临床诊疗-惰性淋巴瘤

惰性淋巴瘤：如何解决一系列的问题？

IndolentLymphomas:AnswerstoSmolderingQuestions第一部分：我如何针对滤泡性淋巴瘤给予整体治疗?HowdoIsequencetherapyforfollicularlymphoma?第二部分：我们如何针对边缘区淋巴瘤给予整体治疗?Howdowesequencetherapyformarginalzonelymphomas?第三部分：转化淋巴瘤——我现在应该做什么?Transformedlymphoma:whatshouldIdonow?主要内容第一部分：我如何针对滤泡性淋巴瘤给予整体治疗？

1进行治疗决策时需要考虑的因素2一线治疗的选择3是否存在最佳的二线治疗4病人的长期管理概况滤泡性淋巴瘤（Follicularlymphoma,FL）是起源于滤泡中心B细胞的一种惰性淋巴瘤;80%-85%的患者诊断时即为III期-IV期；25%-33%的患者可进展为DLBCL（组织学转化）。治疗原则：按照分级1级和2级均为惰性，临床治疗及预后差别不大，治疗因分期不同而异；3a级治疗目前存在争议，ESMO/CSCO/2020ASH推荐按照1级和2级的治疗模式管理，但NCCN指南建议3a级的治疗遵循弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗原则；3b级的治疗遵循弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗原则。按照分期I期/II期的早期FL患者经积极治疗后有望获得长期无病生存，应积极治疗；III期/IV期的FL患者目前普遍认为尚不可治愈，且大部分患者病变进展缓慢，相当长时间不接受治疗亦可保持良好的生活质量，故应根据是否存在治疗指征进行分层治疗，无治疗指征时观察等待或参加临床试验。滤泡性淋巴瘤进行治疗决策时需要考虑的因素FL中相当一部分患者仅通过CD20单抗和化疗就可获得≥10年疾病缓解；在开始治疗前或后，甚至经历多次疾病进展或多种治疗的患者，均以表现为数年无症状，因此疾病进展并不一定需要再次治疗；避免治疗相关毒性导致生活质量或预期寿命降低也是重要目标；有组织学转化的淋巴瘤相关死亡显著增加；决定临床是否开始治疗需要对下列情况进行评估：-是否存在与疾病相关的症状或器官功能损伤-GELF肿瘤负荷标准-淋巴瘤生长速度-有助于预测长期预后的参数：基因突变或基因表达谱是一线治疗的新预后参数-年龄和合并症-病人的意愿和预期临床病例病例1：58岁女性，无症状，基于一个3cm颈部淋巴结活检诊断为FL1-2级，AnnArborI期。2000年接受局部放疗24Gy，2010年复发，表现为颈部和腋窝1-1.5cm淋巴结肿大，GELF评估为较低肿瘤负荷，仍然无症状。病例2：45岁男性，2005年诊断为FL2级，AnnArborIII期，参加了R-CHOP临床试验，并接受了2年的R维持治疗。在开始维持治疗16个月后出现广泛性疾病复发，新的活检为FL3A级，骨髓活检未见淋巴瘤浸润。病例3：67岁女性，诊断为FL1级，AnnArborⅣ期，2014年接受R-Benda治疗6个周期，5年后出现疾病广泛性复发，新的活检证实FL分级不变。放疗通过PET-CT和骨髓活检确定无大肿块（直径≥7cm）或无不良生物学特性的病人，根据NCCN和ESMO的建议，受累野放疗是期望治愈的首选治疗方案，剂量24-30Gy。化疗的地位一线治疗的选择：局限性疾病患者（Ⅰ期/Ⅱ期）联合治疗(放疗+系统治疗)可能是实现更长的无进展生存时间的最佳选择；对于使用哪种方案：单独利妥昔单抗或联合化疗，放疗前或放疗后使用，以及疗程和时间间隔等，仍然未知。NCCN2B类推荐(OS无获益)一线治疗的选择：低肿瘤负荷患者（III期/IV期）对于没有正式治疗指征的患者(低肿瘤负荷，无症状，无快速临床进展)，基于循证医学证据，观察等待仍然是标准的做法。多项2期研究和一项随机研究表明，利妥昔单抗4次单药治疗后患者PFS显著增加。没有证据表明早期应用利妥昔单抗会治疗会降低二线治疗的疗效。但不能用这种策略来延缓免疫化疗(细胞毒性药物+CD20单抗)，因为已经明确证明联合治疗可以显著降低FL患者的死亡风险。高肿瘤负荷患者定义：存在这些标准中的任何一项直径≥7cm*的淋巴瘤

（*除外脾脏）3个不同区域的淋巴结，每个淋巴结直径≥3cm出现全身症状（发热、盗汗、体重下降）脾肿大症状腹水或胸腔积液血细胞减少(中性粒细胞计数<1×109/L或血小板计数<100×109/L)循环淋巴瘤细胞(>5.0×109/L)GELF肿瘤负荷标准：由滤泡性淋巴瘤研究组（GELF）提出的一系列标准，该标准在较大程度上与治疗指征一致。GELF肿瘤负荷标准一线治疗的选择：高肿瘤负荷患者一线治疗的选择：高肿瘤负荷患者利妥昔单抗联合苯达莫司汀、CHOP或CVP

