免疫学免疫调节

免疫学免疫调节第一页，共七十二页，2022年，8月28日

Immuneregulation

Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses第二页，共七十二页，2022年，8月28日机体对抗体浓度变化的感知和对抗体产生的自我调节家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高,并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制。

同一抗原以相同剂量免疫蓝兔和黄兔45天后侧血清中抗体滴度55天时黄兔与未免疫绿兔作血清交换抗体滴度血清交换黄兔455055606570（免疫后天数）蓝兔第三页，共七十二页，2022年，8月28日免疫系统的反馈调节和内环境稳定

大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机体产生强有力的免疫应答。这一应答往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体被清除之后，免疫系统需凭借其感知能力，通过反馈调节，恢复内环境稳定

(homeostasis)。第四页，共七十二页，2022年，8月28日

免疫调节是一个由多因子参与的复杂的生物学现象。任何一个调节环节的失误，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的发生。

免疫干预（immuneintervention）是人为地修正或改变正常或异常的免疫应答格局，也包括改变和修正免疫调节的进程，用于疾病防治。

SARSpatientHealthysubjectsevereinflammationreactioninlung

SARS-CoV第五页，共七十二页，2022年，8月28日一、固有免疫应答的调节二、抑制性受体介导的免疫调节三、调节性T细胞四、抗独特型网络的调节五、免疫效应功能的负向调节六、最适免疫应答格局的群体调节第六页，共七十二页，2022年，8月28日一、固有免疫应答的调节

1、TLR信号转导的反馈调节

2、细胞因子活性的调节

3、补体效应的调节

4、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节第七页，共七十二页，2022年，8月28日固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节ASK1:凋亡信号调节激酶1；IRAK:IL-1受体相关激酶；MAPK:丝裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓样分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受体)相关蛋白;TRAF6:TNF受体相关因子6。促炎症细胞因子基因转录TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI3K

MyD88sIRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受体衔接蛋白信号分子激酶转录因子抑制因子微小RNA基因转录激活抑制第八页，共七十二页，2022年，8月28日刺激信号NF-B,MAPKIRAK-M,SOCS-1PI3K抑制信号抑制信号效应期特点：维持适当的反应强度耐受期特点：无反应性细胞应答强度炎症反应时间固有免疫应答中的双时相负向调节抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶1（ASK1）。IRAK-M：IL-1受体相关激酶M；SOCS-1:I型细胞因子信号转导抑制因子第九页，共七十二页，2022年，8月28日固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节ASK1:凋亡信号调节激酶1；IRAK:IL-1受体相关激酶；MAPK:丝裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓样分化因子88;NF-B:核因子B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受体)相关蛋白;TRAF6:TNF受体相关因子6。促炎症细胞因子基因转录TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-BMAPKPKBPI3K

MyD88sIRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受体衔接蛋白信号分子激酶转录因子抑制因子微小RNA基因转录激活抑制第十页，共七十二页，2022年，8月28日微小RNA（microRNA,miR）对固有免疫应答基因表达的调节

TAB2,SHIP1IRAK1/2,TRAF-6PDCD4,IL-12p35miR-9miR-155miR-146miR-21miR-147NF-BTLRMpro-inflammationfactorgenes

MicroRNAs(miRNAs)aresmall,single-strandednon-codingRNAs,manyofwhichhavebeenhighlyconservedthroughoutevolution.

Theyfunctionbydirectlybindingthe3’untranslatedregions(UTRs)ofspecifictargetmRNAs,leadingtotherepressionofproteinexpressionandthepromo-tionoftargetmRNAdegradation.第十一页，共七十二页，2022年，8月28日C蛋白质泛素化降解JakStatCISSOCS1SOCS3JakAJakStatStat胞核DNA细胞因子受体细胞因子SOCS家族部分成员DN端区SH2结构域SOCS盒胞核B

