卫生毒理学概论

卫生毒理学

概论

IntroductiontoHygienicToxicology陈秉Telmail:chenstorm@163.com2参考书：1.毒理学基础/金泰廙主编--复旦大学出版社，2003年02月第1版2.环境毒理学/孟紫强--中国环境科学出版社20033.毒理学基础/王心如主编..第四版北京：人民卫生出版社,2003.84.卫生毒理学基础/张桥著.--人民卫生出版社，2000年4月5.Casarett&Doull’sTOXICOLOGY,CurtisD.Klaassen,6thEdition,人民卫生出版社，2002年3以下信息非常重要，请记录！平时成绩30分（含平时考查、实验成绩等），期末考试70分;凡平时考查冒名顶替者，或实验报告互相抄袭者，双方均扣30分；熟记所有卫生毒理学相关英文名词，名词解释题将以英文出题，中文作答；讲授内容与教材将会有出入，学生应以课件为主，参考教材进行学习。4毒理学(toxicology)

研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学。5萌芽5000前(3000-2000B.C)有文字记载约3500年历史1500B.C古埃及医书中已记载Pb(铅)、Cu(铜)、As(砷)等有毒物质我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等毒理学简史一、古代与中世纪毒理学6主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀毒理学简史一、古代与中世纪毒理学毒芹木著7产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础产业革命后(19世纪)职业中毒——工业毒理学毒理学简史二、启蒙时代毒理学8希腊科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献

提出了毒物是化学物的概念检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究应注意区别治疗作用和毒性作用治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分毒理学简史二、启蒙时代毒理学TheDoseMakesthePoisonAttributedtoParacelsus-aGreekstatesman.二、启蒙时代毒理学毒理学简史10Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Paracelsus(1493-1548)

所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。毒理学简史二、启蒙时代毒理学1112毒物分析方法的早期发展Marsh,1836,提出了测砷方法Reinsh,1841,提出分离和测定汞和砷的方法MiScherlich,1855,检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809,研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理C.Bernard,1850,发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位解毒剂的发明及新毒剂的应用R.A.Petera,1945,发现BAL是砷的特效解毒剂陈克恢,1934,提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的解毒剂C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金属对SH基作用的机理P.Miiler,1944,发明DDT等有机氯杀虫剂G.Schader,1952,合成有机磷化合物

毒理学简史三、近代毒理学13发展至今约100年，其具有以下特点研究范围不断扩大，合同研究机构应运而生研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和产物趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展毒理学简史四、现代毒理学（二战之后）14严重的环境污染导致众多中毒事件发生!!15年代国家/地点毒物/药物中毒后果受影响人数1930美国底特律磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒迟发性神经病(OPIDP)约160001935-1937欧洲、美国、巴西二硝基酚、三苯乙烯白内障、骨髓抑制约100001937美国磺胺酏剂、非那西丁肾功能衰竭发病358，死亡1071945日本广岛原子弹爆炸(热辐射、核污染、辐射雨)“原子病”死亡1869401950日本水俣市甲基汞废水污染“水俣病”发病182，死亡501952英国伦敦烟雾事件(SO2、金属粉尘污染)心、肺疾病死亡约40001956-1961欧洲、亚洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反应停短肢畸形儿(”海豹事件”)西德6000-8000，日本1000，全球约200001968日本爱知县米糠油(PCBs污染)中毒事件皮疹、肝损伤、四肢麻木发病约8000，死亡161972日本镉污染稻米“痛痛病”发病280，死亡341984印度博帕尔异氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障碍中毒200000，死亡6000，死胎379/865孕妇16西安降生的这只小猪有两张嘴和3只眼这条双头蛇已经7岁半。它与其他双头动物不同，它的两张嘴连接的是同一个胃。通常，双头蛇的存活期不会超过几个月。而动物学专家估计，这条蛇还能再活10年至15年。17卫生毒理学（hygienictoxicology）

卫生毒理学是利用毒理学的原理和方法，从预防医学的角度，研究人类生活和生产活动中可能接触的外源化合物对机体的生物学作用及其机理的科学。

18外源化学物（Xenobiotics）

是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。内源化学物是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。19毒理学的两

个基本功能检测理化因素产生有害作用的性质(危害性鉴定功能)评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)20描述毒理学(descriptivetoxicology)机制毒理学(mechanistictoxicology)管理毒理学(regulatorytoxicology)毒理学研究的三个主要研究领域：21

直接研究的是毒性鉴定，以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索一、描述毒理学22某些化学物的半数致死量（LD50）化学物物种LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化钠小鼠4,000硫酸亚铁大鼠1,500硫酸吗啡大鼠900苯巴比托钠盐大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的宁大鼠2烟碱大鼠1d-筒剑毒碱大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二恶英豚鼠0.001肉毒杆菌毒素大鼠0.0000123

阐明化学物是如何产生毒作用的，为建立敏感的预测试验，安全性评价，设计和生产安全性的化学物及化学性疾病的诊断和治疗提供依据二、机制毒理学24

根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的三、管理毒理学25法医毒理学(forensictoxicology)临床毒理学(clinicaltoxicology)环境毒理学(environmentaltoxicology)职业毒理学(occupationaltoxicology)食品毒理学(foodtoxicology)卫生毒理学（hygienictoxicology）毒理学研究的其他领域26毒理学研究方法

体内实验法(invivotest):多用于检测外源化学物的一般毒性。急性毒性试验亚急性毒性试验亚慢性毒性试验慢性毒性试验27毒理学研究方法

体外实验法(invitrotest)：利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于对机体急性毒作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。28动物试验体内试验体外试验一般毒性

试验特殊毒性试验微生物试验哺乳动物试验急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平29毒理学研究方法人体观察(HumanToxicology)临床毒理学通过中毒事故的处理和治疗人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆30毒理学研究方法流行病学研究(EpidemiologicalStudy)描述性流行病学调查：提出病因假设、已知病因了解严重程度分析性流行病学调查：验证假设，确定因果关系31按研究对象分昆虫毒理学兽医毒理学人体毒理学植物毒理学毒理学展望1.从高度综合到高度分化按研究领域分药物毒理学环境毒理学食品毒理学工业毒理学

临床毒理学法医毒理学分析毒理学军事毒理学管理毒理学32按靶器官分肝脏毒理学肾脏毒理学神经毒理学生殖毒理学免疫毒理学血液毒理学皮肤毒理学……毒理学展望1.从高度综合到高度分化按机制研究分细胞毒理学遗传毒理学膜毒理学生化毒理学分子毒理学33

第一个“R”是替代试验(Replacement)，即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验第二个“R”是减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量第三个“R”是精化和改良技术(Refinement)，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增强人们的伦理观念，不仅对动物负责，更要对人类负责，保证各类产品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害毒理学展望2.从整体动物实验到替代实验(3R原则)34

基准剂量（BenchmarkDose；BMD）是指ED1、ED5或ED10的95%可信性下限值。优点：依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得，大大提高了准确性。计算反应剂量95%可信性下限值，充分考虑了实验组数，每组动物数以及观察终点参数的离散程度。对于未