(R-benda、R-CHOP和R-CVP)或奥妥珠单抗(O-benda、O-CHOP和O-CVP)组成了目前高肿瘤负荷患者的标准治疗方案。鉴于苯达莫司汀在中性粒细胞减少和药物性脱发方面的毒性较低，已在全球广泛采用。苯达莫司汀的使用也避免了蒽环类药物的应用，而蒽环类药物在以后的治疗方案特别是发生组织学转化时是非常有效的。奥妥珠单抗联合不同的化疗方案与利妥昔单抗联合治疗相比，可以增加PFS(5年PFS,70.5%vs63.2%)。虽然奥妥珠单抗伴随更多的副作用，但均可控。考虑到这些方案中没有一种比其他更能带来整体的生存获益，应根据医生和病人的倾向，首先选择化疗骨干和CD20单抗的免疫化疗方案，然后再选择是否用CD20单抗维持治疗。一线治疗的选择：GALLIUM研究——G-化疗vsR-化疗FL1-3a级，II-IV期，n=1202；GA101-化疗（CVP/CHOP/B）组601例，R-化疗组601例；CR/PR的患者分别接受GA101或R维持治疗，2个月一次，共维持2年；主要研究终点：PFS结论：G-化疗更优，亚组分析显示G-B优于R-B，CHOP/CVP组无显著差异。一线治疗的选择：StilNHL研究——

R-CHOPvsR-BendaR-Benda与R-CHOP相比，显著改善PFS，但OS无显著差异关注苯达莫司汀的骨髓毒性，对干细胞的影响R-Benda一般不超6周期R-Benda注意感染的预防:

PCP一线治疗的选择：R-CHOPvsR-BendamustinewithHighSUV美国7个中心，回顾性研究，n=261，FL1-3A级，基线SUVmax≥13R-CHOPvsR-Benda一线治疗R-CHOP组更年轻(p=0.009)，高危患者更多(p=0.005)，基线SUVmax≥18患者更多(p=0.04)一线治疗的选择：R-CHOPvsR-BendamustinewithHighSUVR-CHOP组达到更高的PET-CTCR率(p=0.02)R-CHOP显著改善了FLIPI2和FLIPI3-5患者的PFS(p=0.01和p=0.03)R-CHOP对基线SUVmax≥18的患者具有改善OS的趋势（p=0.055）R-CHOP对减少早期组织学转化可能更有效(10%vs17%)一线治疗的选择：RELEVANCE研究——R2vsR-ChemoOS研究结论随访120周，R2不优于R-Chemo，两组有效率和PFS无显著差异；R2是需要治疗FL的潜在一线治疗方案；R-Chemo：发热性中性粒细胞减少、恶心呕吐、神经病变和脱发发生率更高；R2：皮肤反应、肿瘤恶化和腹泻发生率更高。R2方案获NCCN指南2A类推荐一线治疗的选择：PRIMA研究——是否需要维持治疗？PRIMA研究：2004.12-2007.4全球25个国家223中心参与中位随访36月维持组观察组P值3年PFS74.9%57.6%＜0.0001%PR到CR比例52%30%0.0001%一线治疗的选择：PRIMA研究长期随访——R维持显著改善PFS是否存在最佳的二线治疗？—未接受过化疗的患者对于之前接受放疗或利妥昔单抗单药治疗而需要新的治疗方案的患者，常采用免疫化疗，所有前面讨论的一线免疫化疗方案都可以采用；R2来那度胺-利妥昔单抗组合也是一个选择。对于少数虚弱、老年或肿瘤负荷低且对利妥昔单抗单药治疗反应时间长(>5年)的患者，利妥昔单抗单药治疗可以重复使用，或采用不同的放射治疗模式。治疗方案病人数量*ORRCRRPFS，中位（月）DOR，中位（月）2年OS利妥昔单抗单药14855%29%142287%来那度胺+利妥昔单抗（R2）14780%51%393793%P

