第41章 肾上腺皮质激素药物

F.G.Joyner

88年汉城奥运会女子100米、200米金牌。98年猝死，38岁。B.S.Johnson88年汉城奥运会男子100米金牌。第41章肾上腺皮质激素药物

(adrenocorticalhormone)

要求：

掌握肾上腺皮质激素的生理药理作用，临床用途，不良反应及应用注意。

熟悉如何正确运用此类药物的理论基础以便充分发挥疗效，避免或减少不良反应。

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肾上腺位于肾脏上方，左右各一。肾上腺分为两部分：外表部分为皮质，占大部分；中心部为髓质，占小部分。皮质是腺垂体的一个靶腺，而髓质则受交感神经节前纤维直接支配。

肾上腺皮质（adrenalcortex）的组织结构分为球状带、束状带和网状带三层。

球状带分泌:盐皮质激素。

束状带与网状带分泌:糖皮质激素。网状带分泌：少量性激素。皮质网状带分泌的性激素以雄激素为主，可促进性成熟。皮质雄性激素分泌过量可使女性男性化。肾上腺髓质（adrenalmedulla）分泌两种激素：肾上腺素和去甲肾上腺素，作用广泛：心血管作用；糖原动用；应急（stress）等。

肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormone)1、盐皮质激素（mineralocorticoid,MCs)：

醛固酮和去氧皮质酮。主要影响水盐代谢。

2、糖皮质激素（glucocorticoid,GCs）：可的松、氢化可的松(皮质醇)。主要影响物质代谢。

3、性激素（gonadalhormone,GH)：少量脱氢异雄酮、睾酮。

糖皮质激素

(glucocorticoid，GCs)

[糖皮质激素分类]

1、短效(的松类):

可的松、氢化可的松（前者在肝内转化为后者才生效）。

2、中效(尼松类)：泼尼松、氢化泼尼松（强的松龙）（前者在肝内转化为后者才生效）。

3、长效(米松类)：地塞米松、倍他米松。

4、外用(氟松类)：氟氢可的松等。

[生理、病理作用]

1、糖代谢：血糖

①抑制细胞对糖的摄取和氧化利用;

②

肝、肌糖原异生。

2、蛋白质代谢：合成、分解负氮平衡，使肌肉萎缩、皮肤变薄、伤口难愈合。

3、脂肪代谢：脂肪合成、分解诱发酮症酸中毒；脂肪再分布向心性肥胖、满月脸。4、水、电解质代谢：

保钠排钾水钠潴留、低血钾、高血压;增加钙磷排泄骨质疏松。5、雄激素样作用：痤疮、多毛等。6、应急（stress）必须：与促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH）共同响应。

[药理作用]炎症早期--减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，缓解红、肿、热、痛；炎症后期--抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕；1、抗炎作用抗炎机制：GCs与靶细胞胞浆内受体结合后，进入核内，影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。可影响炎症过程的如下环节：（1）抑制与炎症有关的细胞因子转录合成：

白介素1、3、4、5、6、8；肿瘤坏死因子(TNF-α)；巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)。（2）抑制某些炎症介质的产生：

诱导磷脂酶A2,抑制脂皮素磷脂释放花生四烯酸

前列腺素（PGs）、5-HT、白三烯（leukotrienes，LTs）；

缓激肽生成和促进缓激肽的降解。

地塞米松和倍他米松作用最强。（3）稳定生物膜：

Ⅰ）稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放，炎症反应

Ⅱ）稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症反应、渗出（4）抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞移行至炎症区炎症浸润（5）增强血管对儿茶酚胺的敏感性→血管收缩→充血渗出

(6)抑制成纤维细胞DNA合成肉芽增生粘连、疤痕形成

(7)诱导炎性细胞凋亡(apoptosis)。(8)诱导ACE合成，增加血管紧张素Ⅱ生成。(9)抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶(NOS)，使巨噬细胞来源的炎症介质NO生成减少。

抑制细胞免疫和体液免疫，对细胞免疫抑制更强。抑制免疫反应多个环节：

1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；2）干扰淋巴细胞识别能力和抑制免疫细胞增殖；3）促进淋巴细胞重新分布，循环淋巴细胞数量；4）抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成；5）稳定肥大细胞膜致炎物释放过敏反应。2、免疫抑制作用（抗免疫）

1）加强心肌收缩力。2）减少心肌抑制因子（MDF）形成。3）改善微循环，扩张痉挛收缩的大血管，降低血管对某些缩血管物质敏感性。4）提高机体对内毒素的耐受性。3、抗休克(超大剂量)

