多发性骨髓瘤肾功能损伤的管理

多发性骨髓瘤肾功能损伤的管理2023/1/29第一页，共二十七页，2022年，8月28日多发性骨髓瘤概述多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性疾病主要侵润骨髓和软组织，能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常骨髓瘤肾病是MM最常见和严重的并发症40%左右肾脏受累12%-20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF）约10%的患者需要血液透析（HD）2023/1/29第二页，共二十七页，2022年，8月28日免疫球蛋白B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的Y字形结构2023/1/29第三页，共二十七页，2022年，8月28日2023/1/29第四页，共二十七页，2022年，8月28日轻链蛋白免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有kapaa或lamda链的抗体分子正常人血清免疫球蛋白kappa链：lamda链约2:1MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（HC）和轻链（LC）的产生比例发生改变，产生过多的游离轻链及本周蛋白（BenceJonesProteinBJP）引起肾损害不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害IgA型较IgG型更易发生肾功能损害，可能是IgA以lamda链相对较多，而IgG型以kappa链较多，lamda链对肾脏损害程度更大2023/1/29第五页，共二十七页，2022年，8月28日骨髓瘤肾损害发病机制2023/1/29第六页，共二十七页，2022年，8月28日骨髓瘤肾损害发病机制2023/1/29第七页，共二十七页，2022年，8月28日骨髓瘤肾损害发病机制2023/1/29第八页，共二十七页，2022年，8月28日骨髓瘤肾损害发病机制2023/1/29第九页，共二十七页，2022年，8月28日根据肾小球滤过率肾功能损伤的分级ActaHaematol.2011;126(3):163-8.分级描述GFRml/min/1.73m21肾损伤伴GFR正常或升高≥902肾损伤伴GFR轻度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295肾衰≤15或透析分级5：终末期肾病分级4：前终末期肾病肾功能损伤的分级GFR：肾小球滤过率第十页，共二十七页，2022年，8月28日伴肾损伤的MM患者，总生存时间显著更短PLoSOne.2014;9(7):e101819.总生存（OS）瑞典2000-2011年治疗症状性MM患者的OS第十一页，共二十七页，2022年，8月28日MM患者发生RI的风险因素恶性浆细胞病患者发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素（1）合并症：慢性肾脏疾病、糖尿病、衰老、高血压、心血管疾病（2）消耗（例如，脱水等）（3）高钙血症（4）高尿酸血症（5）反复碘化造影剂（6）非甾体类抗炎药（7）利尿剂（8）氨基糖苷类（9）高粘滞综合征BiomedResInt.2014;2014:167125.第十二页，共二十七页，2022年，8月28日主要内容MM患者肾损伤的概况伴肾损伤的MM患者的治疗选择伴肾损伤的MM患者的药物剂量调整第十三页，共二十七页，2022年，8月28日2023/1/29第十四页，共二十七页，2022年，8月28日可用于肾损伤MM患者的药物选择用于MM治疗的药物及它们在肾功能不全患者中的使用ExpertOpinPharmacother.2013;14(11):1477-95.第十五页，共二十七页，2022年，8月28日随着新药引入，重中度RI患者总生存得到改善重度肾损伤AnnOncol.2014;25(1):195-200.中度肾损伤第十六页，共二十七页，2022年，8月28日无论有无RI，硼替佐米治疗MM缓解程度最好eGFR<60ml/min/1.73m2eGFR≥60ml/min/1.73m2有无肾损伤的MM患者一线治疗后PLoSOne.2014;9(7):e101819.第十七页，共二十七页，2022年，8月28日硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解速度更快回顾性分析，133名伴有肾功能损伤的、采用不同新药治疗的新诊断MM患者，比较以硼替佐米、沙利度胺及来那度胺为基础的用药方案的疗效完全肾缓解(renalCR)：eGFR相比基线提高>60ml/min，持续（≥2个月）部分肾缓解(renalPR)：eGFR从<15ml/min→30-59ml/min微小肾缓解(renalMR)：eGFR从基线<15ml/min→15-29ml/min持续提高eGFR从基线15-29ml/min→30-59ml/minLeukemia.2013;27(2):423-9.主要肾缓解比率达到主要肾缓解（≥renalPR）的中位时间硼替佐米

