脑叶切除术。（4）宜残留部分肿瘤，以免造成脑干功能损害而致病人残废甚至死亡。这种肿瘤高度恶性，易经脑脊液在化疗以期延长生命。此外，脑胶质瘤手术治疗在不增加神经功能障碍的前提下，操作应遵循无瘤原则，最大限度减低瘤负荷。对位于中线影响脑脊液循环的病例和瘤灶巨大/瘤周水肿明显的病例或复发性恶性脑胶质瘤病例，如手术后仍有颅内高压，应行脑脊液分流手术或去骨瓣颅腔外减压术，以便进行放/存质量。手术治疗的原则低级别星形细胞瘤（WHOⅠ－Ⅱ级）：位于大脑半球的肿瘤一般可手术切除，如位于脑非重要功能区可连同脑叶一并切除，肿瘤位于深部可做部分切除加外减压术。视神经胶质瘤和第三脑室肿瘤的手术要注意保护丘脑下部。侵袭性小脑实质性星形细胞瘤手术原则与大脑半球肿瘤一致，囊性小脑星形细胞瘤若将位于囊内的瘤结节彻底切除可达到治愈。脑干星形细胞瘤可用显微技术切除，如梗阻高级别星形细胞瘤（WHOⅢ－Ⅳ级，间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤）：胞瘤相同，但难以做到真正完全切除，应尽量多切除肿瘤并同时做内外减压术。此类肿瘤少部分边界较清楚，可做到肉眼下全切除；大部分则呈明显浸润性，无明显界限，如位于额、颞叶前部或枕叶者，可将肿瘤连同脑叶一并切除，可有较好效果。如果肿瘤位于语言中枢或运动中枢等重要功能区，为避免加重脑功能障碍，多数仅做部分切除；对位于脑干、基底神经节及丘脑的肿瘤可在显微镜下切除肿瘤，并辅以外减压手术。(3)应切除包括肿瘤在内的部分脑组织，常可获得较好疗效；肿瘤部分切除术后容易复发，这种病例再次手术可延长生命，术后放化疗有一定效果。切除肿瘤，使脑脊液循环畅通。因此类肿瘤可经脑脊液循环播散，手术后应给予全神经轴放疗。从第四脑室底部长出的肿瘤在手术时可在脑干上留一薄层，尽最大可能解除脑脊液循环梗阻。位于侧脑室的肿瘤应经非重要功能区皮层进入脑室切除肿瘤；若肿瘤较大可切除部分皮层以利肿瘤显露，切除深部肿瘤应避免加重丘脑和基底节的损害。重要结构。对肿瘤不能完全切除而脑积水未缓解者，应做分流术。如果是脉络丛乳头状癌，术后应予以放疗。受压的体征却更加明显，只有直接手术切除肿瘤才能解除对脑干的挤压。肿瘤未能全切除且脑脊液循中枢神经细胞瘤：手术切除肿瘤的同时要解除梗阻性脑积水，结合手术后放疗可获得长期生存。肿瘤多位于脑室内，常偏向一侧脑室，如果肿瘤较大，累及脑室旁重要结构，该处肿瘤不可强行术。手术后辅助治疗术后综合治疗决策手术后将依据胶质瘤分子病理学特征，结合临床治疗的实际,对胶质瘤病人科学而有效的治疗决策包括：（1）根据病理诊断和分级，结合基因表达的分子生物学特征，制订术后综合治疗方案；（2）(1-2低级别胶质瘤(1-2级)，手术切除彻底，基因检测提示有恶性变者，术后则需根据肿瘤对放射线敏感性辅以放疗，体外发现有肿瘤敏感药物者还应辅以化疗，同时配合一般辅助治疗；（4）低级别胶质瘤(1-2级)，手术有残留，基因检测有/无恶性变，肿瘤均有复发可能，应推荐术后放疗，依据药敏高级别胶质瘤级），综合体外药敏试验结果和耐药基因表达给予个体化的化疗，另外还可结合免疫治疗和其它辅助治疗。放疗一些肿瘤或因其部位深在而不宜手术，或因肿瘤浸润重要功能区手术会带来严重的神经系统功能缺损，或因病人全身状况不允许手术，且肿瘤对放射线敏感者，放射治疗可作为首选治疗方法。放射治疗适应症凡高级别胶质瘤III－IV级）手术后均应放疗；低级别胶质瘤级）手术后有残留或有恶变倾向者；肿瘤位置深在或肿瘤侵犯重要功能区而不能手术切除者；患者全身状况不能耐受手术或患者拒绝手术者。术后放疗时机一般手术切口愈合后即可开始放疗。有手术并发症者（等），需先予处理后才可放疗。放射治疗方法普通放射治疗：是最常用的、也是最重要的放射治疗技术，适用于术后需要补充放疗或不能手术者。通常采用直线加速器4~8MVX射线或60钴治疗机γ射线进行连续外照射，分次剂量一般为1.8～2.0Gy/天，每周5天，总剂量约为50～60Gy。但全脑和/或全脊髓照射应适当降低剂量，推荐为30Gy/20CT模拟定位，进行三维适形放射治疗CRT）和调强放射治疗（IMRT）。立体定向放射治疗或放射外科（SRS）：SRT/SRS,X－刀,γ刀等。SRT/SRS适合于治疗边界清楚的小体积实性肿瘤（为宜可作为常规普通放疗后的补充或推量治疗手段，原则上不作为首选的放疗手段。根据现有临床研究结果，对有下列情况者才可考虑采用SRT/SRS治疗：①对位于脑深部和/或重要功能区（如脑干、丘脑）的小体积且边界清楚的实性低级别胶质瘤，可单纯采用SRT治疗，以降低正常脑组织的放射损伤。