<.0001.004<.0001<.0001.02R2方案用于之前经过利妥昔单抗单药治疗并且对利妥昔单抗不耐药的患者，显著增加PFS(39个月vs14个月)且具有良好的OS(93%，2年)。R2的副作用包括：感染，中性粒细胞减少(3-4级)和皮疹。GALEN研究：R2或者它的变体奥妥珠单抗联合来那度胺具有良好的耐受性和固定的治疗周期，是很有吸引力的选择。是否存在最佳的二线治疗？—接受过一线免疫化疗的患者对于接受过免疫化疗的患者，应选择另一种细胞毒性化疗方案联合抗CD20单抗。在一线治疗已使用CHOP或CVP作为化疗骨干的情况下，苯达莫司汀是最好的选择。对于之前接受过R-CVP或R-CHOP治疗的对利妥昔单抗耐药患者，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀序贯奥妥珠单抗维持治疗是首选方案，其总体生存率显著提高。对于接受利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合苯达莫司汀作为一线治疗后，再选择最常用的R-CHOP方案的有效性，缺乏可靠的数据。苯达莫司汀可以再次使用，但可能有明显的累积性血液毒性风险，如果治疗间隔很短(＜1或2年；GADOLIN研究建议间隔2年)则不建议再次使用。用于治疗侵袭性B细胞恶性肿瘤的联合细胞毒性药物的方案，如R-DHAP在复发FL中也有效。对于一线接受奥妥珠单抗治疗的患者，二线治疗中最佳的抗CD20单抗选择是什么尚无答案。二线治疗有效的患者是否应该接受巩固治疗？关于利妥昔单抗维持治疗：EORTC研究：在CHOP或R-CHOP后，利妥昔单抗维持治疗显著改善了一线治疗未使用利妥昔单抗维持治疗患者的预后。其他研究：利妥昔单抗维持治疗可使复发或难治性患者总生存获益。关于自体造血干细胞移植：多项研究：自体干细胞移植(ASCT)可实现复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的持久应答，已被广泛应用。一项基于登记研究和队列研究的数据：ASCT作为挽救治疗后的巩固治疗，改善了早期治疗失败患者的生存率。PRIMA研究，对于没有组织学转化证据的患者，ASCT并未改善其总体生存率。早期疾病进展或早期组织学转化POD24：接受一线免疫化疗(大部分是R-CHOP)且在疾病诊断24个月内发生进展的患者。其死亡风险显著高于没有疾病进展的患者，5年存活率仅有50%。POD12：发病时采用观察、利妥昔单抗单药治疗或放疗的患者，在12个月内疾病进展。免疫化疗后疾病早期进展时，相当大一部分(35%至>75%)出现了淋巴瘤的组织学转化，在使用包含苯达莫司汀方案的患者中可观察到更高的比例的转化。转化后患者的预后差。优先在PET-CT标准化摄取值最高的病灶进行活检来明确组织学转化。对于一线治疗后早期失败的患者(12个月或24个月内进展患者)，采用ASCT或靶向治疗有效。是否存在最佳的二线治疗？—回到病例病例1：58岁女性，FL1-2级，I期。2000年局部放疗24Gy，2010年复发，颈部和腋窝1-1.5cm淋巴结肿大，较低肿瘤负荷，仍无症状。利妥昔单抗单药治疗是一个好的选择，对于依从性好的患者，在开始进行治疗前进行几个月或几年的监测也是可以接受的。病例2：45岁男性，2005年FL2级，III期，参加了R-CHOP+2年R维持的临床试验，在维持治疗16个月后出现广泛性疾病复发，新活检FL3A级，骨髓活检阴性。组织学分级的改变不是特异性指征。两种治疗选择：（1）奥妥珠单抗+苯达莫司汀×6周期，随后进行2年的奥妥珠单抗维持治疗；（2）采用更短时间的二线治疗R-地米+阿糖胞苷+奥沙利铂×3疗程，如果二线挽救治疗有效则进行ASCT巩固。病例3：67岁女性，FL1级，Ⅳ期，2014年BR治疗6周期，5年后广泛性复发，新的活检证实FL分级不变。根据AUGMENT研究，选择了R2方案。其他方案如R-CVP或R-CHOP存在更大的细胞毒性，但也可考虑采用。药物疾病特点病人数（全部/FL）ORRCRRPFS，中位(月)DOR，中位(月)2年OS最常见的3-4级事件（超过病人数目5%）idelalisib

口服

对利妥昔单抗和烷化剂双耐药72/12566%14%11(11†)12(11†)70%†中性粒细胞减少(27%)

ALT升高(13%)

腹泻(13%)

肺炎(7%)

血小板减少(6%)Duvelisib口服对利妥昔单抗和烷化剂双耐药129/8342%†

1%†101060%‡中性粒细胞减少(25%)

腹泻(15%)

贫血(15%)

血小板减少(12%)

发热性中性粒细胞减少(9%)

脂肪酶的增加(7%)

ALT升高(5%)

肺炎(5%)

结肠炎(5%)Copanlisib

经2线治疗后复发或难治性142/10459%†20%†131469%增加高血糖(40%)

高血压(24%)

中性粒细胞减少(24%)

肺炎(11%)

腹泻(9%)

贫血(5%)

血小板减少(5%)病人的长期管理：PI3K抑制剂3种PI3K抑制剂均有效，但CR率低，且中位缓解时间很少超过1年病人的长期管理：表观遗传靶标EZH2抑制剂病人特点病人数ORR（byIRC）CRRPFS，中位（月）DOR，中位（月）治疗相关不良事件(任何级)≥10%的患者治疗相关不良事件(3-4级)≥2%的患者EZH2突变型4569%13%1411恶心(19%)贫血(2%)EZH2野生型

5435%4%1113腹泻(12%)

脱发(14%)

衰弱(14%)

疲劳(12%)血小板减少症(3%)