基因X,Y,ZSOCS基因生物学效应YpStat

其它信号途径基因转录Stat细胞因子细胞因子受体磷酸化胞核JakYCISSOCS1SOCS2SOCS3pYSOCS蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导Jak:Januskinase;SOCS:suppressorofcytokinesignaling;Y:tyrosine;Stat:Signaltransducerandactivatoroftranscription第十二页，共七十二页，2022年，8月28日YSH2结构域YJak(PTK)ppYpYYpYpSH2结构域酪氨酸（tyrosin）STATSTAT二聚体蛋白酪氨酸激酶PTK引起转录因子STAT激活的机制PTK:proteintyrosinekinase;Jak:JanuskinaseStat:Signaltransducerandactivatoroftranscription;SH2:Src-homologousdomain2

磷酸根第十三页，共七十二页，2022年，8月28日

受SOCS调控的主要因子SOCS

细胞因子克隆刺激因子激素和生长因子PAMPCIS

IL-2,-3EPOGH,催乳素SOCS-1IL-2,-4,-6,-7,-12,-15EPO,TPO,TSLP

GH,催乳素,胰岛素,LPS,CpGIFN-/,-,TNF-

leptinSOCS-2IL-6GH,IGF-1SOCS-3IL-2,-4,-6,-9,-11,EPOGH,催乳素,胰岛素,

IFN-/,-,LIFleptinSOCS-5IL-4,-6

CIS:细胞因子诱导的SH2结构域携带蛋白；EPO:红细胞生成素；GH:生长激素；IGF-1：胰岛素样生长因子；LIF:白血病抑制因子；TPO:血小板生成素；TSLP:胸腺基质淋巴细胞生成素。第十四页，共七十二页，2022年，8月28日经典途径替代途径MBL途径C1q,C1r,C1sC4,C2C3,B因子D因子MBL,MASP-1MASP-2病原体表面MBL结合甘露糖抗原抗体复合物C3转化酶终末成份C5b,C6,C7,C8,C9C3bC4bC4a,C3a,C5a毒性效应杀伤靶细胞调理作用，清除免疫复合物炎症反应招募吞噬细胞补体激活的三条途径及其效应功能MBL:mannon-bindinglectin（甘露糖结合凝集素）MASP：MBL-associatedserineprotease（MBL相关丝氨酸蛋白酶）第十五页，共七十二页，2022年，8月28日在补体调节因子作用下C3裂介并产生各种相关分子C3

C3bC3dC3cC3fC3转化酶

I因子I因子+辅助因子C3dgC3aiC3b

C3gC3转化酶C5转化酶第十六页，共七十二页，2022年，8月28日

一些主要的补体调节因子

调节因子分布靶分子作用机制

1CI抑制物(C1INH)血浆蛋白C1r,CIs与靶目标结合使其与C1q解离C4结合蛋白(C4BP)

血浆蛋白

C4b取代C2b与C4b结合协助I因子裂介C4bI因子血浆蛋白C4b,C3b丝氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4bH因子

血浆蛋白C3b取代Bb与C3b结合促进I因子对C4b降解1型补体受体(CR1)Bl,FDC

C4b,C3b协助I因子,使靶分子降解膜辅蛋白(MCP)Wc,Ep,En

C3b,C4b促进I因子对C3b和C4b的降解衰变加速因子(DAF)Bl,Ep,EnC4b2b取代C2b与C4b结合，取代Bb与C3b结合膜裂介抑制物(MIRL)广泛攻膜复合物与C9结合,干扰复合物形成

Bl:血细胞；Wc:白细胞；Ep:上皮细胞；En:内皮细胞；FDC：滤泡树突状细胞

第十七页，共七十二页，2022年，8月28日Decayacceleratingfactor(衰变加速因子)C4bAg-AbcomplexcytolysisMACC5b6789C2bC1activation

C4a

C4b

C2b

C2aC4b2b3bhDAFC4b

C5aC5C5bC5transferaseC3transferasenoactivityofcomplementpDAFDAFDAFC1C4C2第十八页，共七十二页，2022年，8月28日种间补体调节蛋白DAF功能失效引发猪-人异种器官移植超急性排斥人血流流经异种(猪)移植器管血管后，血流中预存的异种天然抗体（XNA）识别表达于猪血管内皮细胞表面超急排斥抗原(HAR)后，激发补体级联反应。在同种异体移植中，供者血管表面表达的是人补体调节蛋白DAF，可以和C2竞争，并与C4b结合，使C3转化酶(C4b2b)形成受阻，级联反应终止，补体不对血管内皮细胞造成损伤。而异种移植中，表达于猪血管内皮细胞表面的异种DAF分子不能与人的C2分子竞争，使DAF作为补体调节蛋白的反馈作用无效，攻膜复合物(MAC)迅速形成，引起血管内皮细胞裂介。同时内皮细胞释放细胞因子，使组织因子

