药物化学人卫版

第四章

循环系统药物心脑血管疾病冠心病脑卒中脑栓塞高血压心律失常心力衰竭心绞痛高血脂动脉粥样硬化心脑血管的药物

强心药抗心绞痛抗心律失常抗高血压降血脂药物抗血栓药作用靶点

受体：α、β、血管紧张素Ⅱ等

离子通道：钙、钠、钾等酶：ACEHMG-CoA还原酶等

一

概述二

β-受体阻滞剂类别三构效关系四典型药物第一节β-受体阻滞剂

（β-adrenergicreceptorblockagents）一、概述

β-受体阻滞剂是20世纪60～70年代发展起来的一类心血管药物，它的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学史上的重要里程碑之一。此类的第一个药物普萘洛尔的发明者JamesW.Black于1988年获得诺贝尔医学奖。

β-受体阻滞剂具有降低血压，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量等作用。临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛，降低血压，治疗心肌梗死，偏头痛、青光眼等疾病，是一类应用较广泛的血管疾病治疗药。肾上腺素类化合物是人体内生物合成和分泌的一类化学物质，具有儿茶酚胺（Catecholamines.CA）结构，体内存在的儿茶酚胺有肾上腺素（AE）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）。肾上素能受体包括α、β受体。α受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。

相反阻断时，主要用于降血压，改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎。β受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排出量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松驰支气管平滑肌。临床上用于升高血压，抗休克，止血和平喘。β受体阻滞时，用于治疗高血压，心律失常和缓解心绞痛。β受体又分为β1、β2和β3亚型：

β1主要分布在心脏，刺激受体使心脏心肌收缩力增强，心率加快，从而增加心输出量，血压上升，肾脏也含有β1受体它控制肾素的释放。肾素在血管收缩作用的血管紧张素II的形成中起重要作用。

β2受体主要分布于血管和支气管平滑肌，使其松驰、兴奋时，用于平喘和改善微循环，及防早产。

β3受体主要分布在脂肪组织。有些器官同时存在着两种亚型，但比例不一样

β受体阻滞时，对不同的受体的抑制作用产生的临床作用也不同。对心脏选择作用的药物在用于治疗心律不齐，心绞痛时，可避免引起支气管收缩的副作用，但降压作用往往较小，对血管选择性较强的药物有利于治疗高血压疾病。发现

β-受体阻滞剂，最初是从β型拟肾上腺素--异丙肾上腺素的结构改造中发现的。经过大量结构改造，形成了二类结构特点的一大类药物：芳氧丙醇胺类（胺基丙醇型）芳乙醇胺类（胺基乙醇型）

临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等偏头痛、青光眼，是一类应用较广泛的血管疾病治疗药。

分类：（1）非选择性β-受体阻滞剂，eg，普茶洛尔，缺点是抑制心脏功能，对支气管疾病者可诱发哮喘。（2）选择性β1-受体阻滞剂：eg，比索洛尔（美地洛尔）：降低药物的副作用，较少地发生支气管痉挛，适宜哮喘病人使用。该类药物对心脏的β1受体具有高度选择性，对外周受体拮抗作用较弱。（3）非典型的β受体阻滞剂：eg，拉贝洛尔兼有α受体阻滞剂或血管扩张作用的β受体阻滞剂，尤其适用于治疗重症高血压。（4）超短效β-受体阻滞剂，eg，艾可洛尔（一）、非选择性β-受体阻滞剂

在正常人心肌中。β1-受体占75%～78%，β2-受体占20%～25%。这类药物对β1、β2受体同时受到阻滞，在治疗心律不齐、心绞痛和高血压的同时，由于对β2同时被阻断，可引起支气管痉挛和糖代谢的副反应，故禁用哮喘和糖尿病患者。（二）、选择性β1-受体阻滞剂