白细胞减少症(3%)Tazemetostat

的关键研究结果CRR：完全有效率；DOR：有效持续时间；IRC：独立审查委员会；ORR：总有效率。转录因子EZH2（组蛋白甲基化转移酶2）在生发中心形成中起关键作用，EZH2在20%以上的FL中出现突变，

Tazemetostat是第一类EZH2口服抑制剂，

对EZH2突变和野生型均有效，但在EZH2突变患者中更有效，副作用小。病人的长期管理：BTK抑制剂+BCL2抑制剂DL1420mg+400mgDL2560mg+400mgDL2560mg+600mgDL2560mg+800mg安全性有效，无CRS长期管理：自体移植和异基因移植的地位自体造血干细胞移植第一次复发时ASCT可能更有效；多次复发的患者仍可考虑ASCT。异基因造血干细胞移植对于适合和有供体的患者，也可选择减低强度的预处理强度的异基因造血干细胞移植，可能为一部分患者提供持久的缓解；真实世界中：高度选择的患者。研究项目

病人数ORRCRR主要不良事件双特异性抗体

Mosunetuzumab

Glofitamab

82

24

63%

68%

43%

50%细胞因子释放综合征和ICANS(主要为1-2级)，血细胞减少(20%-25%≥3级)嵌合抗原受体T细胞

Axicabtagene

ciloleucel

80

95%

81%细胞因子释放综合征(7%≥3级)、ICANS(15%≥3级)、血细胞减少CRR：完全有效率；ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征；ORR：总反应率。长期管理：双特异性抗体、CAR-TCD20/CD3双特异性抗体在FL患者中取得了良好的疗效Anti-CD19嵌合抗原受体T细胞(axicabtagene

ciloleucel)的初步结果也鼓舞人心滤泡性淋巴瘤的整体治疗—未接受过化疗的患者滤泡性淋巴瘤的整体治疗—接受过一线免疫化疗的患者后记：回到病例病例1：58岁女性，FL1-2级，I期。2000年局部放疗24Gy，2010年复发，颈部和腋窝1-1.5cm淋巴结肿大，较低肿瘤负荷，仍无症状。二线采用利妥昔单抗×4周，之后又增加了4次R，每2月一次，此后3年无症状，无治疗。2014年新的疾病进展，予R-benda×6疗程，治疗结束时PET-CT示CR。2017年新的疾病进展，参加了奥妥珠单抗+来那度胺与奥妥珠单抗维持治疗的研究，到2019年治疗结束时，CR。病例2：45岁男性，2005年FL2级，III期，参加了R-CHOP+2年R维持的临床试验，维持治疗16个月后广泛性疾病复发，新活检FL3A级，骨髓活检阴性。二线选择了R-DHAP（奥沙利铂）×3，进行了ASCT巩固。CR持续6年后肿瘤负荷有限进展，予R单药治疗结束后6个月内进展，予Idelalisib(PI3K抑制剂)治疗8个月，因耐受差停止，保持有限疾病和无症状约1年，随后R-benda×4周期获VGPR，因持续粒减中断治疗。最近参加了CAR-T试验，再次CR。病例3：67岁女性，FL1级，Ⅳ期，2014年BR×6，5年后广泛性复发，新的活检证实FL分级不变。二线选择了R2方案，治疗有效。2年后出现有限的疾病进展，目前正在接受观察。不久的将来，她是其他新药(如PI3K抑制剂、EZH2抑制剂或双特异性抗体)的很好的候选人。第二部分：我们如何针对边缘区淋巴瘤给予整体治疗？

1概述2结外边缘区淋巴瘤（EMZL）治疗顺序选择3脾边缘区淋巴瘤（SMZL）治疗顺序选择4结内边缘区淋巴瘤（NMZL）治疗顺序选择边缘区淋巴瘤概述边缘区淋巴瘤（MZL）是一种少见临床表现异质性的惰性B细胞淋巴瘤，占NHL的5-17%，中位年龄60岁，女性略多于男性，生存期较长，但容易多次复发，由于其少见性和异质性，为MZL设计专门的随机对照临床试验很困难，因此，目前多数指南基于专家建议而非临床证据。MZL包括三个亚型：

临床表现和分子学特征不同，但存在表型和遗传学特征的重合

结外边缘区淋巴瘤（EMZL），或黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤最常见的亚型，约占MZL的70%，可发生于任何结外部位，包括粘膜部位或非粘膜部位，EMZL通常与外源性感染（如胃Hp）或自身免疫性疾病引起的慢性抗原刺激有关。

