年度产品质量回顾

年度产品质量回顾张新

CynthiaZhang

GMP合规性及质量管理咨询服务高级咨询经理目录1产品年度质量回顾报告的主要内容2产品年度质量回顾的目的及法规要求15产品年度质量回顾中的统计知识应用3产品质量回顾的目的Regularperiodicorrollingqualityreviewsofallauthorisedmedicinalproducts,includingexportonlyproducts,shouldbeconductedwiththeobjectiveofverifyingtheconsistencyoftheexistingprocess,theappropriatenessofcurrentspecificationsforbothstartingmaterialsandfinishedproduct,tohighlightanytrendsandtoidentifyproductandprocessimprovements.应当对所有获得批准的药品，包括仅供出口的药品，进行定期的或滚动式的质量回顾，质量回顾的目的是确认现有工艺的一致性、起始物料和成品现行质量标准的适宜性，关注任何趋势并识别产品和工艺改进点。

EUGMPPartI-BasicRequirementsforMedicinalProducts第一部分药品基本要求1.10节产品质量回顾的目的确认现有工艺的一致性起始物料和成品现行质量标准的适宜性关注任何趋势并识别产品和工艺改进点国外GMP对年度回顾的要求FDA1979年3月生效，21CFR211.180(e)ICHQ7a,APIGMPAPR(AnnualProductReview)EU2013年1月生效EUGMP第一章1.10节PQR(ProductQualityReview)中国GMP（2010年修订）2011年3月1日起施行EUGMP第一章1.10节

Suchreviewsshouldnormallybeconductedanddocumentedannually,takingintoaccountpreviousreviews,andshouldincludeatleast:通常应当每年回顾并文件化，回顾中还应当考虑以前的回顾情况，并至少应当包括：(i)Areviewofstartingmaterialsincludingpackagingmaterialsusedintheproduct,especiallythosefromnewsourcesandinparticularthereviewofsupplychaintraceabilityofactivesubstances.回顾产品所用起始物料、包装材料，特别是来自新供应商的起始物料和包装材料，尤其是回顾原料药供应链的可追溯性。(ii)Areviewofcriticalin-processcontrolsandfinishedproductresults.回顾关键中间控制与成品结果。(iii)Areviewofallbatchesthatfailedtomeetestablishedspecification(s)andtheirinvestigation.回顾未能符合既定质量标准的所有批次及其调查结果。EUGMP第一章1.10节(iv)Areviewofallsignificantdeviationsornon-conformances,theirrelatedinvestigations,andtheeffectivenessofresultantcorrectiveandpreventiveactionstaken.回顾所有重大偏差或不符合事件与相关调查，以及后续纠正与预防措施的有效性。(v)Areviewofallchangescarriedouttotheprocessesoranalyticalmethods.回顾工艺或分析方法的所有变更。(vi)AreviewofMarketingAuthorisationvariationssubmitted,grantedorrefused,includingthoseforthirdcountry(exportonly)dossiers.回顾已递交的、已批准的或被拒绝的上市许可变更，包括已递交的、已批准的或被拒绝的第三国(仅供出口)上市许可变更资料。(vii)Areviewoftheresultsofthestabilitymonitoringprogrammeandanyadversetrends.回顾稳定性监测程序的结果以及任何不良的趋势。EUGMP第一章1.10节(viii)Areviewofallquality-relatedreturns,complaintsandrecallsandtheinvestigationsperformedatthetime.回顾与质量相关的所有退货、投诉与召回，以及当时实施的调查。(ix)Areviewofadequacyofanyotherpreviousproductprocessorequipmentcorrectiveactions.回顾任何其它先前产品工艺或设备纠正措施的适宜性。(x)Fornewmarketingauthorisationsandvariationstomarketingauthorisations,areviewofpost-marketingcommitments.对于新的上市许可和上市许可变更，回顾上市后承诺。(xi)Thequalificationstatusofrelevantequipmentandutilities,e.g.HVAC,water,compressedgases,etc.回顾相关设备与公用系统的确认状态，例如空调系统、制水系统、压缩空气系统等。(xii)AreviewofanycontractualarrangementsasdefinedinChapter7toensurethattheyareuptodate.回顾第七章规定的所有合同、协议，以确保未过时。中国GMP（2010年修订）第八节产品质量回顾分析第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；中国GMP（2010年修订）（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。目录录1产品年度质量回顾报告的主要内容2产品年度质量回顾的目的及法规要求15产品年度质量回顾中的统计知识应用3产品品年年度度回回顾顾的的主主要要内内容容物料与产品相关（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；偏差、变更、OOT（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；退货、投诉、召回、调查（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；产品品年年度度回回顾顾的的主主要要内内容容CAPA（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；验证与确认新上市许可相关其它（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；