这类药物对β1具有较高的选择性，主要影响心脏，对支气管和糖代谢影响较小。可慎用于哮喘和糖尿病患者。故在心血管疾病治疗上有其优越性。

4-取代的苯氧丙醇胺类化合物

4-醚取代类化合物倍他洛尔：作用强，维持时间长，可用于治疗高血压。比索洛尔：对胰腺β1受体抑制较轻，特别适合用于治疗糖尿病患者的高血压。美托洛尔：无内在拟交感活性，不良反应较少。

4-胺取代类化合物普拉洛尔：阿替洛尔、醋丁洛尔都是选择性较强的β1受体阻滞剂。

大多结中苯环对位取代有选择性较强的β1受体阻滞剂。后来发现苯环上其他位置的取代也会得到选择性较强的β1受体阻滞剂。且侧链氨基部分对活性的也是很重要的，可与受体形成氢键，能产生很强的药理活性。（三）、非典型β-受体阻滞剂（混合型α/β受体阻滞剂）拉贝洛尔：

兼有α1受体阻滞作用的非选择性β受体阻滞剂，其特点是在降低血压和外周阻力时，并不减弱静息时的心率，对心排出量影响也较小。卡维地洛：具有β-受体阻滞作用外，明显的外周血管扩张作用，可有效地控制高血压，具有抗心律失常和抗心绞痛作用。对心肌具有保护作用（四）、超短效β-受体阻滞剂软药（softdrug）这类药物有艾司洛尔、氟司洛尔、兰地洛尔（Landiolol）与前药的异同点：前药：药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效使，则称原来的药物为母体药物，修饰后，得到的化合物为前体药物。

软药：设计出容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排除体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为软药。两者设计过程不同，前药是将有活性的药物在体外转变为活性小或没有活性，体内转变成活性物而起作用。而软药则使体外有活性的药物进入体内快速转化为没有活性的药物。三、构效关系基本结构1、芳环及其取代基

β-受体阻断剂对芳香部分要求不甚严格，可以是苯、茶、芳杂环和稠环。环上的取代基可以是吸电子或推电子基，芳环的种类或取代基的位置与β-受体拮抗活性的选择性有关。在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，选择性较低，为非选择性。一般认为对位引入取代的化合物对β1有较好的选择性。

2、芳环与氨基间的距离

β-受体阻断剂的基本结构要求与β-受体激动剂异丙肾上腺素相似。

3、立体选择性

β-受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与β-受体激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的，即苯乙醇胺类，同醇羟基相连的β-碳原子R构型具有较强的β-受体阻断作用，其对映体S构型的活性则大大降低甚至消失。胺基乙醇类：同醇-OH相连的β-碳原子为R-构型，具较强的β-受体阻断作用，其S-构型的活性大为下降，直至消失。胺基丙醇类：由于氧原子的插入，使连于手性碳原子上的取代基先后次序的排列发生了改变，其S-构型在立体结构上与胺基乙醇类的R-构型相当。4、侧链取代基侧链氨基上取代基对β-阻断活性的影响大体上与β激动剂相似，侧链上的β-羟基是药物分子与受体结合的必需基团，侧链α位一般无取代。

氮原子取代常为仲胺结构，伯胺也有活性，但不如仲胺；而仲胺中以异丙基或叔丁基取代活性最高；烷基碳原子数太少（<3）或N、N一双取代，常使活性下降。作用强度次序大致为：叔丁基＞异丙基＞仲丁基＞异丁基＞仲戊基＞环丙基。氮原子两个氢均被烷基取代，活性降低。氮原子带有芳基，活性消失。四、典型药物盐酸普茶洛尔（心得安）

结构：左旋体活性强，但临床上用外消旋体。S构型强，R构型作用弱。理化性质：（1）水溶液显弱酸性，因为强酸弱碱盐（2）对热或碱稳定，酸或光不稳定，光氧化分解变质；在酸溶液中，侧链氧化分解。（3）水溶液/硅钙酸——淡红色沉淀杂质及杂质来源：来源于未反应完的原料α-萘酚，重氮苯磺酸盐反应——橙红色——可以作为鉴别反应和杂质控制。体内代谢：

