抗肿瘤治疗期间消化道不良反应及其处理

抗肿瘤治疗期间消化道不良反应及其处理消化道不良反应是肿瘤患者治疗期间最常见的不良反应之一，主要表现为恶心呕吐、腹泻、便秘、口腔黏膜炎等。消化道不良反应对患者的情感体验和机体功能会产生明显的负面影响，严重降低患者的生活质量和治疗的依从性。如果不能正确及时地预防、诊断并处理这些不良反应，患者可能发生脱水、代谢紊乱、营养不良甚至治疗相关死亡等严重后果。一、恶心呕吐抗肿瘤治疗手段可能会引起患者出现恶心呕吐，另外当恶性肿瘤患者出现肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等并发症时，也可以发生不同程度的恶心呕吐。尽管恶心呕吐很少引起治疗相关死亡事件，但明显降低患者的生活质量和治疗的依从性，并可能造成患者代谢紊乱、营养失调、体重减轻，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗。积极合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，将为治疗的顺利进行提供保障。2014年3月，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会及中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会发布了《肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）》，将有力地促进我国肿瘤患者治疗过程中呕吐的防治规范化。二、临床上处理抗肿瘤药物致恶心呕吐的原则如下预防为主，在肿瘤相关治疗开始前，应充分评估呕吐发生风险，制定个体化的呕吐防治方案。止吐药的选择，主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。一般认为，口服和静脉使用药物的效果相当。对于多药方案，应基于催吐风险最髙的药物来选择止吐药，联合应用若干种止吐药能够更好地控制恶心呕吐，特别是在采用高度催吐化疗时。在预防和治疗呕吐同时，还应该注意避免止吐药物的不良反应。良好的生活方式也能缓解恶心或呕吐，例如少食多餐、选择健康有益的食物、控制食量、不吃冰冷或过热的食物等。应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素，如部分或者完全性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱、髙钙血症、髙血糖、低钠血症等、尿毒症、与阿片类药物联合使用、肿瘤或者化疗（如长春新碱）或糖尿病引起的胃痉挛及心理因素（如焦虑预期性恶心呕吐）。二、腹泻腹泻指的是排出不成形便或水样便。抗肿瘤治疗后产生腹泻比较常见，多见于应用氟尿嘧啶类药物和伊立替康，也是氟尿嘧啶类药物结、干燥，排便非常少，导致直肠充盈与排空交替减少。除了与液体摄入不足和镇痛药物治疗等因素有关外，主要原因是大肠动力减低，常见于长春植物碱类药物的应用。该类药物尤其是长春花碱或硫酸长春新碱可以降低肠管神经活性，影响胃肠道平滑肌功能，导致蠕动减少或麻痹性肠梗阻从而出现便秘，发生率可高达20%~35%，尤其在大剂量或长期治疗后，常发生于抗肿瘤治疗后2~3天。此外，使用沙利度胺的患者便秘发生率高于55%，使用硼替佐米发生便秘的发生率在40%左右。抗肿瘤治疗时使用5-HT3RA类止吐药、使用阿片类药物及非类固醇类抗炎药（NSAID）及抗焦虑药等可进一步加重便秘。患者出现便秘，临床上可表现为腹部或肠道不适或疼痛、恶心呕吐加重、厌食、肛裂、痔疮及肠破裂等，如果未得到及时处理，也可能导致肠梗阻、中毒性巨结肠、致命感染等严重后果。肿瘤患者抗肿瘤治疗发生便秘的危险因素包括肠道机械性压力升髙（如腹水、肠道梗阻等）、脊髓T8〜L3的破坏导致支配肠道的神经受到挤压、肠道动力下降、脱水、膳食纤维摄入减少、糖尿病、髙钙血症、甲状腺功能异常等内分泌疾病、长期滥用泻药等，抗肿瘤治疗前要充分评估。患者一旦发生便秘，需要充分评估大便排泄情况包括排泄物形态、次数、排便量及便意等情况，注意流质饮食及纤维素的摄入情况，评估肠动力情况，注意是否存在腹痛或痉挛等，关注合并用药情况，必要时行影像学检查鉴别机械性阻塞和肠梗阻。治疗上，首先鼓励患者增加液体摄入，如果没有医学禁忌，每天至少液体摄入2000ml以上，不鼓励饮用咖啡、茶及葡萄柚汁，在饮食中增加纤维素，可以使粪便更快地通过肠道，减少粪便嵌塞，多进食麦麸、玉米、蔬菜、水果和全谷物等髙纤维食物。药物干预包括：容积性泻药（如甲基纤维素）、润滑剂和软化剂，含盐泻药（如镁盐）、磷酸钠盐可以用于肠道的急性排空，乳果糖或山梨醇等渗透性泻药可以在肠道中吸收和保留水分，可以软化粪便，有助于排便。对于顽固性便秘患者可以考虑使用聚乙二醇。使用直接作用于肠道、刺激其动力的药物如比沙可啶、番泻叶等刺激性泻药有助于排便。必要时可进行灌肠，促使水和脂肪渗透入干燥的粪便中。对于长春植物碱类药物引起的便秘多考虑麻痹性肠梗阻，按照麻痹性肠梗阻处理，可以预防性联合使用泻药和大便软化剂，有研究认为大剂量使用叶酸可能有效。此外，鼓励患者规律下床运动和锻炼，有助于胃肠动力的恢复。三、口腔黏膜炎抗肿瘤药物相关的口腔黏膜炎是细胞毒药物常见的并发症。接受标准剂量抗肿瘤治疗的患者发生黏膜炎的比例为30%〜40%左右，常见于抗代谢药物、抗肿瘤类抗生素、烷化剂及植物碱类药物，尤其在甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷的反复用药及大剂量用药病例中发生率更高。口腔黏膜炎的临床表现因具体药物不同而有差异，一般在抗肿瘤治疗后4〜5天出现，治愈需要2〜3周，严重程度随药物剂量增加而加强，可表现为吞咽功能和味觉改变、声音嘶哑、吞咽说话时口腔内疼痛感、口腔黏膜溃疡、舌水肿等。临床上口腔黏膜炎表现为疼痛性红斑、水肿或溃疡，不敢进食或者需要静脉营养等情况的属于3〜4级不良反应，明显降低患者生活质量，影响治疗进程。处理上首先需要评估患者出现口腔黏膜炎的危险因素，包括不当义齿、老年、烟酒史、食用刺激性食物、同时使用激素、中性粒细胞减少、脱水、肝肾功能受损以及使用甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷等药物；其次，需要积极预防口腔黏膜炎的出现，其目的是减少到达口腔内黏膜的药物总量及降低其分泌，调整口腔黏膜上皮细胞增殖，杜绝口腔感染性并发症的发生。目前认为，患者在接受抗肿瘤治疗时咀嚼冰块等方法有助于冷却口腔，使口腔内黏膜血管收缩，减少抗癌药物到达口腔，使用该方法可有效预防氟尿嘧啶类药物导致的口腔黏膜炎。此外，有报道指出含漱别嘌醇可以预防口腔黏膜炎。使用含漱G-CSF等方法认为不能预防黏膜炎。对于机体中性粒细胞减少患者，抗肿瘤治疗时需要保持口腔内清洁，勤漱口，使用G-CSF等药物增加机体中性粒细胞水