蒽环类药物心脏毒性防治指南解读-副本

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)中华医学会血液学分会蒽环类药物心脏毒性防治指南解读目录前言蒽环类药物心脏毒性简介

（特征、机理、诊断、检测）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理小结前言蒽环类药物治疗血液淋巴系统肿瘤和实体肿瘤疗效确切。蒽环类药物存在心脏毒性——心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。传统药物：蒽环类药物紫杉醇环膦酰胺

5-Fu等靶向药物：曲妥珠单抗VEGF抑制剂BCR-ABL抑制剂等多种化疗药物具有心毒性Colomb0A,etal.CurrCardiolRep.2013May;15(5):362.doi:10.1007/s11886-013-0362-6柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素Meta分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所示：

中位随访9年结果蒽环类药物心脏毒性发病率高类别发病率95%可信区间临床心毒性6%3%-9%亚临床心毒性18%12%-24%研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到临床医生的关注。LotrionteM.AmJCardiol.2013112(12):1980-1984.急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化典型病例蒽环类药物心脏毒性的特征蒽环类药物心脏毒性分类慢性蒽环类药物心脏毒性急性迟发性给药后几小时或几天内发生，主要表现：心内传导紊乱和心律失常，极少数表现：心包炎和急性左心衰。化疗1年内发生，表现：左心室功能障碍，最终导致心衰。化疗后数年发生，表现：心衰、心肌病及心律失常等。Drugs2005;65:1005-1024.蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射治疗或合并用药，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用过ADM，<800mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2柔红霉素（DNR）550mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）290mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%AnnInternMed.1979;91:710-717.Cancer.2003;97:2869-2879.蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素表阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素米托蒽醌10.50.522.2450mg/m2900mg/m2935mg/m2225mg/m2200mg/m2SeminOncol.2001;28(4Suppl12):2-7.1）蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。2）蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。——原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。3）蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现。蒽环类药物心脏毒性特征Crit.Rev.Oncol/Hematol2005;54:171-196JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.Circulation1997;96:2641-2648.机理复杂，尚未完全阐明：

ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变……自由基→线粒体损伤→蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基蒽环类药物心脏毒性的机理ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.PharmacologicalReports2009;61:154–171.

心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。心脏更易受蒽环类药物的损伤。PharmacologicalReports2009;61:154–171.蒽环类药物心脏毒性的机理心脏毒性的高危因素有高血压病史者；原有心血管疾病者；既往接受过蒽环类药物治疗；既往或目前正进行纵隔放疗；年轻或年龄大于65岁患者；非洲或美洲后裔；女性；21-三体综合征患者；合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物。Bovelli,D.;Plataniotis,G.;Roila,F.AnnOncol;2010蒽环类药物心脏毒性诊疗概要蒽环类药物心脏毒性诊断检查预防或减少治疗1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类）2、心内膜心肌活检评分（EMB）1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期

的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类）2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类）3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类）4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类）5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类）6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测

（3类）1、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类）2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽

环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性（1类）1、对症处理2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂

（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞剂（1类）3、心脏保护剂（3类）蒽环类药物心脏毒性的诊断药物心脏毒性的定义指具有下面的一项或多项：

1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功

能降低或室间隔运动明显降低；

2）充血性心衰（CHF）相关的症状；

3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；

4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。

JClinOncol.2002;20:1215–1221.诊断可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准（CTCAE4.0）进行心脏毒性分级的评定。JClinOncol1996;14:3112-3120.AnnalsofOncology2006;17:614–622.NYHA心功能分级美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级：Ⅰ级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸，即心功能代偿期。Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心