本品游离碱的亲脂性较大，主要在肝脏代谢。因此肝损害病人慎用。用于游离碱的高度脂溶性，易透过神经组织，产生中枢效应。主要水解生成α-萘酚，再以葡萄糖醛酸甙排出；或侧链氧化成羧基。合成：三部分可以有两条合成路线，即

或这也是合成芳氧丙醇胺类β-受体阻滞通用方法。

如果先将环氧氯丙烷与脂肪胺（异丙胺）反应制备成碱性侧链氯代物，然后再与酚类缩合，由于氯代碱性侧链在碱性条件下与酚缩合前易形成碳正离子，会发生异构化，生成β-羟甲基异构体。药理作用：

对β1、β2

受体有相等的亲和力，无内在拟交感活性。口服吸收完全，肝脏首过效应显著，个体差异大。口服吸收血药浓度个体差异可达20倍。半衰期较短，越4小时。最初用于治疗心绞痛，在临床抗心绞痛实验中，又发现其具有抗高血压性质，从而在随后几十年广泛用于抗高血压，同时具有良好的抗心律失常作用，被快速推广用于心律失常的治疗药物。因为脂溶性高，能进入中枢神经系统该品也用于治疗中枢神经系统失调疾病，如焦虑症。常用于多种原因引起的起律失常，也可用于心绞痛、高血压。主要副作用（缺点）：高度的脂溶性、易透过血脑屏障，产生中枢效应，可引起支气管痉挛及哮喘。

一

概述二

二氢吡啶类三苯并硫氮卓类

四其他类第二节钙通道阻滞剂（calciumchannelblockers）一、概述是一类在通道水平上选择性地阻滞钙离子通道进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度的药物。又称钙离子拮抗剂。能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙的释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌松弛，血管扩张，降低外周血管阻力。

临床上钙通道阻滞剂用于抗心绞痛，抗心律失常和抗高血压，充血性心脏病，防止心肌局部缺血的复发，是一类治疗缺血性心肌病的重要药物。钙离子通道存在多种类型（L、T、N、P等），但L型钙通道最为重要。钙离子阻滞剂作用机理：钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋——收缩偶联中的关键物质。兴奋-收缩偶联作用发生在心血管系统内，钙离子扮演了细胞信使这个角色，能够联结细胞内外的兴奋效应。心肌在收缩过程中，需要Ca++参与，则Ca++内流或细胞内储存的Ca++释放。Ca++离子阻滞剂是在通道水平上选择性地阻滞Ca++经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca++浓度的药物。使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca++，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，同时血管松驰，外周血管阻力下降，血压下降，因而减少心肌作动量和耗氧量。也是钙通道阻滞剂抗心缓绞痛的主要机制。钙通道阻滞剂（L-型）的分类：

1,4-二氢吡啶类硝苯地平苯并硫氮卓类地尔硫唑苯烷基胺类维拉帕米其他类氟桂利嗪

临床上使用的主要是1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂二、二氢吡啶类（DihydropridinesDHP）（-dipine后缀）二氢吡啶类是目前临床上特异性最高，作用最强的一类钙通道阻滞剂。又称地平类。该类药物能选择地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛药物及抗高血压药物，且在整体条件下不抑制心脏，不良反应小。

第一个用临床上的是硝苯地平（心痛定、利心平），临床上特异性高，作用强，具有强烈的血管扩张作用，低剂量能降低心绞痛发作率。首先用于重症高血压，也用于治疗心肌梗塞，减慢心率，心力衰竭，是第一代DHP。且无严重不良反应，较为安全，因此应用较广泛，为抗血压一线用药。二氢吡啶类化合物最早出现于1882年，当时，Hantzsch在合成取代吡啶化合物时将此类化合物作为中间体。

