病理-第五章肿瘤2013版

认识肿瘤肿瘤的形态肿瘤分化与异型性肿瘤的生长、扩散形态行为肿瘤的良恶性及区别肿瘤命名、分类肿瘤分级、分期肿瘤对机体的影响肿瘤与遗传肿瘤与环境分子机制肿瘤免疫癌前疾病非典型增生原位癌常见肿瘤第十节

癌前病变、非典型增生、原位癌某些疾病（病变）本身不是恶性肿瘤，但具有发展为恶性肿瘤的潜能，患者发生相应恶性肿瘤的风险增加不一定会发展为恶性肿瘤一、癌前疾病（precancerouslesions）绒毛状腺瘤易癌变家族性腺瘤性息肉病100%恶变１、大肠腺瘤２、乳腺纤维囊性病多见于绝经前妇女（40岁左右）３、慢性萎缩性胃炎肠上皮化生HP感染4、慢性溃疡性结肠炎5、皮肤慢性溃疡6、粘膜白斑指上皮细胞增生并出现异型性（细胞异型性及组织结构异型性），但还不足以诊断为恶性的状况与肿瘤相关的非典型增生，又称为异型增生（Dysplasia）二、非典型增生和原位癌1、非典型增生(atypicalhyperplasia)细胞大小不等，形态各异，核大深染、核浆比增大，核分裂像增多，细胞排列紊乱，极向消失依据：异型性大小和累及范围非典型增生分级Ⅰ级—轻度：上皮层下部1/3，异型性较小Ⅱ级—中度：上皮层下部2/3，异型性中等Ⅲ级—重度：上皮层2/3以上，尚未到达全层异型性较大Ⅰ级—轻度Ⅱ级—中度Ⅲ级—重度多见于鳞状上皮、移行上皮被覆区也见于鳞状化生的粘膜属于早期癌，及时治疗可防止发生浸润2、原位癌（cancinomainsitu）指异型增生的细胞在形态和生物学特性上与癌细胞相同，并累及上皮的全层，但没有突破基底膜向下浸润，又称上皮内癌（intraepithelialcarcinoma）原位癌累及腺体原位癌3、上皮内瘤变（intraepithelialneoplasia）描述上皮从非典型增生到原位癌这一连续的过程上皮内瘤变Ⅰ级轻度非典型增生上皮内瘤变Ⅱ级中度非典型增生上皮内瘤变Ⅲ级重度非典型增生原位癌第九节常见肿瘤举例一、上皮组织肿瘤二、间叶组织肿瘤三、神经外胚叶肿瘤（一）上皮组织良性肿瘤1、乳头状瘤（papilloma）起源由被覆上皮发生

鳞状上皮乳头状瘤、尿路上皮乳头状瘤好发部位皮肤及粘膜表面肉眼特点肿瘤呈细指状、乳头状、菜花状或绒毛状突起于表面，基底部有蒂与正常组织相连，蒂可宽广亦可纤细镜下特点乳头中央为纤维血管轴心（间质），表面被覆分化良好的被覆上皮（实质）；细胞异型性不显著，主要表现组织结构异型性。起源由腺上皮发生的良性肿瘤好发部位体内任何腺体均可发生腺瘤，多见于胃肠道粘膜、甲状腺、乳腺等处2、腺瘤（adenoma）黏膜发生的腺瘤肉眼特点：外生性生长，息肉状、绒毛状单发或多发管状腺瘤绒毛状腺瘤管状-绒毛状状腺瘤细胞轻度异型，以组织结构异型性为主腺器官发生的腺瘤肉眼特点结节状，膨胀性生长，有完整的包膜镜下特点腺体上皮细胞异型性不著，但腺体排列结构不同部位常发生于卵巢、胰腺及甲状腺肉眼特点单房、多房；囊内壁可见乳头镜下特点囊内壁衬附浆液腺或粘液腺上皮腺器官发生的囊腺瘤分泌物蓄积乳头状囊腺瘤浆液性囊腺瘤乳头状囊腺瘤粘液性囊腺瘤纤维腺瘤部位常发生于乳腺肉眼特点结节状、圆形，包膜完整镜下特点由增生的腺上皮形成的腺体和大量增生的纤维结缔组织构成（实质）（二）上皮组织恶性肿瘤—癌1、鳞状细胞癌（squamouscellcarcinoma）起源鳞状上皮好发部位鳞状上皮被覆的部位均可发生鳞癌