悸、呼吸困难或心绞痛，亦称Ⅰ度或轻度心衰。Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上

述症状，亦称Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状，

任何体力活动后加重，亦称Ⅲ度或重度心衰。心脏/心血管病症分级不良事件12345心力衰竭无症状，实验室（如B型钠尿肽）或心脏影像学检查异常轻度至中度活动或劳累时产生症状静止或最低程度活动或劳累时严重症状；需要介入治疗危及生命的后果；需要紧急介入治疗（如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗）死亡左心室收缩功能异常--由于射血分数下降引发症状，对治疗有反应由射血分数下降导致的难治性或控制效果差的心力衰竭；需要左室辅助装置，注射血管加压药辅助或心脏移植治疗死亡心悸轻度症状；无需介入需要介入治疗---心肌肌钙蛋白I升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--心肌肌钙蛋白T升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--射血分数下降-静止时射血分数50-40%；比基线下降10-19%静止时射血分数39-20%；比基线下降＞20%静止时射血分数＜20%-心电图QT间期校正间隔时间延长QTc450-480msQTc481-500ms至少两个单独的心电图中QTc≥501msQTc≥501ms或较基线改变＞60ms，尖端扭转性或多态性室性心动过速或严重心律失常征兆/症状-心脏不良事件评定标准（CTCAE4.0）心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类

药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。蒽环心脏毒性病理学改变：光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化，(局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维溶解，

线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂,

心肌细胞空泡化。心肌病病理组织学评分标准（EMB分级）

记分评分标准0正常范围15%细胞有早期组织学改变，早期心肌纤维消失和胞质空泡化1.55-15%细胞显著心肌纤维消失和/或胞质空泡化216-25%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化2.526-35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化3>35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细胞器消失，细胞核变性Pediatr.BloodCancer.2005;44:630-637.蒽环类药物心脏毒性的监测蒽环类药物心脏毒性监测方法方法优点缺点超声心动图显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；对监测心脏收缩舒张功能更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；对早期临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA）很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能侵入性——病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏的心脏异常非常规应用生化标记物肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具关于临床价值的数据比较有限磁共振成像（MRI）评估心肌功能与损伤的有价值的工具价格因素限制其应用CT图像质量与MRI相似高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织；在中国不适合进行AnnalsofOncology2009;20:816–827.生化标志物定义——心肌损伤后，由于心肌细胞膜的通透性改变，而从心肌细胞内流出，并进入血液中被检测出的大分子物质。理想的生化标志物特异性强：在心肌细胞中浓度高，在其它组织中浓度低敏感性高：在心肌损伤后能快速释放入血窗口期长：在多日内保持异常简单快捷：检测方法成熟、检测所需时间短1）cTn(心肌肌钙蛋白)T/I：应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前即可早期监测到。Circulation1997;96:2641-2648.JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化标记物2）BNP(脑钠肽)：

浓度与心衰程度相关，研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关。

血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险：TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月；BNP：化疗结束时、结束后72h[Ⅲ，C]。AnnalsofOncology2010;21(5):v277–v282化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）

常用的监测方法，区分危险人群，预防心衰。LVEF常低估心脏损伤，LVEF正常者也可有亚临床的心功能损伤。LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。AmJClinPathol2008;130:688-695蒽环类药物心脏毒性的预防和处理预防蒽环心脏毒性——右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性

（1）限制蒽环类药物累积剂量（2）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药物保护心肌的策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）每周低剂量及延长持续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺——可有效预防蒽环类药物心脏毒性右丙亚胺——

有效的蒽环心脏毒性保护剂1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。1999年、2002年、2008年多次进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》。2007年，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。2010-2013年，进入《老年肿瘤NCCN指南》2010-2012年，进入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》2012年，进入中国白血病诊疗指南自由基

线粒体蒽环类药物游离态Fe3+

Fe3+蒽环心脏损害及右丙亚胺保护作用机制右丙亚胺水解反应水解反应右丙亚胺（DZR)降低蒽环心脏不良事件右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照Ⅲ期研究AnnalsofOncology2006;17:614-622右丙亚胺不影响蒽环类疗效右丙亚胺提高蒽环累积剂量，降低心衰发生率本研究CHF发生率仅为1.57%（5个病人）【既往研究：CHF发生率——单纯化疗：8-24%】AmJCardiovascDrug2008;8:257-263

回顾分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis8个心脏保护药物的随机对照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.2011;6:3917META分析发现，除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。使用剂量DZR与蒽环类药物的剂量