然而直到20世纪70年代初，1，2-二氢吡啶类化合物的药理性质才被完全了解。

Hantzsch反应生成了一个对称化合物，在这个化合物的结构中，3，5位有两个相同的酯，而2，6位是两个相同的取代烷基。通过后续对C-4取代基R1，C-2和C-6的烷基以及1位NH的取代基修饰，确定了这类化合物的基本结构。结构特点：

1，4-二氢吡啶结构类化合物，当2，6位或3，5位所连接的烷基或羧酸酯不同，4位上有取代基则化合物具手性。

在钙通道阻滞剂中，二氢吡啶类为特异性高，作用很强的一类药物，具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等，可与β-受体阻滞剂、强心苷合用。作用特点

硝苯地平为第一代二氢吡啶类的钙通道阻滞剂。而第二代DHP类的冠状动脉扩张作用更强大，对血管具有高度的选择性。则第三代DHP类除有第二代的特点外，半衰期长，作用维持时间长。

硝苯地平后的钙通道阻滞剂主要有一下特点：

（1）、更高的血管选择性；具有很强的扩血管作用。（2）、针对某些特定部位的血管系统（如冠状血管、脑血管），以增加这些部位的血流量；（3）、减少迅速降压和交感激活的副作用；（4）、改善并增强抗动脉粥样硬化作用。尼卡地平：适用于各种缺血性脑血管疾病，风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗。（脑血管扩张药）尼索地平：适应于治疗心衰和高血压危象、作用迅速。比尼莫冠脉扩张作用强，持续时间长，耐变性好。尼莫地平：脑血管扩张药，由于3位为甲氧乙基酯5位为异丙酯，C4为干性。药品为消旋体。进入体内后能透过血胆屏障，作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病。尼群地平：脑血管扩张性抗高血压药氨氯地平：起效慢，但使用持续时间长，可以直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。可扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量。另外扩张缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠心病人的心肌供氧量增加。适用于心绞痛、缺血性心脏病，也是理想的抗血压药物。构效关系：1、1.4-二氢吡啶是活性必需，环上氮不被取代时活性最佳，若改变为吡啶则活性消失。2、2.6一位取代基应为低级烷烃。3、3.5一位取代基为酯基是活性必需。若变换成乙酰基或-CN（氰基）则活性大为降低。C3、C5位为不同酯基为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对酯基影响作用部位。4、C4为手性碳时，有立体选择作用，即异构之间活性有较大的差别。C4位苯环上取代以邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降。因为涉及电子及立体效应的缘故。C4以取代苯基最强，改为杂环作用变弱。典型药物：硝苯地平（Nifedipine）结构与命名：理化性质：本品遇光不稳定，在光照和氧化剂存在下发生光催化歧化反应，分别生成两种降解氧化产物，一是二氢吡啶芳构化吡啶衍生物；另一个是能使硝基转化成亚硝基苯吡啶衍生物。故在生产和贮存过程中注意避光。体内代谢硝苯地平在体内经过二氢吡啶的氧化，酯基水解、氧化和环化等途径。其体内的代谢物均无活性。作用机理：主要抑制心肌及血管平滑肌细胞膜的钙离子经慢通道内流，使血压下降和冠状动脉扩张。药理作用：具有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松驰作用。作用比硝酸甘油强20倍。低剂量能降低心绞痛发作率。首先用于重症高血压，也用于心肌梗塞及心力衰竭，但无抗心律失常作用。临床上用于预防和治疗冠心病、心绞痛、也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人，对顽固性、重症高血压也有疗效。合成

Hantzsch（汉秋希）法适用于制备对称取代的吡啶衍生物。由于采用2分子β-二羰基化合物，使杂环上的取代基位置呈对称性，醛基碳原子则成吡啶环上γ-碳原子。苯磺酸氨氯地平结构：分子中C4位含有手性，为手性化合物作用特点：