鳞状上皮化生发生鳞癌，如：肺鳞癌、膀胱鳞癌、子宫鳞癌肉眼特点浸润性生长乳头状、菜花状、蕈伞状、溃疡型切面灰白、质硬、边界不清镜下特点

实质、间质分界清楚癌细胞呈巣状分布分化？异型性？“角化珠”高分化中分化低分化分级--角化珠、细胞间桥起源腺上皮好发部位胃肠道、甲状腺、肺、乳腺、子宫体、卵巢…2、腺癌（adenocarcinoma）肉眼特点可呈乳头状、菜花状、溃疡状、浸润性生长，切面灰白、质硬、边界不清镜下特点

实质、间质分界清楚癌细胞排列成腺样结构分化？异型性？髓样癌硬癌单纯癌管状腺癌乳头状腺癌印戒细胞癌粘液聚积在癌细胞内，将核挤向一侧，使癌细胞呈印戒状，称为印戒细胞。当印戒细胞构成癌的主要成分时称为印戒细胞癌黏液腺癌镜下特点粘液堆积在腺腔内，并可由于腺体的崩解而形成粘液池肉眼特点癌组织呈灰白色，湿润，半透明如胶冻样乳头状囊腺癌3、基底细胞癌（basalcellcarcinoma）起源基底细胞好发人群老年人好发部位面部、眼内外眦、鼻背、颞部肉眼特点肿瘤常形成不规则溃疡镜下特点肿瘤细胞与基底细胞相似，边缘细胞呈栅栏状排列预后生长缓慢，很少发生转移，对放疗敏感，临床上呈低度恶性的经过好发部位膀胱、输尿管、肾盂肉眼特点肿瘤可呈乳头状、菜花状或扁平状临床特点无症状性血尿4、尿路上皮癌（urothelialcarcinoma）

乳头状瘤尿路上皮癌镜下特点肿瘤细胞与移行细胞形态相近，大部分呈乳头状结构，细胞层次增多乳头状瘤低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤尿路上皮癌-低级别尿路上皮癌-高级别二、间叶组织肿瘤间叶组织包括脂肪组织、血管和淋巴管、平滑肌、横纹肌、纤维组织、神经、骨、软骨组织等良性的比较常见，恶性肿瘤（肉瘤）不常见好发部位躯干、四肢近端，皮下，单发或多发肉眼特点分叶状、包膜完整、质软，浅黄色镜下特点由成熟的脂肪细胞构成肿瘤实质，呈不规则分叶状，有纤维间隔预后极少恶变1、脂肪瘤（一）间叶组织良性肿瘤2、血管瘤（hemangioma）特点好发于儿童，多为先天性，可随身体的发育而长大，成年后停止发展，甚至可以自然消退好发部位任何部位，皮肤多见,也可见于肌肉、内脏器官等肉眼特点

无包膜，界限不清，呈浸润性生长。病变皮肤鲜红色或暗红色斑块；内脏血管瘤多呈结节状；发生于肢体软组织的弥漫性海绵状血管瘤可引起肢体肢体肥大毛细血管瘤海绵状血管瘤3、淋巴管瘤（lymphangioma）特点

婴幼儿多见部位皮肤及深部组织肉眼特点

无包膜，界限不清，呈浸润性生长，海绵状、多囊状类

型

毛细淋巴管瘤海绵状淋巴管瘤囊状水瘤4、平滑肌瘤（leiomyoma）好发部位子宫和胃肠道肉眼特点单发、多发；结节状，边界清楚，无包膜，灰白色，质韧，可见编织状条纹镜下特点由成熟的平滑肌细胞构成，形态比较一致，核呈长杆状，两端钝圆，核分裂像罕见。瘤细胞排列呈束状、编织状类型内生性：骨髓腔外生性：发生于骨膜预后位于盆骨、胸骨、肋骨、四肢长骨或椎骨者易恶变肉眼特点呈淡蓝色或银白色，半透明，可有钙化或囊性变5、软骨瘤镜下特点瘤组织由成熟的透明软骨组成，呈不规则分叶状，小叶由疏松的纤维血管间质包绕（二）间叶组织恶性肿瘤1、脂肪肉瘤（a）特点成人最多见的肉瘤部位常发生于软组织深部及腹膜后肉眼特点结节状、分叶状、可有假包膜；切面黄或黄白相间，细腻，呈粘液样或鱼肉样分化良好型多形性粘液样圆形细胞型镜下特点脂肪母细胞