2.脾边缘区淋巴瘤（SMZL）

约占MZL的20%，主要表现为脾大、常伴有骨髓和脾门淋巴结浸润

3.结内边缘区淋巴瘤（NMZL）

最少见，约占MZL的10%，病灶通常局限在淋巴结而无脾脏或结外浸润MZL病因结外MZL与感染或自身免疫性疾病引起的持续性抗原刺激有关

-原发胃：幽门螺旋杆菌（Hp）

-原发眼附属器：鹦鹉热衣原体

-原发皮肤：伯氏疏螺旋体

-原发小肠：空肠弯曲杆菌

-原发甲状腺：桥本氏甲状腺炎

-原发唾液腺：干燥综合征脾MZL：丙型肝炎病毒（HCV）预后因素：MALT-IPIMALT-IPImodelincludes3variables：patientage,LDHlevel,AnnArborstageLowrisk:0factorIntermediaterisk:1factorHighrisk:＞2factors临床病例65岁男性，因消化不良6个月诊断为有组织学证实的HP阳性胃MALT;疾病表现：胃窦部一个小的溃疡性病变伴胃黏膜红斑，无活动性出血迹象。外周血计数正常，存在亚临床缺铁而没有贫血;疾病分期：(1)全身CT扫描贲门周围和远处均没有肿大淋巴结，胃壁轻度增厚；(2)超声内镜检查证实固有肌层受累(I期；T2N0M0)；(3)骨髓活检未见疾病浸润;治疗：抗Hp治疗（质子泵抑制剂+抗生素），治疗2个月后对病情进行重新评估，结果显示溃疡已经完全消失，但随机胃活检显示疾病仍存在，随后进行胃放射治疗。结外MZL：胃MALT淋巴瘤——分期Lugano分期系统TNM(或巴黎)分期系统疾病部位I期

I1局限于粘膜或粘膜下层T1N0M0粘膜层或粘膜下层I2局限于固有肌层或浆膜层T2N0M0固有肌层

T3N0M0浆膜层II期

II1扩展到腹部合并区域淋巴结累及T1-3N1M0胃周淋巴结II2扩展到腹部合并远处淋巴结累及T1-3N2M0远处区域淋巴结IIE期穿透浆膜累及邻近器官和组织T4N0M0邻近组织IV期

广泛结外累及或合并膈上淋巴结累及T1-4N3M0横膈两侧淋巴结

T1-4N0-3M1骨髓浸润，其他结外部位胃MALT淋巴瘤是最常见EMZL，约占1/3；HP状态和疾病分期是治疗决策的重要因素；超声内镜可以明确的进行局部分期。胃MALT淋巴瘤——初始治疗ESMO指南：所有Hp+胃MALT淋巴瘤均应接受Hp根除治疗，且与临床分期或组织学分级无关，

Hp-胃MALT淋巴瘤也应接受Hp根除治疗，因为有偶发的Hp测试假阴性。NCCN指南：局限性疾病(LuganoI期和II期)：-Hp+并且无t(11;18)，则优先接受抗Hp治疗；-Hp-或HP+而存在t(11;18)染色体异位，则应接受局部放疗或次选利妥昔单抗系统治疗。

t(11;18)形成了BIRC3和MALT1基因的融合，存在于15%-40%的胃MALT淋巴瘤中，是肿瘤对抗生素缺乏反应的预测因素。LuganoIIE期-IV期：当患者有症状时，应接受系统治疗。胃MALT淋巴瘤——初始治疗抗Hp治疗：-常用三联方案：质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑；-我国推荐四联方案：质子泵抑制剂+铋剂+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑；-疗程14天，6周后复查Hp，3-6月胃镜随访×5年，5年后每年胃镜随访。放射治疗：-抗Hp治疗失败或者Hp-的局限性疾病患者，放射治疗是首选治疗方式；-24-30Gy，对局限性疾病有效且无明显毒性。利妥昔单抗：-是抗Hp治疗失败和有ISRT禁忌症的二线治疗；-标准剂量375mg/m2，每周1次，连续4周。手术：-手术的作用受质疑，胃MALT淋巴瘤通常是多灶性，全部或部分胃切除术会严重损害生活质量；-在出现危及生命的出血、胃穿孔或幽门狭窄时，应考虑胃切除术作为一线干预措施。非胃MALT淋巴瘤——初始治疗局限性疾病(I期和II期)：局部手术和放射治疗是最常采用的治疗模式手术-肺、乳腺、甲状腺、结肠和小肠等的局限性EMZL，手术既用于诊断，又用于治疗，尤其是在切除全部受累器官时。-如果病变涉及切除边缘，手术不能作为单独的治疗方法，强烈推荐局部放射治疗、利妥昔单抗单药治疗、或全身免疫化疗。放射治疗-避免广泛区域的照射，避免放疗相关疾病发生：肺纤维化、甲减、干燥综合征、放射性肠炎；-低剂量放射治疗(4Gy

分2组)，5年PFS是75%，低于24Gy放疗。利妥昔单抗单药：皮肤、唾液腺、肺、眼眶375mg/m2/周×4周，总有效率(ORR)67%~73%，CR率17%~44%，36%至75%的患者在中位随访15至20个月后出现复发。IV期：疾病扩散到任何淋巴结或骨髓或一个以上结外部位(除了最初的结外部位)，采用R-chemo非胃MALT淋巴瘤——部位相关的结外MZL的治疗

部位

一线、局限疾病

第一次复发疾病进展（双侧或IV期）

说明一线选择二线选择皮肤(局部)切除或穿孔;注意边缘是否阴性放疗(如果边缘为阳性)RR或R-chemo

皮肤(连续)