降压作用左旋体是右旋体的1000倍。即氨氯地平的有效成分是左旋体。右旋体不但几乎没有降压作用，且不良反应来自于右旋体。因而苯磺酸左旋氨氯地平较外消旋体有更高效、安全性更好。长效抗高血压药。我国拥有苯磺酸左旋氨氯地平的独立的知识产权。

三、苯并硫氮卓类

属于这一类的药物主要有地尔硫卓（Diltiazem）和尼克硫卓(nictiazem)等，以地尔硫卓最为突出，是一个高度特异性的钙通道阻滞剂，广泛用于治疗变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病及陈旧性心肌梗塞死引起的心绞痛。对抗动脉粥样硬化作用或使硬化斑块消退的新拮抗剂。地尔硫卓：结构特点：作用特点是一个高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，特别是对大的动脉和侧支循环均有较强的扩张作用，血管扩张作用有很强的立体选择性，其中只有顺式（+）异构体作用最强。长期服用，对预防心血管以外的发生是有效的，物耐药心脑或明显副作用发生。临床用途：用于治疗高血压、心绞痛和抗心律失常，可抑制窦房结及房室结自律性，抑制房结传导。三、苯烷基胺类及其他类1、苯烷基胺类（芳烷基胺类,帕米，-pamil）

本类药物对心绞痛，心律失常和高血压的疗效确切，该类药物主要有维拉帕米（Verapamil）、戈洛帕米（Gallopamil）、依莫帕米（Emopamil）及法利帕米（Falipmil）。结构特点及作用特点：这类药物都具手性中心，其光学异构体的活性大多不同：其该类结构是一个碱性的中的-N原子通过连接两个烷基而构成的。依莫帕米：左旋体显示较右旋体大的药理活性；戈洛帕米：临床上使用其左旋体维拉帕米：左旋体是室上性动过速病人的首选药物右旋体用于治疗心绞痛盐酸维拉帕米（VelapamilHydrochloride）结构：又名：异博定，戊脉安（Ipraverexil,vasalan）理化性质：化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液，均能保持不变。作用特点及临床应用：作为选择性扩张剂S（-）构型更有效，是治疗室上性心动过速的首选药物，临床上多用于心律失常。但R（+）构型可用于治疗心绞痛，并在癌症治疗中具有潜在的新用途。主要有：二苯基哌嗪类：eg氟桂利嗪，桂利嗪，利多氟嗪以及普尼拉明和苄普地尔这类对血管平滑肌钙通道有选择性抑制作用。

第三节钠、钾通道阻滞剂

临床用途钠通道阻滞剂----硫酸喹尼丁、盐酸美西律钾通道阻滞剂----盐酸胺碘酮

一

概述二血管紧张素转化酶抑制剂三血管紧张素II受体拮抗剂第四节

血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素II受体拮抗剂

（AngiotensinconvertingenzymeinhibitorsandangiotensinIIreceptorantagonists）一、概述该类药物主要用于降血压药一般认为成年人安静休息时动脉血压经常超过21.3/12.7kPa

（160mgHg/95mmHg）（收缩压/舒张压）以上者为高血压患者。高血压为最常见的心血管疾病。常见症状：头痛、头昏、眩晕、耳鸣等。直接影响血压的脏器及组织主要有小动脉（阻力血管）：影响外周阻力小静脉（容量血管）、心脏和肾脏：主要影响心输出量。

血压高低主要通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行调节。肾素——血管紧张素——醛固酮（RASorRAAS）系统

RAAS系统是一个复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。这个系统包括两个关键酶：

----肾素：是一种天冬酰蛋白酶，使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ

----血管紧张素转换酶：使血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ血管紧张素II（AngII）是一种作用极强肽类血管收缩剂，能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在高血压种产生重要作用。体内收缩血管作其作用：