（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。其他，如质量协议（十十一一））相相关关设设备备和和设设施施，，如如空空调调净净化化系系统统、、水水系系统统、、压压缩缩空空气气等等的的确确认认状状态态；；年度度产产品品质质量量回回顾顾内内容容年度度产产品品质质量量回回顾顾包包括括产产品品涉涉及及的的所所有有方方面面：：原辅辅材材料料、、包包装装材材料料、、生生产产过过程程工工艺艺控控制制、、成成品品检检测测结结果果分分析析、、稳稳定定性性数数据据分分析析等等等等。。推推荐荐年年度度产产品品质质量量回回顾顾的的内内容容如如下下：：目录录基本本情情况况概概述述原辅辅材材料料回回顾顾生产产过过程程工工艺艺控控制制成品品检检验验结结果果分分析析OOS审核核偏差差审审核核返工工及及不不合合格格品品情情况况变更更审审核核稳定定性性数数据据分分析析药品品注注册册信信息息验证证状状态态确确认认委托托生生产产、、委委托托检检验验情情况况自检检情情况况监督督检检查查药品品不不良良反反应应投诉诉、、退退货货以以及及产产品品召召回回人员员绪论论基本本情情况况概概述述一、、基基本本情情况况概概述述产品品名名称称、、编编号号、、规规格格、、包包装装规规格格等等回顾顾期期限限:XXXX年XX月XX日－－XXXX年XX月XX日原则则上上回回顾顾期期限限涵涵盖盖一一年年的的时时间间，，不不必必与与日日历历时时间间一一致致回顾顾时时间间段段内内所所有有生生产产批批次次不包包括括试试验验批批次次如果果验验证证批批次次被被放放行行，，应应被被包包括括建议议有有产产品品批批号号列列表表作作为为附附件件基本本情情况况概概述述时间总批数合格批数总产量投诉批数召回批数退货批数

产品品生生产产总总批批次次、、批批量量、、收收率率对于于单个个产产品品质质量量回回顾顾，，可可对对总总批批次次、、合合格格批批数数、、总总产产量量、、投投诉诉批批次次、、召召回回批批次次、、退退货货批批次次使使用用列列表表形形式式进进行行汇汇总总，，必必要要时时可可同同往往年年数数据据进进行行对对比比。。年度产产品质质量回回顾内内容对年度度生产产批次次少的的产品品可不不列入入产品品质量量回顾顾范围围（如如小于于3批），，但应应该对对其基基础信信息进进行介介绍。。原辅材材料回回顾二、原原辅材材回顾顾描述主主要原原辅料料、内内包装装材料料的购购进情情况、、批次次、供供应商商以及及质量量检验验情况况通过对对新增增供应应商情情况、、变更更供应应商情情况以以及供供应商商审计计情况况几方方面对对供应应商管管理进进行回回顾对物料料的投投诉情情况进进行回回顾，，汇总总投诉诉描述述及处处理方方法，，有无无拒收收情况况，并并从是是否影影响本本公司司产品品质量量等方方面进进行综综合分分析评评价生产过过程工工艺控控制三、生生产过过程工工艺控控制关键工工艺参参数中间体体物料平平衡收率生产过过程工工艺控控制统计关关键工工艺参参数、、中间间体控控制情情况、、物料料平衡衡、收收率等等并分分析，，例如如：产产品溶溶解温温度、、结晶晶温度度、中中间体体干燥燥失重重等。。可以根根据列列表、、作图图描述述每项项参数数的范范围，，如温温度：：5℃～10℃，通过过统计计确定定规定定时间间内产产品批批次控控制数数值是是否在在合格格限度度内，，对不不合格格情况况可进进行详详细描描述。。成品检检验结结果分分析四、成成品检检验结结果分分析统计成成品质质量控控制指指标，，例如如成品品杂质质检查查、含含量、、酸碱碱度、、微生生物限限度等等。成品检检验结结果分分析可以分分别描描述每每项控控制指指标的的情况况，如如含量量：95.0%-97.2%，并考考察其其是否否在合合格限限度内内，是是否有有不良良趋势势，对对不合合格情情况可可进行行详细细描述述。以放行行质量量标准准为依依据，，考察察产品品质量量稳定定情况况，对对主要要质量量指标标进行行趋势势分析析。OOS审核五、OOS审核统计OOS情况，，调查查原因因，最最终结结果，，所采采取的的处理理措施施及预预防纠纠正措措施。。序号发生日期OOS描述OOS调查解决措施纠正预防措施偏差审审核六、偏偏差审审核包括所所有重重大偏偏差以以及相相关的的调查查和所所采取取的整整改措措施对偏差产生原因分类设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等对产品质量影响重大偏差、次要偏差对偏差产生过程分类返工及及不合合格品品情况况七、返返工及及不合合格品品情况况返工是是所有有或部部分规规定的的生产产步骤骤的重重复；；不合格格品指指企业业生产产的不不符合合质量量标准准的产产品。。变更审审核八、变变更审审核包括原原辅料料、包包装材材料及及供应应商的的变更更、生生产工工艺过过程的的变更更、质质量标标准或或检验验方法法的变变更等等。可根据据变更更的性性质、、范围围，对对产品品质量量或对对产品品验证证状态态的潜潜在影影响进进行变变更分分类。。稳定性性数据据分析析九、稳稳定性性数据据分析析包括加加速稳稳定性性数据据和长长期稳稳定性性数据据对工艺艺验证证批次次产品品进行行稳定定性数数据分分析对产品品质量量有影影响的的变更更发生生后产产品进进行稳稳定性性数据据分析析回顾稳稳定性性考察察批次次、贮贮藏条条件、、考察察目的的、结结果，，对有有未结结束的的稳定定性考考察可可汇总总已完完成考考察的的月份份药品注注册信信息十、药药品注注册信信息药品注注册所所有变变更的的申报报、批批准或或退审审情况况现行放放行标标准与与注册册文件件比较较，确确认有有效性性序号检测项目注册标准放行标准方法对比结果限度对比结果备注方法限度方法限度

