2020版L妊娠相关性乳腺癌临床诊治专家共识(全文)

2020版L妊娠相关性乳腺癌临床诊治专家共识（全文）妊娠相关性乳腺癌（pregnancy-associatedbreastcancer,PABC）发病率低，但伴随中国生育政策的调整，临床上已常见。PABC处于妊娠或哺乳这一特殊时期，诊疗需同时考虑母亲的疗效及胎儿的安全，故在临床诊治方面更具挑战。为规范并提高PABC临床诊治水平，中华医学会外科学分会乳腺外科学组深入讨论了PABC的诊治方案，结合我国PABC患者的临床特点及可行性，提出PABC临床诊治共识意见，为国内乳腺外科医师的临床工作提供参考借鉴。一、概述（一） 定义PABC的定义在不同的研究中有所区别。多数PABC的定义包括妊娠期间确诊的乳腺癌即妊娠期乳腺癌（breastcancerinpregnancy，BCP）以及分娩后1年内确诊的产后乳腺癌［1］。（二） 流行病学PABC是妊娠期及哺乳期女性最常见的恶性肿瘤之一［2］。文献报道，PABC约占所有乳腺癌患者的0.2%~3.8%，占＜45岁女性乳腺癌患者的2.6%〜7.0%。随着中国二胎政策的开放和妇女生育年龄的增长，PABC在临床上并不少见。（三） 临床病理特征与非妊娠相关性乳腺癌（non-pregnancy-associatedbreastcancer，non-PABC）相比，PABC患者除了更加年轻以外，还具有T分期晚，腋淋巴结转移率高，雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor，PR)表达率低，人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)过表达率高和侵袭性较强，常累及淋巴、血管等临床病理特点［2,3］。二、诊断妊娠及哺乳期间女性体内激素水平的变化使乳腺出现充血肿胀和腺体密度增加等生理改变，干扰临床医师早期发现乳腺病灶；同时，考虑到辐射以及造影剂对胎儿发育影响的可能，导致PABC早期诊断困难和转移风险增加［4］。因此，临床医师需重视诊断的各个环节。病史询问及临床检查乳腺外科医师在接诊妊娠期及哺乳期乳腺疾病患者过程中应具有排查PABC的意识，需详细的问诊，包括：乳房出现异常的时间、伴随症状、孕前检查情况以及家族史等，并进行细致的临床体格检查。适宜的影像学检查中国青年女性乳腺组织结构多为致密型，合理选择临床影像学检查方法至关重要。同时，任何影像学检查的诊断报告必须严格遵循乳腺疾病诊断分类评价系统(breastimagingreportinganddatasystem，BI-RADS)标准。1•乳腺超声检查超声检查无辐射，可重复性强，尤其针对中国青年女性致密型乳腺内病灶的检出具有高敏感性。优先推荐乳腺超声用于评价妊娠期及哺乳期女性乳腺及腋淋巴结情况。2・乳腺X线检查乳腺X线检查的辐射剂量约0.004Gy，腹部屏蔽的情况下，可能使胎儿辐射暴露剂量减少50%〜75%，远低于0.1Gy胎儿致畸辐射暴露阈值⑸。因此，在必要情况下妊娠期女性选择乳腺X线摄片并非禁忌。但是，中国青年女性乳腺组织多为致密型，乳腺X线诊断敏感性不能达到欧美女性脂肪型乳腺的水平；且妊娠期所导致的乳腺密度增加会进一步降低乳腺X线摄片对病灶评价的敏感度［6］。2019年中华医学会外科学分会乳腺外科学组多中心硏究显示PABC患者中位年龄为32岁。因此，不优先推荐妊娠期女性选择乳腺X线检查。3.乳腺MRI乳腺MRI平扫对乳腺癌的诊断价值不高，而动态增强乳腺MRI的钆类对比剂可穿过血-胎盘屏障，具有潜在致畸作用。