1、直接收缩血管（外周小动脉），而致血压升高

2、刺激肾上腺皮质球状带，促使醛固酮分泌，醛固酮则可促进肾小管主动重吸收钠和被动重吸收水，水钠潴留，以致增加血容量，升高血压。3、醛固酮可刺激交感增加去甲肾上腺素分泌，提高交感神经递质和特异性受体的活性，使血压升高。（间接作用）二、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，-pril，普利）

这是一类发展较快的抗高压药，是临床上一线降压药。为现代血管药物发展里程碑。该类药物主要是使ACE失活，切断从AngI到AngII的通路，同时又能使缓激肽不致分解失活，达到降压的目的。

ACE（AngiotensinConvertingEnzyme）是一种多肽酶，锌蛋白酶，该酶广泛存在于血浆及除子宫以外的组织中，尤其以肺部的活性最强。存在肺、肾、血液、血管壁中，大量存在于血管内皮细胞的膜表面。（一）、发现：从60年代中期开始，从美州（巴西）腹蛇中分离出多种能抑制ACE的物质，即毒液中含有增强缓激肽作用效果的因子BPFs（缓激肽增强剂），分离得到含有5-13个氨基酸残基肽。BPFs增强缓激肽的作用的原因可能在于抑制了酶对缓激肽的降解。这一线索促使他们开始研究与ACE有关的问题。从蛇毒中分离提纯得到的九肽化合物替普罗肽（壬肽抗压素)。对替普罗肽和其他肽类类似物的研究加深了对ACE性质的认识。根据酶对底物结合的选择性，并借助于对ACE具有类似性质的羧肽酶的研究，提出此酶位点的假想模型。虽然替普罗肽是一个多肽。临床上证明为有效的抗高血压药。能有效降低继发性高血压患者的血压，在治疗心脏衰竭方面液具有良好的效果。具有作用时间长，较安全的优点，但必需注射，口服无效。应用受到限制。因此，寻找口服有效的新血管紧张素转化酶抑制剂是研究的重点。

Ondetti等人根据ACE底物的化学结构推测出ACE的活性部位模型。由于脯氨酸对ACE有抑制作用的结构特征，因此设计的ACEI都含有脯氨酸的结构。卡托普利（甲巯丙脯酸Captopril）1981年由美国Squibb药厂研制成功，为第一个上市的ACEI。（二）、分类：根据它们的化学结构可分为三类：

1、含巯基的ACE抑制剂例如，卡托普利

2、含羧基的ACE抑制剂例如，依那普利

3、含次膦酸基ACE抑制剂例如，福辛普利所有的抑制剂均能有效的阻滞血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，并且具有相似的治疗与生理作用。它们只不过在效能与药动学方面不同。目前临床上有大量该类药物使用，作为一线降压药。1、含巯基的ACEI

这是最早应用于临床的ACEI，其代表药物就是卡托普利，其结构特征是以巯基和锌配位。2、二羧基的ACEI

这类药物的结构特征是以羧基和锌配位，虽然羧基的配位不及巯基，但可克服巯基所带来的副作用。不含巯基，但也与锌螯合功能的化合物。

依赖普利（苯丁酯丙脯酸）、赖诺普利（苯丁酰赖脯酸）3、含有次膦酰基的ACEI

次膦酸类化合物能够以与依那普利相似的方式与ACE结合，锌离子与次膦酸的相互作用与巯基和羧基锌离子结合方式相类似。福辛普利以磷酰基与ACE酶的锌离子结合，它在体内能经肝或肾双通道代谢而排泄。适用肝或肾功能不良病人使用。（三）结构特征ACE抑制剂均具有的结构特征是酸性氨基酸与N环相连。（四）理化性质

卡托普利与福辛普利是呈酸性的药物，而其他的ACE抑制剂均是两性的。（五）作用机制（1）抑制ACE，即抑制AngII的生成而起作用，对血管、肾有直接影响。（2）通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。（3）减少缓激肽的降解。（六）药理作用