粘液、血管网是肿瘤的间质2、横纹肌肉瘤（a）特点主要发生于10岁以下儿童和婴幼儿部位好发于头颈部、泌尿生殖道等，偶可见于四肢预后恶性程度高，生长迅速，易早期发生血道转移，预后极差，约90%以上在五年内死亡葡萄状肉瘤腺泡状横纹肌肉瘤胚胎性腺泡状多形性镜下特点肿瘤由不同分化阶段的横纹肌母细胞构成，分化较好的横纹肌母细胞的胞浆内可见纵纹和横纹。3、平滑肌肉瘤特点中老年多发（40-60岁）部位子宫多见预后易复发，血道转移镜下特点肿瘤细胞异型性、肿瘤细胞凝固性坏死和核分裂像的多少对平滑肌肉瘤的诊断及其恶性程度的判断很重要4、血管肉瘤（a）特点皮肤头面部肉眼特点肿瘤暗红或灰白色，易坏死出血预后恶性度高，常广泛转移5、纤维肉瘤（a）好发部位四肢皮下及深部组织镜下特点由异型性明显的纤维母细胞样的细胞构成，产生胶原纤维，呈编织状排列6、骨肉瘤（a）特点

最常见的恶性骨肿瘤，恶性度高，生长快，转移早，预后差，早期即可经血道转移至肺脏好发人群多见于青少年（10—19岁）好发部位四肢长骨的干骺端，尤其是股骨下端、胫骨上端镜下特点肿瘤细胞可呈梭形、三角形、多边形，异型性明显，并形成肿瘤性骨样组织或骨组织（肿瘤骨）——诊断依据；影像检查肿瘤破坏骨皮质，掀起其表面的骨外膜。肿瘤上下两端的骨皮质和掀起的骨外膜之间形成三角形隆起，是由骨外膜产生的新生骨，构成X线上所见的Codman三角。由于骨膜被掀起，在骨外膜和骨皮质之间，可形成与骨表面垂直的放射状反应性新生骨小梁，在X线上表现为日光放射状阴影。这些影像学表现是骨肉瘤的特征acarcinoma癌肉瘤组织分化上皮组织间叶组织发病率较高，约为肉瘤的９倍，对见于４０岁以上的成年人较低，有些类型主要发生于年轻人或儿童，有些类型主要见于中老年大体特点质较硬，色灰白质软、色灰红、鱼肉状镜下特点多形成癌巢，实质与间质分界清楚，纤维组织常有增生肉瘤细胞多弥漫分布，实质与间质分界不清，间质内血管丰富，纤维组织少网状纤维见于癌巢周围，癌细胞间多无网状纤维肉瘤细胞间多有网状纤维转移多经淋巴道转移多经血道转移癌与肉瘤的区别三、神经外胚叶肿瘤中枢神经系统肿瘤周围神经系统肿瘤APUD系统来源的肿瘤视网膜母细胞瘤色素痣恶性黑色素瘤1、视网膜母细胞瘤起源神经外胚层视网膜胚基好发人群患者多为儿童，尤其<3岁者，占75%特点有家族史、具遗传性，预后不好，极少数可自行消失２、色素痣皮内痣交界痣混合痣预后黑色素瘤恶性度高，可经淋巴道和血道转移3、黑色素瘤好发部位多发生于足底部、外阴及肛门周围皮肤镜下特点黑色素瘤细胞可呈巢状、条索状或腺泡样排列，异型性明显，可呈多边形或梭形，核大，核仁红染而清楚，胞浆内可见黑色素颗粒。HMB45S-100肿瘤病因学肿瘤的发病是涉及到多种因素多个步骤的病理过程，肿瘤恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果与肿瘤发病有关的因素依其来源、性质与作用方式的差异可以分为内源性与外源性两大类外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括物理因素、化学因素和生物因素等内源性因素包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等细胞恶性转化正常细胞外源性因素内源性因素DNA损伤原癌基因激活抑癌基因失活DNA修复基因失活凋亡调节基因改变微小RNA的改变端粒酶活性增加环境致瘤因素外源性因素物理因素生物因素化学因素一、物理致癌因素3.长期吸入石棉纤维粉尘，可引起肺癌、胸膜间皮瘤。1.电离辐射，包括x线、γ射线和亚原子微粒(α粒子、β粒子、质子和中子)等均能诱发染色体断裂、移位、基因突变而增加肿瘤发病率—白血病、皮肤癌等2.紫外线作用于DNA，引起嘧啶二聚体形成，长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关二、化学致癌因素已知的致癌性化学物质1000多种可分为：直接致癌物、间接致癌物和促癌物