因此不推荐动态增强MRI用于妊娠期女性。但哺乳期妇女接受增强MRI检查较安全。有证据表明，排泄至母乳的钆类对比剂的剂量可忽略不计，包括直接毒性或过敏反应的潜在并发症发生率较低，美国放射学会认同增强MRI后母乳喂养的安全性［7］。但是，哺乳期乳腺血供丰富以及泌乳性变化致图像背景增强致读片较为困难［5,7］。（三）组织病理评价对于妊娠哺乳期女性，如果影像评估乳腺病灶为BI-RADS4~5类，推荐其选择空芯针穿刺活检以获取病理组织学诊断。鉴于妊娠哺乳期乳房结构的特殊性，BI-RADS3类并伴有乳腺癌家族史或其他乳腺癌高危因素的人群应谨慎对待，建议严密观察或考虑穿刺活检。（四）全身评估目前，使用铅屏蔽能否使发育中的胎儿辐射暴露降至安全阈值尚未达成国际共识。因此，隹荐BCP患者优先选择腹部超声、胸部X线检查（BCP患者需腹部屏蔽）等进行全身情况评价。慎用胸部CT平扫［8］。全身骨扫描与PET-CT是核医学检查，妊娠期禁忌。由于妊娠患者诸多影像学检查受限，需告知患者可能存在转移病灶评估不充分的可能性。（五）终止妊娠的指征建议孕周＜13周的BCP患者终止妊娠。硏究［6］表明，冬止妊娠不能改善孕周＞13周BCP患者的预后。与产后再进行病情评估和治疗相比，在母、胎安全的前提下，妊娠期间接受的任何有效治疗均可使BCP患者受益（总体生存率78.6%vs44.7%）。对孕13~34周的BCP患者可根据病情实施手术以及化疗。终止妊娠的指征可参考正常孕妇的指征，并尽可能在孕35周后分娩，可行自然分娩或剖宫产；如必须提前分娩，应注意促胎肺成熟。对孕周＞35周BCP患者建议分娩后再完善乳腺癌评估并进行规范治疗。任何抗癌药物及射线的辐射对发育中的胎儿均可能存在影响。在决定是否继续妊娠之前应详细分析治疗方案的潜在益处和风险。充分告知患者妊娠期间接受抗肿瘤治疗可能存在的风险，并尊重患者的意愿。三、治疗哺乳期乳腺癌治疗原则与non-PABC相同；BCP治疗需同时考虑妊娠期乳腺癌患者的疗效及发育中胎儿的安全。（一）不同妊娠阶段致畸风险胎儿重要器官的发育主要在孕2~8周进行，此期受外界的影响最大，畸形发生率高达14%；第9周以后胎儿发生畸形的风险仅在3%左右［9］。因此，确诊时BCP患者的孕周直接影响治疗方案的制定。（二）外科治疗早期BCP患者的手术原则与non-BCP患者相同，针对可以R0切除的早期BCP患者，乳腺外科医师应联合产科、麻醉科和护理部开展多学科会诊（multidisciplinarytreatment，MDT），共同评估孕妇及胎儿健康状况并进行围手术期准备。1•手术时机选择BCP手术不增加孕妇死亡风险及胎儿先天性缺陷风险，延迟手术可能增加乳腺癌转移潜在风险［10］。研究表明，妊娠早期（孕＜13周）孕妇接受乳腺手术易发生自然流产或胎儿出生体质量减轻；于妊娠晚期（孕＞28周）进行手术则易出现胎儿早产；妊娠中期（孕13~27周）行乳腺手术相对安全［7］。手术方式选择在保证达到R0切除原则的基础上川临床医师应根据患者的临床分期选择适宜的手术方式。（1）乳腺癌改良根治术：是合并腋窝淋巴结转移早期BCP患者的标准方式。（2）保乳手术：硏究⑸表明，1期和口期PABC患者的保乳术与乳腺切除术生存率相似。基于放疗对胎儿明确的致畸风险，原则上不优先推荐BCP患者选择保乳手术。但是，由于妊娠中晚期（孕E3周）BCP患者接受化疗的安全性已经获得认同，故保乳手术后先实施4~6周期化疗，延迟至产后再进行放疗的总体治疗计划，使部分BCP患者选择保乳手术成为可能［4］。必须强调，由于妊娠期乳房外形的改变与分娩后乳房复旧的原因，保乳手术后存在外观改变的可能。