1.34个月沙利度胺

2.7个月来那度胺

>6个月P=0.028N=133第十八页，共二十七页，2022年，8月28日硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解程度更高Leukemia.2013;27(2):423-9.硼替佐米为基础的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松）沙利度胺为基础的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-长春新碱-阿霉素-地塞米松）、MPT（马法兰-泼尼松-沙利度胺）来那度胺为基础的方案：Rd（来那度胺-小剂量地塞米松）、MPR（马法兰-泼尼松-来那度胺）P=0.011P=0.032肾功能改善的患者（%）不同新药对MM患者肾功能损伤的逆转程度N=133第十九页，共二十七页，2022年，8月28日硼替佐米达到主要肾缓解的可能性是来那度胺的4倍多因素分析，新药治疗达到主要肾缓解（≥renalPR）的可能性来那度胺 1沙利度胺 2.36(0.868–6.405)P=0.092硼替佐米 4.25(1.3–13.94)P=0.0170.10.5124816预后因素 OR(95%CI) P OR(95%CI)可能性更高可能性更低Leukemia.2013;27(2):423-9.第二十页，共二十七页，2022年，8月28日多项研究证实：硼替佐米治疗RI逆转率高硼替佐米治疗后肾损伤（RI）逆转率RI逆转率：16–85%;中位41%a依据新的慢性肾脏疾病分类;B肌酐水平持续下降在1.5mg/dl以下;c肌酐水平普遍降低;dGFR正常化;e摆脱透析依赖.ActaHaematol.2011;126(3):163-8.第二十一页，共二十七页，2022年，8月28日BTD治疗新诊断MM：疗效不受RI影响BTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松72名新诊断MM患者，根据RI分成2组，分别接受BTD治疗8疗程。总生存OS2年估计OS：组1：77.3%组2：63.8%P=0.1882年估计缓解时间：组1：50.6%组2：42.1%P=1.000组1(n=42)(Scr<2mg/dL)组2(n=30)(Scr≥2mg/dL)缓解时间ChinJCancerRes.2013;25(2):155-60.第二十二页，共二十七页，2022年，8月28日硼替佐米用于移植MM患者治疗：

HOVON-65/GMMG-HD4试验PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松VAD：长春新碱-阿霉素-地塞米松随机分组(n=827)VAD×3PAD×3CAD+G-CSF干细胞采集HDM(200mg/m2)RICallo-SCTVD沙利度胺维持治疗50mg/d,2年硼替佐米维持治疗1.3mg/m2/2w，2年Haematologica.2014;99(1)148-54.基线血清肌酐BLC≥2mg/dL，n=746BLC<2mg/dL，n=81第二十三页，共二十七页，2022年，8月28日对于肾损伤患者，PAD组生存预后显著优于VADPFSOS3年PFS：BLC≥2mg/dL：VADvsPAD=16%vs48%(P=0.004)BLC<2mg/dL：VADvsPAD=43%vs48%(P=0.023)3年OS：BLC≥2mg/dL：VADvsPAD=34%vs74%(P<0.001)BLC<2mg/dL：VADvsPAD=79%vs79%Haematologica.2014;99(1)148-54.第二十四页，共二十七页，2022年，8月28日硼替佐米治疗复发/难治性MM患者：APEX研究治疗时间273天治疗时间280天1.3mg/m2

静脉推注第1,4,8,11天,3周一疗程8疗程1.3mg/m2

静脉推注第1,8,15,22天,5周一疗程4疗程3疗程5疗程40mg口服

第1-4,9-12,17-20天,5周一疗程40mg口服第1-4天,4周一疗程诱导维持按照1:1的比例随机分组万珂地塞米松n=333n=336地塞米松治疗组中出现疾病进展的患者换用万珂单药治疗669例复发或难治性MM患者NEnglJMed2005;352:2487-98.第二十五页，共二十七页，2022年，8月28日APEX研究亚组：硼替佐米可以克服RI的不良预后III期APEX研究的亚组分析结果显示，硼替佐米疗效不受肾功能损伤的不良预后的影响肌酐清除率（ml/min）所有患者<3030-505051-80>80>50ORR(CR+PR)38%47%37%40%40%36%38%CR6%09%7%8%4%6%PR32%47%28%33%32%31%32%TTR(月)1.41.60.71.41.21.41.4TTP(月)6.24.25.64.96.26.36.2OS(月)29.82222.822.830.0NE30.0肾功能亚组：硼替佐米治疗患者的缓解率、至进展时间和总生存Leukaemia.2008;22:842-9.第二十六页，共二十七页，2022年，8月28日除抗瘤作用，硼替佐米可能也有降低FLC作用硼替佐米对肾细胞的“保护”作用仍有待确定1NF-κB在蛋白尿患者的肾小管细胞激活，其活性抑制在肾小球肾炎实验模型中显著降低炎症和纤维化。硼替佐米对NF-κB活性有潜在抑制作用硼替佐