1、直接致癌物：少数化学物质不需在体内进行代谢转化即可致癌

2、间接致癌物：多数化学物质需在体内（主要是在肝脏）代谢活化后才致癌

3、促癌物：本身无致癌性，但可以增加致癌物的致癌性的一类物质化学致癌物大多为致突变剂化学致癌大体上分为激发和促进两个阶段1、激发(Initiation)即激发剂（致癌物）引起的不可逆的过程，细胞DNA受到损伤，成为潜在癌细胞。这些细胞在促进剂的进一步作用下，逐渐发展为癌细胞。2、促进（Promotion)

促进剂，如巴豆油、酚、激素、药物，本身无致癌性，并不损伤DNA，可能在细胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的(10-20年)、非特异的、可逆的过程，因而减少环境中的促进剂，在癌的防预中很有意义。（一）间接化学致癌物(1)多环芳烃：如3,4-苯丙芘，烟熏、烧烤

在肝脏内经细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物，其亲电子基团与核酸分子共价键结合致DNA突变(2)亚硝胺类：变质的蔬菜和食物、亚硝酸盐+二级胺（食品保存剂、着色剂、硝酸盐被细菌分解）

经羟化作用而活化，形成烷化碳离子而致癌(3)致癌的芳香胺类：如乙萘胺、联苯胺等，膀胱癌

在肝脏内经细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，再与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出，在膀胱内水解释放出活化的羟胺致癌。(5)真菌毒素：黄曲霉毒素，霉变的花生、玉米及谷物中

为异环芳烃，在肝脏内经混合功能氧化酶作用氧化成致癌物，致癌性最强黄曲霉毒素B1导致肿瘤抑制基因P53点突变，与HBV感染协同作用导致肝癌发生。(4)氨基偶氮染料：如人工奶油染料、猩红

在肝脏内氧化成致癌物（二）直接化学致癌物较少，主要是烷化剂和酰化剂有些烷化剂应用于临床，如环磷酰胺，一方面可以用于抗肿瘤治疗，又可能诱发恶性肿瘤，如白血病三、生物致癌因素DNA肿瘤病毒幽门螺杆菌RNA肿瘤病毒寄生虫（一）DNA肿瘤病毒

作用机制：病毒基因整合到宿主的DNA。DNA病毒带有转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞病毒相关肿瘤机制HPV16、18生殖道鳞癌E6、E7蛋白过度表达，分别抑制p53基因和Rb基因EBV鼻咽癌LMP-1表达上调bcl-2表达激活生长促进通路Burkitt淋巴瘤B淋巴细胞多克隆增生HBV肝细胞肝癌持续性肝细胞损伤HBx蛋白使促进生长的基因激活P53基因失活（二）RNA肿瘤病毒

作用机制：逆转录→将遗传物质整合到宿主细胞DNA中→细胞转化

作用方式：急性转化病毒—含病毒癌基因慢性转化病毒—不含癌基因,有启动子,增强子人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ):

靶细胞：CD4T细胞

作用机制：tax基因→tax蛋白→激活癌基因表达埃及血吸虫→→膀胱癌日本血吸虫→→结肠癌华支睾吸虫→→胆管细胞癌（三）幽门螺杆菌（四）寄生虫慢性萎缩性胃炎和胃溃疡的重要病原因素H.p感染与胃的粘膜相关淋巴组织发生的MALT淋巴瘤密切相关H.p感染与胃癌的关系肿瘤与遗传遗传因素起决定作用遗传因素决定肿瘤的易感性遗传因素和环境因素协同作用，