放疗

RR或R-chemoR或R-chemo

皮肤(多部位)R无R抗或R-chemoR或R-chemo

腮腺腮腺切除术;注意边缘是否阴性R(如果残留组织或边缘阳性)R或R-chemoR(如果两侧)；R-chemo(如果系统性)限制放疗减少口干症(特别是干燥综合征)眼眶，泪腺放疗R可选的一线选择或化疗R(如果两侧)；R-chemo(如果系统性)

结膜R放疗可选的一线选择或化疗R(如果两侧)；R-chemo(如果系统性)根据已发表的经验甲状腺甲状腺切除术(全部或部分)+R-chemo无R-chemo或靶向治疗R或R-chemo避免放射治疗以保留残留的甲状腺功能肺肺切除术+R或仅R无R-chemoR-chemo（双侧或系统新）避免放疗，减少肺纤维化;避免大量的手术胃抗生素(如果HP阳性)放疗(如果hp阴性)或R可选的一线二线或R-chemoR-chemo

小肠手术切除+R无R-chemoR-chemo(如果CT扫描或全身发现多个病灶)放射治疗将受到限制肾脏肾切除术(全部或部分)+R无R-chemoR-chemo放疗的应用:待议乳房结节切除术+R或仅使用R无R-chemoR-chemo（双侧或系统新）放疗：在单侧疾病中的应用值得探讨晚期或耐药MALT淋巴瘤晚期EMZL，以及在放射治疗或利妥昔单抗单药治疗后发生局部或全身扩散的持续性或复发性EMZL，应选择全身免疫化疗。疾病晚期包括：淋巴瘤向邻近器官和组织播散(胃MALT淋巴瘤的LuganoIIE期)，向远处淋巴结播散(LuganoII2期和AnnArborIV期)，双侧结外病变(如肺部和腮腺腺)，骨髓或其他结外器官受侵犯(Lugano和AnnArbor均IV期)。治疗指征：这些指征通常适用于任何惰性淋巴瘤。全身性治疗的适应症包括胃肠道出血、全身淋巴瘤相关症状、终末器官功能受损、巨大肿块和疾病持续或快速进展。无治疗指征的晚期疾病：应保守管理，并应密切监测。向侵袭性淋巴瘤转化：采用对弥漫性大B细胞淋巴瘤有效的R-CHOP。晚期或耐药MALT淋巴瘤——免疫化疗优于单药：R-Chlora、RFMIELSG-19试验：R+ChloravsRorChlora，是迄今为止在结外MALT淋巴瘤中显示含利妥昔单抗联合方案优于单药治疗的最大随机试验。含氟达拉滨的方案：利妥昔单抗-氟达拉滨-米托蒽醌方案治疗包含49例MALT淋巴瘤患者的惰性非滤泡性淋巴瘤研究，ORR为96%，CR为90%，10年无病生存率＞90%。重要的是：考虑到继发恶性疾病的相关风险，基于氟达拉滨的方案在惰性非霍奇金淋巴瘤已越来越少采用。BR一线治疗晚期EMZL有效率高，缓解持续时间长，回顾性研究11个中心，2008.1-2019.12EMZL，n=136，III-IV期80%2年PFS91.3%，OS94.9%5年PFS72.3%，OS85.6%晚期或耐药MALT淋巴瘤——免疫化疗BR结外MZL的整体治疗回到病例65岁男性，诊断为Hp阳性胃MALT，LuganoI期、T2N0M0期；接受了抗Hp治疗，治疗2个月后评估结果：溃疡已完全消失，但随机的胃活检显示疾病仍存在，随后进行胃放射治疗。两年后，随访CT显示右肺上叶的实性不规则结节状病变。病人无症状。肺门、纵隔或其他重要部位未发现淋巴结。PET-CT显示结节阳性，其他阴性。经支气管细针活检，诊断为支气管相关淋巴组织淋巴瘤。内镜检查显示胃黏膜大体正常，随机活检排除了胃MALT复发。此时最合适的治疗策略是什么？给予R-Benda方案6个周期，达到CR。SMZL治疗无症状的SMZL可以在不干预的情况下临床随访多年，因为治疗并不影响生存率。有症状的SMZL应进行治疗：治疗指征：巨大的脾肿大引起疼痛、饱腹感

血细胞减少(Hb<10.0g/dL、PLT<80×103/mL或NEUT<1×103/mL)

一线治疗：利妥昔单抗和脾切除术二线治疗：免疫化疗，方案包括利妥昔单抗联合烷化剂(环磷酰胺或苯达莫司汀)、蒽环类药物或氟达拉滨出现自身免疫性表现，如自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症，即使缺乏治疗指征，也应进行治疗，利妥昔单抗单药治疗有效。对于不需要立即治疗的伴发丙型肝炎病毒(HCV)感染患者，应进行抗HCV病毒治疗。SMZL整体治疗NMZL治疗指南建议，根据FL的治疗原则，将NMZL与其他累及淋巴结的惰性非霍奇金淋巴瘤同等对待利妥昔单抗和放射治疗