（3）前哨淋巴结活检术：针对cNO早期乳腺癌患者行前哨淋巴结活检可以减少腋窝淋巴结清扫带来的并发症。99mTc硫胶体对发育中的胎儿辐射暴露＜20pGy，是相对安全的；国际常用的异硫蓝以及国内临床应用的亚甲蓝染料可能引起母体的过敏反应，其安全性在妊娠期女性中尚未得到进一步的明确［11］。（4）一期重建手术：妊娠及哺乳后乳房外形会发生改变不推荐BCP患者行一期乳房重建。（三）全身治疗1•化疗化疗可能导致孕妇妊娠期高血压、胎儿宫内发育迟缓、胎儿出生体质量减轻以及胎儿早产等问题［12］。不同药物治疗方案与时机也关系着患者的疗效及胎儿安全。应向患者及家属充分告知化疗的利弊。妊娠早期化疗尤其易导致胎儿早产和畸形。必须接受化疗的BCP患者应于妊娠中晚期（孕＞13周）进行。建议与产科医师进行MDT讨论，完善胎儿畸形筛查［13,14］,共同评估后制定化疗方案，并决定最佳分娩时机。化疗期间应加强母亲监测及胎儿发育各项指标评估，发现异常及时处理。化疗易诱导骨髓抑制，可能增加分娩后母亲及新生儿的感染和出血风险，故应于孕34周后暂停化疗为分娩做准备。同时，孕期女性本身白细胞偏高，应注意潜在骨髓抑制的可能性。化疗剂量按照实际体表面积计算，不建议剂量密集方案［15］。有关BCP化疗的临床数据均为小样本的回顾性硏究，证据等级不高（表1）。表1常用（新）辅助化疗药物在妊娠乳腺癌的临床应用内分泌治疗文献［7,17］报道，妊娠期妇女接受他莫昔芬治疗易导致胎儿畸形、阴道出血和流产不推荐BCP患者在妊娠期间进行内分泌治疗，如有应用指征，应推迟到产后。靶向治疗HER-2途径参与早期受孕和着床过程，并对胎儿器官发育起关键作用。硏究［17］表明，在晚期妊娠的胎盘组织及胎儿肾组织中有HER-2表达，曲妥珠单抗对胎儿肾细胞的毒性作用可导致羊水减少；帕妥珠单抗及酪氨酸激酶抑制剂等药物尚未在孕妇中进行过硏究。因此，建议曲妥珠单抗等靶向治疗的药物推迟到分娩后使用。4•放疗妊娠期间接受的安全辐射剂量为0.1Gy，而放疗标准剂量为50Gy。妊娠期间放疗可能增加胎儿宫内生长受限、精神发育迟滞、胎儿患癌风险，甚至导致胎儿死亡［18,19］。故不建议妊娠期间实施放疗。四、哺乳风险曲妥珠单抗及化疗药物如表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺等在动物实验中均观察到可分泌入乳汁，但在人类母乳分泌及对婴儿影响的临床数据有限；他莫昔芬可显著延迟产后母乳分泌，其在母乳喂养的安全性尚未证实［7,9］。因此，禁止哺乳期间实施包括化疗及内分泌、靶向等抗肿瘤药物的治疗。母乳喂养可在全部化疗结束后3~4周开始［14］。尚无研究［7］证明放疗对母亲泌乳的急性影响，但放疗的皮肤反应可能导致乳头皲裂并继发乳腺炎。五、PABC患者管理（一） PABC妊娠风险预警评估管理我国对妊娠期妇女实行妊娠风险预警评估管理，PABC患者在妊娠风险5色预警评估系统中属于高风险红色预警。一旦确诊，PABC孕妇原则上应转诊至三级医疗机构诊治，并接受专人专册专案的高风险孕产妇管理[19]。（二） PABC全程多学科个案管理PABC诊断较为困难，延误诊断较为普遍。包括乳腺肿瘤科、产科、影像科、病理科等在内的MDT模式可提高PABC患者的依从性。三级医疗机构应联合多学科对确诊PABC患者进行个案管理，全程监测与评估母亲及胎儿的各项指标，发现异常及时处理，减少不良医疗事件的发生。PABC患者个体化治疗以及终止妊娠时间应由乳腺肿瘤科与产科医师共同评估母亲及胎儿健康状况后制定与调整。妊娠期间如进行乳腺手术，应及时获得麻醉