②对某些放疗敏感性差的高级别胶质瘤（如间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤等），可用SRS/SRT作为常规普通放疗后的推量治疗，有助于增加肿瘤组织的放射剂量，提高局控率。③对于放疗后复发且体积较小的低/高级别胶质瘤，可考虑单纯采用SRS/SRT治疗。是通过预埋的导管将放射源导入肿瘤组织内进行放疗。两者的优点是可明显减少肿瘤周围正常脑组织的放射剂量。内放疗只是在有条件的单位作为一种治疗选择，不作为常规放疗手段。对接受过常规外放疗后复发的胶质瘤患者，内放疗可作为一种追加放疗手段。化疗在胶质瘤的综合治疗中，化学药物治疗是手术和/或放射治疗后的重要辅助治疗手段，并取得了一定的疗效。在没有化疗禁忌症的情况下，对于恶性胶质瘤（WHOIII-IV级）应该常规给予化疗，低级别胶质瘤可根据体外药敏结果和肿瘤切除程度综合考虑是否化疗（见前述）。通常，化疗可在放射治疗结束后进行,同期放化疗是否能提高疗效尚不肯定,但在有条件的单位可以作为临床研究进行尝试。此外，化疗应该是个体化的施行，即根据肿瘤的分子病理特征，包括耐药相关基因的表达、体外化疗药敏试验等综合考虑化疗方案。如六氧甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）阳性的肿瘤不应该使用甲基化类药物，或要先采用抑制MGMT表达/活性后才可使用。局部缓释化疗国内还没有上市的药品，美国FDA批准上市的Glidal还没有进中国市场。骨髓移植/化疗药物的选用原则中枢神经系统肿瘤在生物学行为和生长环境等方面与颅外其他部位的肿瘤有着很大的差异。因此，在化疗药物的选择方面，有着自己的特点。其原则为：选择脂溶性高、分子量小、非离子化、对正常脑组织毒性较小的药物。高渗性药物或罂粟碱开放血脑屏障，随后动脉内注射化疗药物。增殖期细胞均有杀伤作用的非细胞周期特异性药物，行大剂量短期冲击疗法，然后再改用细胞周期特异性药物，交替使用，以提高疗效。几种常用的化疗药物化疗药物按其作用机制分为细胞周期特异性和细胞周期非特异性药物。胶质瘤常用的化疗药物包括亚硝脲类、抗代谢类、抗生素类和植物类等。主要有：(1)卡氮芥(BCNU)；(2)环己亚硝脲(3)甲环亚硝脲(Me-CCNU)；(4)嘧啶亚硝脲(ACNU)；(5)氨甲蝶呤(MTX)；(6)阿霉素(ADM)；(7)长春新碱(VCR)；(8)顺铂(DDP)；(9)卡铂(CBP)；(10)表鬼臼素噻吩糖甙（VM-26）；(11)甲基苄肼（PCB或PCZ）；(12)替莫唑胺（temozolomide,等。化疗药物的联合应用胶质瘤的化疗大多采用亚硝脲类为主的单一和/或联合用药，并多倾向于联合用药。目前，临床效果（特别是对少枝胶质细胞瘤）较为肯定的联合化疗方案主要是PCV方案：即PCB(甲基苄肼)、CCNUVCR3)//疗程手术后在二周左右就可以行化疗。放射治疗结束后即可化疗。化疗周期根据方案不同有别。至少每二个周期后要评价一次化疗效果（与化疗前2周内的影像学比较），以调整治疗方案。客观评价指MRICT4-6方案。其它辅助治疗目前，手术、放疗、化疗作为常规治疗手段，其它治疗措施只是在常规治疗失败后或在常规治疗的同时尝试进行。免疫治疗的选择:包括主动免疫和被动免疫疗法，目前对颅内肿瘤的治疗尚未达到令人满意的效果。以免疫学为基础的生物治疗有：（1）细胞因子治疗，包括干扰素（IFN-α、IFN–β、IFN–γ）、白细胞介素（IL-2、IL-4）、肿瘤坏死因（TNF）；（2）被动免疫治疗，如单克隆抗体过继免疫治疗，如IL-2导的杀伤细胞细胞）DC细胞、小棒状杆菌和自身肿瘤细胞等。在临床实践中结合病人肿瘤特点和免疫状态评估，可酌情选用。光动力学治疗的选择:(HPD)的特性，在手术前24小时左右静脉注射HPD，手术切除肿瘤后，瘤床经激光照射,产生光动力学效应，其特点是对肿瘤细胞有选择2－4中药治疗:疗。类别含亚硝脲类化疗方案附表3：类别含亚硝脲类化疗方案方案药物剂量给药途径给药时间周期BCNUBCNU200mg/m2IVD16-8周BCNUBCNU80mg/m2/dIVD1-36-8周ACNUACNU2-3mg/kgIVD16-8周CCNUCCNU130mg/m2POD16-8周MeCCNUMeCCNU150mg/m2POD16-8周BCNU+DDP﹡BCNU40mg/m2/dIVD1-34周DDP40mg/m2/dIVD1-3MeCCN