-局限性疾病(AnnArborI期或相邻II期)：ISRT或利妥昔单抗单药治疗

-非相邻II期：利妥昔单抗单药、免疫化疗均是一线选择。如果全身治疗的潜在毒性超过预期的临床获益，也可以进行充分的观察。免疫化疗

-适用于有症状(高肿瘤负荷)的晚期疾病。如果肿瘤负荷较低，尽管疾病播散，仍可W&W。

-一线治疗方案：R-Benda、R-Flu、R-CHOP和R-CVP，诱导后利妥昔单抗维持治疗。-免疫化疗也适用于疾病进展或放疗、利妥昔单抗治疗失败时。

-在疾病复发时，建议进行淋巴结活检，以排除组织学转化的可能性。自体造血干细胞高剂量化疗和ASCT仅适用于在标准免疫化疗方案后表现有侵袭性且缓解期短的年轻患者，并且主要适用于NMZL。免疫调节剂、靶向药物和新药进展放射免疫疗法：90Y-ibritumomabtiuxetan(90Y-IT)单药在复发或难治性EMZL中CR率77%，CR患者至少维持了3年；在未接受治疗患者中有效率≥90%，平均PFS持续时间超过4年。有45%在4年后痊愈。β-lutin，一种鼠源性抗CD-37抗体，在复发/难治FL和MZL患者中，ORR近60%，CR28%。来那度胺+利妥昔单抗（R2）：R2是可选择的非化疗治疗方式。来那度胺20mg/d×21d，利妥昔单抗375mg/m2，d1，6周期，有反应患者，来那度胺延长6个周期。伊布替尼：用于复发和难治性MZL，剂量560mg/日，ORR为48%，CR为3%。中位疗效持续时间未达到，中位PFS为14.2个月。美国FDA批准用于至少接受1种抗CD20单抗治疗失败的MZL患者。PI3K抑制剂：PI3K通路的阻断在治疗复发或难治性MZLs均有效，客观反应率47%-78%，但是很少达到CR(7%到33%)。存在感染、炎症不良事件或代谢改变方面的毒性。回到病例65岁男性，诊断为HP阳性胃MALT，LuganoI期、T2N0M0期；一线治疗为抗Hp治疗，治疗2个月后评估结果：溃疡已完全消失，但随机的胃活检显示疾病仍存在，随后进行胃放射治疗。两年后，随访CT示右肺上叶的实性不规则结节状病变。病人无症状。PET-CT显示结节阳性，其他阴性。经支气管细针活检，诊断为支气管相关淋巴组织淋巴瘤。内镜检查显示胃黏膜大体正常。二线治疗：给予R-Benda方案6个周期，达到CR。18个月后，高分辨率CT扫描发现双肺多发结节性病变，PET-CT证实存在病理摄取，肺活检证实为MALT淋巴瘤，未发现胸腔外病变。可以采取哪些挽救性化疗方案？给予伊布替尼，4个月后达到PR，在撰写本文时，治疗仍在进行，没有明显的副作用。第三部分：转化淋巴瘤——我现在应该做什么？

1概述和临床病例2tFL的发病率和诊断注意事项3tFL的最佳初始治疗是什么？是否应该接受ASCT巩固治疗？4CAR-T治疗在tFL中有作用吗？5不适合移植的tFL患者是否有其他选择？6转化为HGBL-DHL/THL转化淋巴瘤概述惰性淋巴瘤，包括FL、MZL、淋巴浆细胞性淋巴瘤和CLL/SLL，都有可能发生组织学转化(HT)成为一种需要改变治疗方法的侵袭性疾病。Richter’s转化为CLL/SLL向任意一种侵袭性B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤转化的别称，