验证状状态确确认十一、、验证证状态态确认认包括厂厂房、、设备备设施施、工工艺、、水系系统、、空气气净化化系统统、压压缩空空气等等可列表表对验验证情情况进进行叙叙述，，验证证项目目、目目的、、时间间、验验证结结果每项内内容可可单独独进行行回顾顾委托托生生产产、、委委托托检检验验情情况况十二二、、委委托托生生产产、、委委托托检检验验情情况况对于于委委托托生生产产可可以以由由受受委委托托生生产产企企业业进进行行产产品品回回顾顾对于于委委托托检检验验，，可可以以在在产产品品原原辅辅料料、、内内包包装装、、产产品品质质量量部部分分介介绍绍自检检十三三、、自自检检自检检情情况况年度度自自检检计计划划同同自自检检报报告告一一致致性性检查查结结果果整改改措措施施以以及及其其落落实实情情况况监督督检检查查十四四、、监监督督检检查查监督督检检查查（（包包括括药药品品GMP认证证检检查查））和和产产品品抽抽检检情情况况检查查结结果果关键键问问题题的的整整改改措措施施概概述述产品品质质量量抽抽检检情情况况：：不不合合格格情情况况、、原原因因分分析析、、处处理理情情况况药品品不不良良反反应应情情况况YourTextHere药品不良反应说明书中已存在的不良反应发生率，分析趋势处理情况、上报情况不良反应数量、类别，包括已存在和新发现的不良反应说明书中未规定的不良反应，可分别汇总十五五、、药药品品不不良良反反应应情情况况投诉诉、、退退货货以以及及产产品品召召回回十六六、、投投诉诉、、退退货货以以及及产产品品召召回回应涉涉及及所所有有因因质质量量原原因因造造成成的的产产品品退退货货和和召召回回和和相相关关调调查查处理理结结果果采取取的的预预防防纠纠正正措措施施序号投诉时间批号投诉原因投诉厂家产品抽样及复测结果处理结果纠正预防措施人员员十七七、、人人员员根据据年年度度培培训训计计划划审审核核回回顾顾周周期期内内培培训训实实施施情情况况，，并并对对未未完完成成的的培培训训进进行行统统计计，，原原因因进进行行说说明明。。对回顾周周期内企企业组织织机构关关键人员员变化情情况进行行总结。。结论十八、结结论对回顾周周期内产产品质量量进行评评价使用风险险评估的的方法对对产品质质量回顾顾内容，，如生产产工艺控控制点、、产品检检验结果果、偏差差、OOS、投诉等等评估和和解释趋趋势数据据结果，，评价所所怀疑的的质量缺缺陷及潜潜在质量量影响。。结论上年度质质量回顾顾中建议议的整改改和预防防措施的的实施情情况整改和预预防措施施的实施施情况实施后结结果未实施原原因总结本年年度回顾顾中需要要采取的的整改措措施或预预防措施施并给出出评估意意见目录1产品年度质量回顾报告的主要内容2产品年度质量回顾的目的及法规要求15产品年度质量回顾中的统计知识应用3有数据不不是目的的决策Decision以知识为为前提知识Knowledge多种信息息源的综综合结果果信息Information用统计分析析方法由由数据得得出数据Data有代表性性的样品品，经验证的方方法得出出决策知识信息数据统计基础统计是指对与与某一现现象有关关的数据据的搜集集、整理理、计算算和分析析等的活活动。统计方法分类类：1）描述性性：对统统计数据据进行整整理和描描述2）推断性性：在对对统计数数据进行行描述的的基础上上，进一步步进行分析析、解释释和作出出推断性性结论。。SPC的含义SPC的使用和和原理解决两个个基本问问题：１、过程运行行状态是是否稳定定——利用控制图测定，对对过程存存在的异异常因素素进行预预警；２、过程能力力是否充充足——计算过程能力力指数，分析其其满足技技术要求求的程度度，对过过程质量量进行评评价。