而环境因素又起主要作用抑癌基因--常染色体显性遗传内源性因素DNA修复功能缺陷--常染色体隐性遗传增加患者对某些肿瘤的易感性综合症受累基因相关肿瘤视网膜母细胞瘤Rb视网膜母细胞瘤骨肉瘤肾母细胞瘤WTWilms瘤神经纤维瘤病NF1神经纤维瘤家族性腺瘤性息肉病APC结直肠癌毛细血管扩张性共济失调症ATM淋巴瘤、白血病Bloom综合征BLM白血病、实体肿瘤着色性干皮病XPA皮肤癌Fanconi综合征FACC白血病Li-Fraumenip53肉瘤、乳腺癌等遗传性非息肉病性结肠癌MSH2结直肠癌家族性乳腺癌BRCA1乳腺癌一个细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，体细胞只要再有一次突变，即可转变为恶性肿瘤细胞。这种肿瘤可遗传，常有家族史，年轻发病，呈多发性或双侧性。散发性肿瘤，二次突变均需发生在同一个体细胞内，因而发病率低，常单发，发病较晚。Kundson二次突变说肿瘤发生的分子基础从本质上讲，肿瘤是一种基因病细胞恶性转化正常细胞环境因素遗传因素DNA损伤原癌基因激活抑癌基因失活DNA修复基因失活凋亡调节基因改变微小RNA的改变端粒酶活性增加（一）原癌基因(Proto-oncogene)原癌基因：正常细胞内存在的、参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。原癌基因被激活，转化为癌基因癌基因：使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态。原癌基因种类1、生长因子（growthfactors）2、生长因子受体（growthfactorreceptors）3、信号传导蛋白（proteinsinvolvedinsignaltransduction）4、核调节蛋白/转录因子（nuclearregulatoryproteins/transcriptionfactors）原癌基因的激活方式１、点突变主要方式点突变是指基因单个碱基改变而导致单氨基酸的置换２、基因扩增原癌基因扩增导致表达蛋白的过量产生３、染色体重排包括染色体易位（translocation)和倒转（inversion)使原癌基因移到其它基因的启动子或增强子附近，造成原癌基因异常表达或由于转位产生具有致癌能力的融合基因，编码融合蛋白，导致细胞恶化4、启动子插入原癌基因过度表达5、去甲基化(DNAdemethylation)低甲基化导致一些在正常情况下受到抑制的癌基因或相关因子大量表达原癌基因活化的结果1、基因结构的改变

产生功能异常的蛋白产物2、基因调节的改变

促进生长的原癌基因（正常基因）过表达或不恰当地表达（二）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的两个等位基因都发生突变或丢失才能导致其功能丧失，使细胞发生转化基因的启动子过甲基化亦可导致肿瘤抑制基因的功能丧失抑癌基因：是一类对细胞生长起负调节作用的基因，主要作用是抑制细胞的过度增殖常见肿瘤抑制基因Rb基因编码分子量为105KD的核蛋白，调节细胞从G1期进入S期其突变可导致受累细胞进入S期持续增生Rb基因RB与细胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb１及其产物在细胞周期的G1期发挥调控40%的癌症发生Rb的突变或缺失，RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子，起DNA复制阻断的作用，它能与失活的转录因子E2F结合，防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，诱导DNA不断复制，使细胞无休止地分裂。正常的p53蛋白被称为“基因组守卫者”或“分子警察”p53基因（三）凋亡调控基因包括促进凋亡的基因和抑制凋亡的基因基因：bcl-2、bcl-x、bax、bag、badbcl-2基因：抑制细胞凋亡Bax基因：加速细胞凋亡（四）DNA修复基因1、错配修复系统2、切除修复系统微小RNA是一类高度保守的、内源性非蛋白编码的小分子单链RNA功能：调节编码蛋白质的mRNA分子，抑制其翻译或使其降解抑制癌基因的miRNA表达降低→癌基因过表达抑制抑癌基因的miRNA表达过度→肿瘤抑制基因表达降低（五）微小RNA(miRNA)1.端粒（telomere）：染色体末端的DNA重复序列，其长短与细胞寿命有关端粒是细胞的生命计时器（生命时钟）2.端粒酶（telomerase）：使缩短的端粒得以恢复体细胞:无端粒酶,复制50-70次。生殖细胞含有端粒酶，复制功能强大肿瘤细胞可以无限制的复制(端粒不会缩短)-永生化抑制肿瘤的端粒酶＝抑制肿瘤（六）端粒酶和肿瘤癌发生的多阶段模式学说肿瘤免疫一、肿瘤抗原二、机体的肿瘤免疫效应机制三、免疫监视四、肿瘤的免疫逃逸五、肿瘤免疫治疗一、肿瘤抗原肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原肿瘤胚胎抗原肿瘤分化抗原肿瘤细胞（+）正常细胞（-）肿瘤细胞（+）某些正常细胞（+）肿瘤细胞（+）胚胎细胞（+）肿瘤细胞（+