Richter’s转化的治疗与由FL或MZL转化的侵袭性淋巴瘤的治疗明显不同。本章重点介绍tFL的临床决策。大多数HT病例发生在高危FL患者，大多为POD24，强调复发进展时进行组织活检的必要性。转化淋巴瘤总体治疗结果和预后很差。-先前未接受蒽环类药物的HT患者预后最好,并且对R-CHOP的反应与新诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤患者相似。-HT前曾接受蒽环类治疗的患者，挽救性化疗后序贯自体干细胞移植巩固是最好的治疗方法。-主要的挑战在于如何处理使用苯达莫司汀为基础的治疗方案后早期复发的tFL患者，基于蒽环类为基础的治疗后巩固移植的作用尚不清楚。-细胞治疗已经成为tFL患者的重要治疗方式。临床病例159岁男性，旅行时出现阑尾炎，同时发现多个腹膜后淋巴结肿大，腹股沟淋巴结活检提示为FL1-2级，分期显示弥漫性淋巴结肿大(最大淋巴结4.6cm)。轻度贫血，但LDH正常。接受了R-Benda治疗，在第5和第6个周期由于血细胞减少而降低剂量。22个月后出现腋窝区淋巴结进行性肿大，活检仍为FL，但分级为3A级。骨髓活检显示，骨髓受累，70%细胞主要由CD20+CD10+BCL2+大细胞组成，与tFL一致。图1患者1骨髓活检病理图像。(A)低倍镜显示广泛的淋巴瘤细胞小梁旁聚集；(B)高倍镜显示大的多叶成纤维细胞CD20阳性(C)和CD10阳性(D)。临床病例261岁男性，8年前出现右颈部肿块，活检证实为FL1级。患者接受了密切的观察，直到几个月前发现右腋窝肿块。评估发现右腋窝有弥漫的肿块且浸润胸壁。活检显示转化为侵袭性淋巴瘤，Ki67为95%，并且伴有CD20+CD10+MYC+BCL2+的高核/浆比例、有丝分裂活跃的中到大细胞。FISH证实了存在MYC和BCL2重排。图2FL转化为HGBL-DHL/THL患者，右胸壁大量浸润和腋窝淋巴结肿大。临床病例378岁男性，有15年FL病史，之前曾接受过2次利妥昔单抗单药治疗，最后一次大约为10年前。患者感觉良好，但就诊时发现右侧腋窝新发肿块约6.4×3.3cm，患者不确定肿块增长速度。活检显示为DLBCL，浸润淋巴结范围>90%伴有FL残留，FISH检测未见异常。tFL诊断注意事项FL相关死亡半数以上是由HT引起，一项>2600名患者的观察性研究发现6.8年中位随访中有14.3%患者发生HT，转化患者的生存率低于进展患者(3.8年vs6.4年)转化的预测因素：

高FLIPI评分（3-5分）尤其伴有LDH明显升高单个病灶不成比例增大；PET-CT显示局灶摄取明显增高大于一个结外部位受累新发B症状；体能状态突然下降早期治疗失败（初始免疫化疗24月内进展：POD24）基因和生物学特征也可预测HT的高风险，包括染色体缺失和插入(del1q,del6q，+2，+3q，+5)；B2M缺失；调节性T细胞增加；或TP53、PIM1、B2M等突变。许多FL患者发生POD24实际上是HT而不是单纯的FL进展，POD24患者中，76%发生HT，转化的中位时间为8.4个月，

POD24发生HT的患者2年生存率只有40%。早期进展患者必须进行活检来明确组织学转化，优先在PET-CT摄取值最高的病灶进行活检。转化为高级别B细胞淋巴瘤HGBL-DHL/THL时R-CHOP往往强度不够，应该考虑更强的方案，如DA-EPOCH-R。tFL的最佳初始治疗是什么?是否应该接受ASCT巩固治疗？组织学转化淋巴瘤最佳的初始治疗取决于惰性淋巴瘤之前的治疗方案和转化时的组织学特征，需要考虑几种临床情况：未接受过治疗的FL转化的tFL(包括诊断时同时存在FL/tFL)先前接受过蒽环类药物为基础的免疫化疗方案的tFL先前接受过不包括细胞毒性化疗方案的tFL未接受过治疗或仅接受过最低强度治疗的tFL——初始治疗先前未接受过化疗的tFL应该接受蒽环类药物为基础的免疫化疗而不需要auto-HCT巩固治疗

根据组织学特征，tFL的治疗遵循与DLBCL或HGBL-DHL/THL相同的模式。先前没有接受过蒽环类药物治疗的tFL的EFS和OS与新诊断的DLBCL相似，接受R-CHOP样方案的5年OS为64%，预后相对较好。之前未接受过利妥昔单抗治疗的患者获益最大。对于先前未接受过治疗的tFL患者，序贯auto-HSCT并没有改善其预后。在tFL中不推荐利妥昔单抗维持治疗类似于新诊断的DLBCL，利妥昔单抗维持治疗并没有使tFL获益之前未接受治疗的tFL患者接受R-CHOP样免疫化疗，利妥昔单抗维持治疗没有获得PFS或OS优势。接受过免疫化疗的tFL——初始治疗既往接受过免疫化疗的FL发生转化后预后较差。先前接受过蒽环类治疗的患者比未接受蒽环类治疗的患者生存率差(21%vs66%;P<0.001)

。先前接受以蒽环类药物为基础的免疫化疗的FL患者转化的tFL，如果对化疗敏感，则可从挽救性化疗和自体干细胞移植巩固治疗中获益。重要的未知问题：在接受R-Benda等非蒽环类免疫化疗后转化的患者是否应该接受蒽环类为基础的化疗和auto-HCT巩固治疗？作者观点：以蒽环类为基础的诱导化疗和auto-HCT是有利的，特别是tFL发生在BR治疗的2年内。allo-HCT也是复发/难治性tFL患者的一种选择，但较高的非复发死亡率和关于allo-HCT最佳时机等因素限制了它的广泛使用，为数不多的平行研究之一发现，接受allo-HCT的患者和接受auto-HCT的患者在PFS或OS方面没有差异，但allo-HCT组具有更高的非复发死亡率(23%vs5%)。但两组患者临床基线存在