：提高机体对细菌内毒素的耐受力(但不能中和内毒素，对外毒素损害无保护作用)。

GCs可直接抑制体温调节中枢，降低其对热原的敏感性；又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。4、解热作用

1）刺激骨髓造血机能：红细胞、血小板、血红蛋白、纤维蛋白原增加；

2）中性粒细胞数增加，但功能降低；

3）嗜酸粒细胞及淋巴细胞减少。

γ－氨基丁酸，兴奋5、血液与造血系统6、CNS：胃酸、胃蛋白酶分泌增多。抑制成骨细胞活力，抑制钙磷吸收和形成活性Vd，促进胶原、骨质分解、钙磷排泄。

体内过程：口服，注射均可。与血浆蛋白结合率高。肝脏代谢。7、消化系统：8、骨骼：[临床应用]1、替代疗法：肾上腺皮质功能减退症、垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后。2、严重感染或炎症1）严重急性感染：应用足量、有效抗菌药物的同时，用GCs作辅助治疗。

2）防止炎症后遗症：早期应用GCs，防止粘连和疤痕。

对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。GCs可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎，除上述作用外，尚可产生消炎止痛作用。3、抗休克

1）感染中毒性休克：如败血症、中毒性菌痢引起的感染性休克。在足量有效抗生素治疗下，短时、大剂量使用。

2）过敏性休克，次选药。

3）心源性休克，结合病因治疗。

4）低血容性休克，扩容后效果不佳者，可合用超大剂量GCs。

4、自身免疫性疾病、过敏性疾病：自身免疫性疾病:风湿病、红斑狼疮、器官移植等。不能根治，停药易复发。过敏性哮喘等。5、血液病：

急淋性白血病、再障性贫血、粒细胞减少症、紫癜性血小板减少症等。

6、局部应用：

接触性皮炎、湿疹等。

[不良反应]

1、长期大剂量应用引起的不良反应1）类肾上腺皮质功能亢进症：满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病。

2）诱发、加重感染；

3）消化系统并发症：诱发加重溃疡；

4）心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化；

5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓；

6）精神失常。

2、停药反应1）肾上腺皮质功能减退：停药后半年~2年才能恢复，这期间易发生肾上腺危象；2）反跳现象：突然停药、减量过快而致原病复发或恶化。肾上腺危象:

指由各种原因导致肾上腺皮质激素分泌不足而引起的一系列临床症状,可累及多个系统。主要表现为肾上腺皮质激素缺乏所致的症状,如脱水、血压下降、体位性低血压、虚脱、厌食、呕吐、精神不振、嗜睡乃至昏迷。。长期使用GCs应注意：

不可骤停；尽量减少每日维持量；停药数月或更长时间内，如遇应急情况，应及时给予足量GCs。

[禁忌证]严重精神病、严重高血压、糖尿病、胃肠道溃疡、新胃肠吻合术、

角膜溃疡、

肾上腺皮质功能亢进、癫痫、抗菌药不能控制的感染、骨折、创伤修复期。go[用法及疗程]1、大剂量突击疗法：严重中毒性感染、各种休克；2、一般剂量长期疗法：

自身免疫性疾病、急淋性白血病等。3、小剂量替代疗法4、隔日疗法：长期疗法采用。糖皮质激素小结(记忆方法，八个四)：

1.构效关系有四：基本结构为甾核

1）C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；

2）C17上有-OH；C11上有=O或-OH；

3）C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；

4）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。

2.四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。

1）升糖：促糖原异生；抑制糖的摄取和氧化利用；

2）解蛋：合成、加速分解负氮平衡；

3）分脂：脂肪合成、分解；脂肪再分布；

4）保钠：水钠潴留。

3.分四类：短效(的松类)、中效(尼松类)、长效(米松类)、外用(氟松类)。

4.四大抗作用（超生理剂量）：

抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克。

5.对血液及造血系统的作用，四多一少：

1）嗜酸粒细胞及淋巴细胞，治急性淋巴细胞性白血病；

２）红细胞↑、血红蛋白↑，治再障；３）血小板↑，治血小板减少症；４）中性粒细胞↑，治粒细胞减少症。

6.不良反应：（一）四个一：一进，一退，一缓，一反。

1）一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综合症）。

2）一退：肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。

3）一缓：伤口愈合迟缓。

4）一反：停药反跳现象。（二）四诱发：

1）诱发或加重感染。

2）诱发或加重糖尿病、高血压。

3）诱发或加重胃溃疡。

4）诱发或加重精