1、阻止AngⅡ的生成

2、保护缓激肽的活性

3、保护血管内皮细胞，有抗动脉粥样硬化作用

4、抗心肌缺血与心肌保护作用

5、增强胰岛素敏感性。（七）临床用途

临床上主要用于高血压、CHF、左心衰或肥大，急性心梗、糖尿病性肾病。（八）副作用（不良反应）

ACEI最常见或最重要的副作用为：低血压、低钾、咳嗽、皮疹、味觉障碍，头痛、眩晕、疲劳、恶心、呕吐、急性肾衰、中性粒细胞减少症，蛋白尿、血管神经性水肿。（九）构效关系：对ACE抑制剂的构效关系研究，可归纳如下：①、N-环上必须含有ACE底物C-端羧酸相似的羧基②、在N-环上连有较大的疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数③、与锌离子结合的部位可以为A部分、B部分或C三部分④、A部分的巯基有利于与锌离子结合，但会产生皮疹和味觉障碍；巯基还会由于形成二硫化而减少其作用时间。⑤、B部分和C部分是模仿肽水解的过渡态，以羧基或磷酰基与锌离子结合，将羧基或磷酸基酯化可得其可口服的前药。⑥、X通常为丙氨酸侧链相似的甲基，在羧酸衍生物中，当X为正丁氨基时，为非前体药物的口服ACEI。⑦、当ACEI的立体化学与L-氨基酸的立体化学一致时，可获得最佳活性。

（十）典型药物1、含巯基的ACEI卡托普利（Captopril）结构结构特点：分子中有两个手性中心，都是S，S构型。理化性质：由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成二硫键；卡托普利的巯基不仅可使化合物产生强大的抑制作用，同时也产生皮疹及味觉异常，（例如，金属味、味觉缺失）的主要原因。这些副作用可以通过减少剂量及停药来避免。作用特点：

（1）能特异阻滞AI-AII，而对AII受体无影响。（2）最大优点能口服有效。（3）能防止缓激肽失活。药理作用：第一个口服ACEI，舒张外周血管。适用于中，重度高血压，及急、慢性充血心力衰竭的治疗。不良反应：少数病人出现皮疹和味觉丧失，半衰期短，仅0.9h，考虑到可能由于分子中含有-SH，所产生的皮疹，味觉丧失和蛋白尿，同时认为-SH可通过氧化或形成二硫键等而失活。一般停药后或减量后可以消除。合成：ACEI与其他降压药相比，具有以下特点：（1）适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快。（2）长期应用，不易起电解质紊乱和脂质代谢障碍。（3）可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增大肥大，可发挥的心脏保护作用。

由于ACEI对RAS并不特异，也不是血管紧张素的限速酶，长期使用ACEI，肾素活性会代偿性增高。因此，抑制RAS的更为特异性的途径应为阻止血管紧张素I的形成。即直接抑制肾素的作用。因而对肾素抑制剂的研究是一个方向。二、血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂（ARB）（-sartan，沙坦）（一）、发现

AngII拮抗剂的研发始于20世纪70年代早期，以天然激动剂的类似物为基础的肽类为研究热点。进行这项研究的原型药物为肌丙抗增压素（沙拉新，8肽，肽类拮抗剂）

沙拉新它可与AngII竞争作用于受体，从而阻断其升压作用，对因肾性AngII过量引起的高血压有良好的降压效果。由于其性质类似AII，故对AII受体特异性高。但它对AngII只呈非竞争性抑制作用，并且对AII受体还有部分激动作用，并且口服无效。作用时间短，还产生一些其他不需要的激活作用，所以临床上应用大受限制。其研究旨在解决这些拮抗剂存在的问题。这些努力使非肽类血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦在1995年上市。1982年:

