第十三章生化药物制造工艺脂类药物

第六节脂类药物

一、脂类药物概述脂类是脂肪、类脂及其衍生物的总称。它们有一个共同的物理性质：不溶或微溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、苯等有机溶剂，脂类化合物的这种特性，称为脂溶性。

脂类物质在体内以游离或结合形式存在于组织细胞中。（一）脂类药物的分类根据脂类药物的化学结构分为（1）脂肪类：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。（2）磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等。（3）糖苷脂：神经节苷脂。（4）萜式脂类：鲨烯。（5）固醇及类固醇：胆固醇、谷固醇、胆酸和胆汁酸、蟾毒配基（bufogenins）等。（6）其他：胆红素、辅酶Qto、人工牛黄、人工熊胆等。依据脂类药物在生物化学上的分类（1）单纯脂：脂肪酸与醇类构成的酯。如：甘油三酯（油脂）、蜡等。（2）复合脂：磷脂如甘油磷脂和神经鞘磷脂等。（3）异戊二烯系脂：多萜类、固醇和类固醇。

（二）脂类药物的临床应用脂类生化药物种类繁多，具有多种生理、药理效应，临床用途各不相同。二、脂类药物的制备方法（一）脂类药物的制备1、直接提取在自然界中，有些脂类药物是以游离形式存在的。因此，可根据各自的溶解性质，采用相应溶剂系统直接抽提出粗品，再经分离纯化获得纯品。2、水解法在生物体内有些脂类药物与其他成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，然后分离纯化。自然界中脂类的形态是以结合形式存在。

中性和非极性脂类以分子间力与脂类、蛋白质结合

极性脂类以氢键、静电力与蛋白质分子结合。

脂肪酸类以酯、酰胺、糖苷等与糖分子共价结合。

疏水结合的脂类一般用非极性溶剂。

与生物膜结合的脂类用极性较强的溶剂以断开氢键

共价结合的脂类用酸或碱水解。现多用组合溶剂，以醇为组合溶剂的必需部分。因其可使生物组织中的脂类降解酶失活。3、化学合成或半合成法某些脂类药物可以采用化学合成或半合成法制备。4、生物转化法

发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法。（二）脂类药物的分离脂类生化药物种类较多，结构多样化，性质差异甚大，通常用溶解度法及吸附分离法等来分离。1、溶解度法依据脂类药物在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法，如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故脑干丙酮抽提液用于制备胆固醇，不溶物用乙醇抽提得卵磷脂，用乙醚抽提得脑磷脂，从而使3种成分得以分离。2、吸附分离法根据吸附剂对各种成分吸附力差异进行分离的方法。

经分离后的脂类药物中常有微量杂质，需用适当方法精制，常用的有结晶法、重结晶法及有机溶剂沉淀法。3、超临界流体萃取近年来，超临界流体萃取也已广泛用于脂类药物的分离纯化中，超临界流体（SCF）是指热力学状态处于临界点（Pc，Tc）之上的流体。超临界流体的黏度接近于气体，密度接近于液体，扩散系数介于气体和液体之间，因而SCF具有高扩散性和高溶解性。通过改变压力或温度来改变SCF的性质，达到选择性地提取各种类型的化合物的目的。

超临界萃取都可以反复循环使用。常用作SCF的溶剂有CO2、H2O、C2H6、C3H6、NH3、甲苯等。

其中CO2是工业上最常用萃取剂。

三、重要脂类药物的制备（一）胆酸类药物

胆酸类药物大多为24个碳原子构成的胆烷酸。体内胆酸类化合物在肝脏大都与甘氨酸或牛磺酸形成结合型胆酸，总称胆汁酸。1、胆酸（CholicAcid，简称CA）（1）胆酸结构与性质除猪属胆汁外，胆酸存在于许多脊椎动物胆汁中，并以结合型胆汁酸形式存在。

熔点198℃；有旋光；pK为6.4；在15℃时，水中溶解度（g／L）为0.28，乙醇中为30.56，乙醚中为1.22，氯仿中为5.08，苯中为0.36，丙酮中为28.24，冰醋酸中为152.15，其钠盐在水中为568.9g／L。（2）工艺路线：

皂化，酸化沉淀，乙醇中结晶。用途为配制人工牛黄原料。3、熊去氧胆酸（UrsodeoxycholicAcid，UDCA）（1）UDCA结构与性质UDCA存在于人及多种脊椎动物胆汁中，熊胆中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。自70％乙醇中形成白色粉末状结晶，味苦。熔点203℃；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及稀碱液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；难溶于水及稀矿酸。UDCA来源稀少，医药工业上采用胆酸为原料，经酯化、酰化、氧化、还原、再氧化及再还原六步反应制备。（2）反应路线：（5）应用UDCA具有利胆、溶胆石及改善肝功能作用。用于治疗高血压症、急性及慢性肝炎、肝硬变、肝中毒及治疗胆固醇结石症。

2、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）鱼油中的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）具有降血脂、抗血栓和抗动脉粥样硬化等作用。自然界中，EPA和DHA广泛存在于海洋动物中，但因海域、季节和鱼或海洋生物种类的不同其含量也不同。

在藻类中，都能产生高含量的EPA，有的占总脂肪酸质量的40％以上。

甲藻纲中的藻含有较高DHA。这些藻类，对含有4～5个或更多双键的不饱和脂肪酸有奇特的合成能力。在恒化器中进行培养，大规模生产EPA和DHA。通过基因工程选育“工程菌或藻”来提高真菌和藻类产生EPA、DHA和PLJFA（多不饱和脂肪酸）有很大潜力，可以开发新的生物资源。（1）化学结构和性质EPA和DHA在哺乳动物体内都不能合成，是机体营养必需脂肪酸（EPA）。EPA和DHA与一般脂肪酸比较，最大特点是链长和双键多，极易氧化。

我国制备鱼油原料，主要是鱼提取鱼油。提取方法有蒸煮法、直接蒸汽法和萃取法等，原料要新鲜，方法要温和，避免双键氧化致使EPA和DHA含量降低。②鱼油中EPA和DHA的制备方法

尿素法利用饱和程度不同的脂肪酸与尿素形成加合物的差异而达到分离的目的。

丙酮法根据碳链长度和饱和程度不同的脂肪酸混合物，在过冷的丙酮中溶解度有明显差异来进行分离。蒸馏法根据多不饱和脂肪酸的性质极不稳定，沸点又较高的特点，减压降低沸点，减少热变性，分馏提高分离效果，可得较高浓度的EPA和DHA。（四）磷脂类药物

磷脂类药物中除神经磷脂等少数成分外，其结构中大多含甘油基团，故统称为甘油磷脂。1、卵磷脂（1）卵磷脂（Lecithin）的结构与性质

卵磷脂存在于动物各组织及器官中，脑、精液、肾上腺及红血球含量最多，卵黄中含量高达8％～10％，其在植物组织中含量甚少，唯大豆中含量甚高。

卵磷脂为白色蜡状物质，无熔点，有旋光性，在空气中因不饱和脂肪酸烃链氧化而变色。极易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，为两性电解质，pI为6.7，为较好的乳化剂。（2）生产工艺工艺路线：

（5）应用临床上用于治疗婴儿湿疹、神经衰弱、肝炎、肝硬化及动脉粥样硬化等。本品也可用作化学试剂。（六）人工牛黄

牛黄为病牛胆囊、胆管及肝管中结石，称为天然牛黄。其主要成分为胆红素、多种胆酸及胆固醇等，其次为