有机合成实验方案设计

有机合成实验方案设计孙汉洲教授

2012.10有机合成实验方案设计设计前的准备工作1理论研究中因素变化3确定实验的基本方法2后处理方法6过程监控5应用研究的工艺优化4一、设计前的准备工作1确定合成路线根据目标分子，通过查阅文献和所学知识，先行确定一条主攻路线（这一路线通常是你综合起来最容易实现的方案）。一、设计前的准备工作例一5-羟甲基噻唑的合成查文献以2-氯-5-氯甲基噻唑为原料合成有两种方法一、设计前的准备工作三种开发工艺：一、设计前的准备工作例二苯乙酸的合成路线一：路线二：路线三：CompanyLogo一、设计前的准备工作2查阅化合物的理化性质包括溶剂、催化剂和各反应物等在内的所有化合物。根据各物质的理化性质，从知识层面上确定实验中的注意事项，特别是防火、防毒和防爆等方面的注意事项。CompanyLogo一、设计前的准备工作例一例二氢化反应例三2-氯-5-氯甲基噻唑例四氰化钠的反应例五乙醚例六金属钠CompanyLogo一、设计前的准备工作3理解每一步反应从知识层面上理解主反应，包括反应机理、影响因素和各种副反应，清楚如何从反应条件上控制副反应的发生。CompanyLogo一、设计前的准备工作例一N-甲基苯胺和N，N-二甲基苯胺CompanyLogo一、设计前的准备工作主要产物为N，N-二甲基苯胺CompanyLogo一、设计前的准备工作主产物为N-甲基苯胺的控制：从工艺条件：温度、物料比等控制，在转化率最高点的90%处终止CompanyLogo一、设计前的准备工作例二N-亚环戊基苄胺的制备

现象：随反应时间延长，主产物先增多后减少，副产物峰面积越来越大。逆反应：缩合反应：CompanyLogo二、确定实验的基本方法1确定研究剂量水平

根据合成工作的性质，通常分为理论研究、应用研究的探索反应和应用研究。理论研究和应用研究的探索反应通常在微量和半微量级别上进行，主反应物的用量为0.1g~2g水平。反应在5mL~50mL的反应瓶中进行，甚至有痕量反应，在试管、封管中进行。理论研究通常用柱层析或薄层层析来分离纯化和计算收率。CompanyLogo二、确定实验的基本方法1确定研究剂量水平

应用研究通常在常量级别上进行，主反应物的用量为1g~20g。要研究生产工艺，用量通常较大，便于实验室放大和计算收率或产率，反应在50mL~500mL的反应瓶中进行。常用重结晶、蒸馏、减压蒸馏、柱层析等来纯化产品。CompanyLogo二、确定实验的基本方法1确定研究剂量水平实验记录C=2.5具体实验步骤：现象：CompanyLogo二、确定实验的基本方法2确定反应溶剂根据理化性质和工艺特点确定较适宜的溶剂。通常以能够溶解各反应物和产物为最佳，此时为均相反应；也可以是产物以固体析出，能促进反应的进行。但是，很多时候的反应物是有机物和无机物，难以找到能够既能溶解有机物又能溶解无机物的溶剂，只能进行非均相反应。此时溶剂的功能更多表现在散热功能上，用以控制反应温度，通常根据反应温度来选择相应的溶剂。CompanyLogo二、确定实验的基本方法2确定反应溶剂C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\有机合成实验方案设计\主要溶剂的沸点和毒性.doc

CompanyLogo二、确定实验的基本方法例一加入乙醇后的变化，说明溶剂的重要性。CompanyLogo二、确定实验的基本方法例二二醇的一溴代n=6-760-90石油醚~6048hn=8正己烷~7036hn=9-10正庚烷~9072h溶剂的作用：对反应时间和温度的影响，同时对副反应的控制。CompanyLogo二、确定实验的基本方法例三酮的还原采用含水5%的甲醇代替甲醇，产率由81%提高到92%

为什么？CompanyLogo二、确定实验的基本方法3催化剂选择与确定催化剂（同类别）的选择→考虑创新点，特别在应用研究中，选择催化剂，使工艺操作简便、清洁生产是主要的创新点阳离子交换树脂作催化剂磺酸树脂作催化剂CompanyLogo二、确定实验的基本方法4研究中的摩尔浓度理论研究中特别重视反应浓度：摩尔浓度：0.01、0.1、﹒﹒﹒0.5、1、2﹒﹒﹒无溶剂合成应用研究中要同时表达浓度和溶剂比摩尔浓度：0.01、0.1、﹒﹒﹒0.5、1、2﹒﹒﹒无溶剂合成原料与溶剂（g/mL）:1:4~1:20，表达的是生产效率。CompanyLogo三、理论研究中因素变化类似底物改变，表达反应应用范围不同底物反应条件变化改变加料次序，探讨反应机理反应中的动力学与热力学研究v、A、Ea等CompanyLogo四、应用研究的工艺优化催化剂（同类别）的选择→考虑创新点催化剂用量各物料比确定反应温度反应时间反应浓度破坏性试验CompanyLogo五、过程监控与质量控制有机合成反应需要进行过程监控，来表达反应的进程：是否反应，反应程度，副反应信息等工艺研究还需要提供质量控制方法。通常有三种监控方法：TCL板、GC和GC-MS、LC和LC-MS。CompanyLogo五、过程监控与质量控制1TCL板本方法的优点：快速、反应液不要求特别处理。本方法的缺点：给出的信息太少。此方法在理论研究中其优点表现明显，但在工艺研究中不常用，展开剂要预先配制。C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\有机合成实验方案设计\各种显色剂及其配制方法.docCompanyLogo五、过程监控与质量控制2GC与GC-MS优点：给出信息多，能确定反应时间，准确表达反应。缺点：取样繁琐，反应液要求处理到无酸和无碱，分析时间较长。用于工艺研究中，生产中反应控制。GC条件设计：改变程序升温条件。CompanyLogo五、过程监控与质量控制C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\有机合成实验方案设计\2011-5-22假紫罗兰酮.docCompanyLogo五、过程监控与质量控制3LC与LC-MS优点：给出信息多，能确定反应时间，准确表达反应。缺点：分析时间较长。用于工艺研究中，生产中反应控制。与GC相比，为大分子、易分解分子。LC条件设计：改变流动相的比例。CompanyLogo五、过程监控与质量控制CompanyLogo六、后处理方法1反应的淬灭当反应达到一定得程度后，要终止反应成为反应的淬灭。有的反应降温即可停止反应，有的反应（特别是低温反应），则需分离催化剂，可加水或特别的某种物质来停止反应。常用淬灭反应方法：降低温度（回流或加热反应）；饱和NH4Cl；饱和NaHCO3；稀HCl；分离催化剂；稀NaOH；水；自由基淬灭剂等。CompanyLogo六、后处理方法2萃取与洗涤反应淬灭后，要进行的初步的纯化工作是萃取与洗涤。除去反应体系中的酸、碱，以便进行后续的纯化工作。最为常用的五种萃取剂:乙酸乙酯；乙醚（理论研究）；二氯甲烷；正丁醇；甲苯。CompanyLogo六、后处理方法2萃取与洗涤注意几点：萃取3次，用量为被萃取液体积的1/3，饱和食盐水反洗有机层，用量为有机层体积的1/3。实验室通常要静置5min