两个专利（US4340598；US4355040）公布咪唑-5-乙酸类似物可发挥降压作用

----即武田（Takada）制药公司发现以S-8303为代表的N-苄基咪唑（咪唑乙酸类似物）类化合物具有抗高血压作用，

----其作用机制是能特异性阻断AngII受体。

----尽管这些化合物是相对弱的拮抗剂，但它们不会产生肽类似物的那些不需要的激动剂活性。

----通过计算机分子叠合法模型揭示，与血管紧张素II吻合的计算机分子模型与S-8303的结构表明有三个共同的结构特征S-8303

AngII

离子化羧基与C-端羧基相关联（有关）咪唑环与组氨酸6残基的咪唑侧链相关联正丁基与IIe5残基的碳氢侧链相关联

S-8030的丁基基团位于血管紧张素IIN末端的位置，但它不具备任何受体的作用。通过S-8030，人们进行了大量分子修饰想增加受体的结合力与脂溶性。脂溶性可确保药物的口服吸收。

S-8303的苄基被认为位于AngII的N-端的方向上，但它与受体没有较大的相互作用。以提高其与受体结合力和脂溶性位目标，对S-8303进行了大量的结构改造，并确定脂溶性对其提高口服利用度起重要作用。正由于这些改造，导致了具有对AngII受体有高度亲和力和具口服活性的氯沙坦（Losartan）的问世。同类药物—结构改造：新药的研究思路（1）寻找先导化合物（2）先导化合物的优化当找到先导化合物沙拉新后，通过将乙酸基---------甲醇基苯---------------联苯微弱酸性---------相对较强的四唑环

通过对氯沙坦的结构修饰得到起双苯基类似物的缬沙坦（Valsartan，1996年）、厄贝沙坦（Irbesartan，1997年）、坎地沙坦（CandesartanCeilexetil，1998）、替米沙坦（Telmisartan，1998年）、每个药物的结构特征都有与氯沙坦不同之处。经过努力，终于开发了一系列新型非肽类AII受体拮抗剂。非肽类AII受体拮抗剂发展极为迅速。非肽类AII受体拮抗剂与肽类拮抗剂不同:----呈现竞争性抑制AngII的作用，对AII受体没有部分激动作用.----这类拮抗剂还兼有可长期口服和作用时间长的特点。第一个该类用在临床上的非肽药物是氯沙坦（Losrtan）1995年4月首次被美国FDA批准上市，治疗高血压，高效、高选择性，竞争性和高特异性的AT受体拮抗剂。它的作用时间长，无内在拟在AngII活性。可用于高血压和充血性心力衰竭。（二）、作用机制：

AngII受体至少有两个亚型，AT1和AT2。它们广泛分布在中枢和外周组织。

----但两个亚型分布是不同的，而且在不同种属之间，它们的分布也有很大的差别。

----AT1受体分布在大脑、神经元、血管、肾脏、肝脏、肾上腺与心肌组织中，

----介导心血管、肾脏与中枢神经系统的血管紧张素II的作用。

----参与平平滑肌收缩、调节醛固酮分泌

----AT2受体的作用目前尚不清楚；可能介导一系列的生长、发育及分化过程。

洛沙坦、缬沙坦、依贝沙坦等对AT1受体亚型均有选择性，阻断所已知的AngII效应。

AT1受体被阻断后，AngII收缩血管与刺激肾上腺素释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低，产生与ACEI相似的抗高血压作用。

AT1受体拮抗剂还能通过阻止AngII的促心力衰竭的病理因素与舒张血管减轻心脏后负荷的作用，治疗充血性心力衰竭。同时因为对抗AngII的促心血管细胞增殖与肥大作用，因此能阻止心血管的重构，有利于抗高血压与治疗心力衰竭的效果。目前临床上使用的血管紧张素II受体拮抗剂都是AT1亚型的拮抗剂。（三）、理化性质及及药代动力学（代谢）所有的血管紧张素II拮抗剂均为酸性药物。洛沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦中四唑环的pKa约为6，在正常生理pH下，四唑环基至少有90%是离子状态的。缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦中的酸性氨基酸（羧