免疫检查点抑制剂相关肺炎的诊治新进展

免疫检查点控制剂相关肺炎的诊治新进展最近几年来，免疫检查点控制剂（immunecheckpointinhibitors，ICPi）已成为继化疗、靶向治疗后后期恶性肿瘤的重要治疗模式，主要包含针对程序性死亡（programmeddeath-1，PD-1）受体及程序性死亡（programmeddeath-ligand1，PD-L1）配体和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA4）的单克隆抗体。随着该类药物的广泛应用及在我国陆续展开的临床实验，ICPi相关不良事件渐渐碰到人们的关注。ICPi相关毒性主要包含乏力（16%～37%）、皮肤毒性（34%～45%）[2-3]、结肠炎（8%～22%）、肝炎（5%～10%）[5-6]、垂体炎（1%～18%）[5，7-8]及肺炎（2%～4%）[9-10]等。只管ICPi相关肺炎较为罕有，但起病隐藏，临床表现及影像学特色各异，与疾病进展难以鉴别，且预后差。近几年陆续有相关报道，但目前对ICPi相关肺炎的认识依旧短缺。本文将对ICPi相关肺炎的发病率、诊断和治疗原则综述以下。发病率ICPi相关肺炎常有于应用PD-1/PD-L1控制剂治疗时，应用CTLA4单抗治疗时偶有发生，两者聯合应用时更为常有。PD-1/PD-L1控制剂所致肺炎发生率为2%～4%，此中，3级及以上发病率为1%～2%，因肺炎死亡的病例约占0.2%，因肺炎中止治疗的病例约占0.2%～4%[9-12]。接受PD-控制剂治疗的黑色素瘤患者肺炎发生率是接受易普利姆玛Ipilimumab）治疗的患者4倍（1.8%vs0.4%）。一项关于黑色素瘤的随机研究发现，与单药治疗相关，抗PD-1/PD-L1单抗联合CTLA4单抗治疗3级以上肺炎发生率增添了3倍。Naidoo等的一项多中心回顾性研究比较了接受PD-1/PD-L1控制剂单药治疗或联合CTLA4单抗治疗的后期实体瘤及黑色素瘤患者免疫相关性肺炎的发生率；研究结果显示，在接受PD-1/PD-L1控制剂治疗的915例患者肺炎的发生率为5%，发病时间从9d～19.2个月不等，中位发病时间2.8个月，此中72%为1～2级肺炎。与单药治疗组对照，联合治疗组肺炎发生更高（

