第九章线粒体遗传病

1第九章线粒体遗传病21894，foundinanimalcell3主要内容mtDNA的结构特点与遗传特征线粒体基因突变与常见线粒体遗传病4第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的结构特点mtDNA的遗传特征5第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的结构特点1897，mitochondrion1894，foundinanimalcell61897，mitochondrion1963，mtDNA1894，foundinanimalcell第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的结构特点7第一节mtDNA的结构特点与遗传特征1987,mtDNA&LebermtDNA的结构特点8第一节mtDNA的结构特点与遗传特征人线粒体基因组的结构特征：1.每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含有2～10个环状DNA——mitochondrialDNA(mtDNA),位于内膜附近或基质中。2.mtDNA为双链环状结构，总长度为16

569bp，相当于5523个密码子。mtDNA的结构特点9第一节mtDNA的结构特点与遗传特征人线粒体基因组的结构特征：3.大部分序列具有编码功能，共含有37个基因。编码2个rRNA，22个tRNA

和13个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质。4.线粒体基因DNA分子排列非常紧凑；基因内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区域存在基因重叠。mtDNA的结构特点101.mtDNA具有半自主性。能够独立地复制、转录和翻译，但其功能又受核DNA的影响。第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的遗传特征（GeneticCharacteristics）111.mtDNA具有半自主性。能够独立地复制、转录和翻译，但其功能又受核DNA的影响。第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的遗传特征（GeneticCharacteristics）semi-independent

12VariationsintheGeneticCode2.线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同。

UGA编码色氨酸，而非终止密码；tRNA兼用性也较强。第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的遗传特征（GeneticCharacteristics）133.mtDNA存在于胞浆中，不以孟德尔方式遗传而表现为母系遗传。受精卵中的细胞质全部来自卵子。第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的遗传特征（GeneticCharacteristics）144.mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都经过复制分裂。

一个人的卵母细胞约10万个mtDNA，成熟后，数目少于100个，称为遗传瓶颈。此后，经过胚胎细胞前期分裂，mtDNA会达到每个细胞大于1万个。

如果通过遗传瓶颈保留下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，在随后形成的成体组织细胞会具有高比例的携带突变基因的线粒体。如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超过野生型，将会造成组织中能量供应水平降低，影响那些高需能的组织。第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的遗传特征（GeneticCharacteristics）155.mtDNA具有阈值效应的特性第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的遗传特征（GeneticCharacteristics）16当突变的mtDNA达到一定比例时，才有受损的表型出现。

纯质（homoplasmy):一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者都是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。

杂质(heteroplasmy)：一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。突变细胞的表型取决于突变体mtDNA在总mtDNA中占的比例，以及该组织细胞对线粒体功能的依赖性。5.mtDNA具有阈值效应的特性第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的遗传特征（GeneticCharacteristics）176.mtDNA的突变率极高

mtDNA没有组蛋白的保护，同时缺乏修复酶系统，突变率比核DNA高10-20倍。其中氧化磷酸化基因的突变率远比核高，mtDNA的高突变率造成个体及群体中其序列差异较大。人群中含有多种中性到中度有害的mtDNA突变，且高度有害的mtDNA突变不断增多。但有害的突变会通过选择而消除，所以尽管线粒体遗传病不常见，突变的mtDNA基因却很普遍。第一节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的遗传特征（GeneticCharacteristics）18

1959年，首次发现了线粒体病的病例。真正将线粒体病与mtDNA突变联系起来的是Hott,Wallace。在人类中，已知许多因线粒体DNA的改变而导致的疾病。主要表现在脑、肌肉、心脏、肝脏等以线粒体代谢为主要能量来源的器官。临床表现型不直接与mtDNA基因型有关，取决于mtDNA突变的积累、突变

mtDNA的比例、氧化磷酸化的特异组织需要，以及年龄等。

线粒体性细胞病主要表现为母性遗传。但由于细胞中含不同比例的受累线粒体。经反复细胞分裂后，受累线粒体的比例有所改变，造成线粒体性疾病具有显著的变异性。第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病线粒体基因突变与线粒体基因病19高需能组织敏感：脑；骨骼肌；心脏；肝；肾；眼；耳；胃肠等痴呆、耳聋、失明、肌病、心肌病、贫血、糖尿病等第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病线粒体基因突变与线粒体基因病20第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病线粒体基因突变与线粒体基因病21线粒体DNA的突变类型碱基突变也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM535000)和神经肌病。错义突变线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病22Leber遗传性视神经病(LHON)Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病首先报道本病的LeberT医生23Leber遗传性视神经病(LHON)线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病24线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM535000)Leber

遗传性视神经萎缩是一种罕见的眼部线粒体疾病。首发症状为视物模糊，几个月之内出现失明，通常两眼同时受累。通常成年后发病，一般男性患者是女性的5倍。25线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM535000)26Wallacemutation11778G→A11778G→AND4:Arg340His线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM535000)在9

种编码线粒体蛋白的基因中，至少有18种错义突变直接或间接地导致LHON表型的出现。最早也是最重要的是11778bp由G变A

，使高度保守的精氨酸变成组氨酸。27一个LHON的典型系谱线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病Leber遗传性视神经病(LHON)28线粒体疾病典型系谱线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病Leber遗传性视神经病(LHON)29比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病)(MIM545000)。蛋白质生物合成基因突变线粒体DNA的突变类型碱基突变错义突变线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病30MERRF患者临床症状MM(破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体)伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐)。患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。MERRF综合征(MIM545000)线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病318344bptRNALys8344bpMTTK*MERRF8344GMERRF综合征(MIM545000)线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突变，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突变。主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ，该突变使tRNALys的TψCLoop区发生改变，蛋白质合成受阻。32mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。缺失、插入突变蛋白质生物合成基因突变线粒体DNA的突变类型碱基突变错义突变线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病33mtDNA拷贝数目突变缺失、插入突变蛋白质生物合成基因突变线粒体DNA的突变类型碱基突变错义突变线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病34线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征(MELAS)临床症状

MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维（ragged-redfiber，RRF）。有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。遗传学约80%的患者mtDNA编码的tRNA基因3243位点有A到G的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的3291、3271、3256和3252位点。线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病35慢性进行性眼外肌麻痹（KSS病)(MIM530000)临床症状

患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病36KSS有以下三个共同特征：20岁以前发病，三、四十岁就死亡;进行性的眼外肌麻痹；色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。CPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病37神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（NARP）和Leigh综合征（Leighsyndrom）临床症状

NARP的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎、共济失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病；

Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行性脑病，主要侵犯婴儿。Leigh综合征患者线粒体基因突变与线粒体基因病第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病38遗传学NARP和Leigh综合征主要与ATP复合酶的功能受损有关，目前发现该病的致病突变主要是mtDNA第8993位点（ATPase6基因）T→A或T→C，将ATPase6亚基156位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影响ATP合酶的质子通路。神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（NARP）和Leigh综合征（Leighsyndrom）39四、其他与线粒体有关的病