预防为主主SPC的使用和和原理过程管理理提高能力力特殊原因产生偏差的状态普通原因产生偏差的状态时间范围规格上限USL受控但没有能力符合规范（普通原因造成的变差太大）受控且有能力符合规范（普通原因造成的变差已减少）规格下限LSL过程变差差的原因因TimeTime下一个:?下一个:!普通原因因特殊原因因两种变差差(变异)SPC的分类类SPC能力指数初始能力指数PP、PPK过程能力指数CP、CPK控制图计量型Xbar-RXbar-SX-RX-MR计数型P图np图C图U图控制图图的预预防原原则26字字真经经点出界界就判判异，，查出出异因因，采采取措措施，，保证证消除除，不不再出出现，，纳入入标准准。八大判异异准则则Test1.一个点点超出出A区Test2.九点在在中心心线一一侧排排列Test3.六点连连续上上升或或下降降Test4.十四点点交互互上下下xxxCLUCLLCLA３σA-３σB２σC1σC-１σB-２σxxCLUCLLCLAABCCBUCLLCLAABCCBCLxUCLLCLAABCCBCL八大判判异准准则Test8.连续8点排在在C区外Test5.每三点点有两两点在在同侧侧B区外Test6.连续五五点有有四点点在同同侧C区外Test7.十五个个点排排在C区xxxxxxxUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLPDA技术报报告59-统计方方法在在工艺艺验证证中的的应用用WesternElectricRules西部电电气规规则：：Asinglepointisoutsidethecontrollimits,capableofdetectingverysignificantandsuddenchangesintheprocessstepaverageorthestandarddeviation.单点在在控制制界限限外，，可侦侦测非非常大大突然然地工工序平平均值值或标标准差差改变变。Morethan9continuouspointsareatthesamesideofthecentralcontrolline,capableofdetectingsmallerchangesortrendsoftheprocessstepaverageorthestandarddeviation连续9点以上上点在在控制制中心心线的的同一一边，，可侦侦测较较小地地工序序平值值或标标准差差改变变或趋趋势。。50/50WesternElectricRules西部电电气规规则：：Twoofthe3continuouspointsarewithadeviationofmorethan2SDsatthesameside,capableofdetectinglargerchangesintheprocessstepaverageorthestandarddeviation.连续3点中的2点，超过同同一边2个标准差以以上，可可侦测工序序平均值或或标准差较较大的改变变。Fourofthe5continuouspointsarewithadeviationofmorethan1SDatthesameside,capableofdetectingmediumlevelchangesintheprocessstepaverageorthestandarddeviation.连续5点中的4点超过同一一边一个标标准差以上上，可侦测测工序平均均值或标准准差中等程程度的改变变。PDA技术报告59-统计方法在在工艺验证证中的应用