10%vs3%），发病更早（

2.7个月

vs4.6

个月）；黑色素瘤患者肺炎发生率为

5%（26/532），与非小细胞肺癌患者发生率4%（9/209）相似，而两组患者在单药治疗组（3.6%vs3.3%）及联合治疗组（9.6%vs7%）肺炎的发生率也无统计学差别。ICPi相关肺炎在不同样肿瘤种类中的发生率周边，与药物剂量无显然相关，但在非小细胞肺癌中肺炎相关死亡率更高[15-16]。2ICPi相关肺炎的临床、影像学特色及可能体系ICPi相关肺炎的常有临床表现包含咳嗽、呼吸困难、胸痛、低氧、发热等。约20%患者可无任何症状。接受PD1/PDL-1治疗的患者咳嗽、呼吸困难等症状发生率高达20%～40%。此中，3～4级咳嗽占2%～9%，3～4级呼吸困难占1%～2%[17-18]。与感染性肺炎对照，ICP相关肺炎出现发热较为罕有，多迅速进展，更简单出现呼吸衰竭。ICPi相关肺炎的影像学表现多种多样，无特异性，最常有表现为磨玻璃影、网格状影、实变、机化性肺炎样、过敏性肺炎或非特异性间质性肺炎样改变[14，19-20]。目前ICPi相关肺炎的体系不明确，可能因为非特异性免疫活性所致，主要针对正常组织亢进的T细胞应答反应。有研究报道，纳武单抗（Nivolumab）相关肺炎患者的肺活检组织中可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润。还有学者对肺活检组织行PD-L1染色，结果发现肺泡腔内可见大批PD-L1高表达的巨噬细胞浸润。这提示可能与免疫反应有关，但详尽体系仍需进一步研究商议。3ICPi相关肺炎的诊断与临床分级目前无一致的诊断标准，若是出现以下状况，需考虑ICPi相关肺炎可能：（1）既往应用过PD-1/PD-L1控制剂或CTLA4控制剂等免疫治疗；（2）新发咳嗽、呼吸困难、发热等症状或原有症状加重；（3）影像学多表现为间质性肺炎样改变，且进展迅速；（4）除外感染性肺炎、恶性肿瘤浸润等；（5）抗感染治疗无效，糖皮质激素治疗有效，停激素后复发。关于有症状的思疑ICPi相关肺炎的患者，介绍行支气管镜检查同时完美支气管肺泡灌洗液，有助于确诊有无感染，包含不典型病原体所致肺炎、肺囊虫病、肺结核等。一般来说，肺组织活检并不是一定手段，但若是临床表现不典型或影像上没法确诊的话，组织活检可帮助鉴别感染或肺癌的播散，甚至可能鉴别肉芽肿性病变、机化性肺炎等。至于可否行活检，选择经支气管镜肺活检，仍是经过胸腔镜行外科肺组织活检，取决于病灶的大小、地址及形态，患者自己的危险要素及活检手术团队的技术水同样多种要素。ICPi相关肺炎的临床分级参照美国国立癌症研究所常有不良反应评论标准（commonterminologycriteriaforadverseevents，CTCAE）4.03版本及免疫治疗毒性管理的ESMO指南[23-24]。详尽分级标准以下，1级：无症状，仅有影像学改变（毛玻璃结节、非典型间质性肺炎等表现）；2级：新发呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状，轻到中度，影响平时活动，需干预；3级：严重新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状，新发或恶化的低氧血症，平时生活不能够自理；4级：危及生命的呼吸衰竭或急性呼吸窘态综合征，需重要急治疗；5级：死亡。大体71.1%的ICPi相关肺炎为1-2级肺炎，85%的患者可经过停药及免疫控制治疗好转。4ICPi相關肺炎的治疗关于确诊或高度思疑是免疫相关性肺炎的患者，依据CTCAE4.03版本进行分级，不同样级别肺炎按以下路子办理。4.11级肺炎建议完美以下基线检查：血老例、肝肾功、红细胞沉降率、C反应蛋白、胸片等，依据临床表现酌情留取痰标本。同时筛查时机感染、不典型病原体感染等。每2～3天监测症状、体征，若恶化，按相应分级肺炎处理。4.22级肺炎临时停用ICPi。完美基线检查（同1级肺炎），并行肺功能检查，必要行支气管镜或高分辨肺部

CT检查。若思疑存在感染，可应用抗生素治疗。若是无感染凭据或使用抗生素

48h

内无改进，建议口服糖皮质激素，如泼尼松龙

1mg/

（kg·d）或等效药物。患者最先应每

2～3

天进行一次临床评估，每周行胸片、血液学评估。若症状好转，在

6周内渐渐减量糖皮质激素，直到日剂量为

10mg/d

时停用，同时推延恢复使用

ICPi的时间。若口服糖皮质激素

48h

内临床症状未见改进，按

3级肺炎处理。4.33

级或

4级肺炎收住院治疗，同时完美基线检查（同

2级肺炎）。永远停用

ICPi，并恩赐大剂量静脉注射糖皮质激素，如泼尼松龙

2～4mg（kg·d）或等效药物。若

48h

后患者状况、影像学仍无改进或恶化，应该加用免疫控制剂治疗[19，25-26]

，包含英夫利西单抗（

5mg/kg

）或并发肝伤害状况下换用麦考酚酸吗乙酯。关于

3～4

级肺炎患者，建议经过支气管镜检查消除感染，若不能够正确评估感染状态，在应用免疫控制治疗的同时介绍口服或静脉注射广谱抗生素。肺炎好转后，糖皮质激素需迟缓减量，建议

8周内渐渐停药。曾有报道，糖皮质激素减量时期肺炎复发，且再次接受免疫治疗时肺炎复发的可能性增大。4.4肺囊虫病的预防性治疗应用糖皮质激素及免疫控制剂时期建议行肺囊虫病的预防性治疗，具体用法：复发新诺明480mg/次，2次/d，3次/周。应用糖皮质激素同时需适合增补钙及维生素D。小结只管ICPi相关肺炎发生率不高，但可能存在严重毒性，特别是急性间质性肺炎或洋溢性肺泡伤害综合征是最紧迫的不良事件，可能危及生命。一旦高度思疑或确诊I