(TF)和E选择素激活，造成血小板大量聚积和血栓形成，引起移植物超急性排斥。血小板中性粒细胞

IL-8,IL-1

TF,E-选择素

XNA

HAR抗原人补体MACC4b2b3bC4b2bC5b6789C4bC2猪DAF第十九页，共七十二页，2022年，8月28日24只猪2241个受精卵hDAF基因人衰变加速因子(hDAF)转基因猪

成功地克服异种移植中的超急排斥

(剑桥大学

Dr.White实验室)10个心脏猴易位心脏移植对照猪心脏平均成活20天平均成活55分钟第二十页，共七十二页，2022年，8月28日抗体、细胞因子与神经内分泌系统形成相互调节的网络

糖皮质激素

细胞因子IL-1++––垂体肾上腺ThMACTH激素

激素受体

激素抗体（Id）抗受体抗体(抗Id)免疫系统与神经内分泌系统的相互作用第二十一页，共七十二页，2022年，8月28日免疫调节与免疫干预第二十二页，共七十二页，2022年，8月28日

二、抑制性受体介导的免疫调节1、免疫细胞激活信号转导的抑制性分子和受体2、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节第二十三页，共七十二页，2022年，8月28日ProteinphosphorylationanddephosphorylationcatalyzedbyproteinkinaseandproteinphosphataserespectivelyPTKPTPProteinATP-OH+

ADP+ProteinO

‖-O-P-O-

|O-ProteinO

‖-O-P-O-

|O-Protein-OH++O

‖HO

-O-P-O-

|O-H2O蛋白激酶蛋白磷酸酶

蛋白磷酸化

蛋白脱磷酸化蛋白激酶和蛋白磷酸酶第二十四页，共七十二页，2022年，8月28日

免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点

免疫受体酪氨酸激活基序

(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,

ITAM)

基因转录

激活

抑制Zap-70,SykSHIP-1,SHP-2ITAMITIMSrcPTKPTKPTP

磷酸化

激活性受体

抑制性受体

磷酸化

脱磷酸化YSH2结构域YJak(PTK)ppYpYYpYpSH2结构域酪氨酸（tyrosin）StatStat二聚体第二十五页，共七十二页，2022年，8月28日

蛋白质的磷酸化和脱磷酸化分别由功

能相反的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白

酪氨酸磷酸酶（PTP）所促成。

免疫细胞的激活性受体和抑制性受体

分别带有

ITAM

和

ITIM,各自招募

PTK

和

PTP,启动或是遏止激活信号的转导。激活性受体

–ITAM–

PTK–活化信号抑制性受体

–ITIM–PTP–

抑制信号第二十六页，共七十二页，2022年，8月28日T

淋巴细胞

激活性受体：

*TCR和带有ITAM

的CD3分子、

、

链;

*CD28，胞内段带有ITAM

抑制性受体：

提供负向协同刺激信号的CTLA-4、

PD-1和BTLA分子,胞内段带有ITIM

第二十七页，共七十二页，2022年，8月28日T细胞激活信号转导的启动和主要的信号途径Fyn/Lck:蛋白酪氨酸激酶Src家族成员；LAT/SLP-76/Gads/Grb-2:衔接蛋白；ZAP-70:链相关蛋白：Itk:蛋白酪氨酸激酶Tec家族成员：PI3K:磷脂酰肌醇3激酶(双链)；Akt:丝氨酸苏氨酸激酶；PIP2:二磷酸磷脂酰肌醇；PLC:磷脂酶C；IP3:三磷酸肌醇；DAG:二酰甘油；RasGRP:Ras鸟苷酸释放蛋白；Sos:鸟苷酸置换因子;PKC:蛋白激酶C；CARMA:衔接蛋白；OCT:胞核内组成性表达的转录因子。（注：图中PIP2、DAG、Ras-GDP和Ras-GTP等皆为膜结合分子，此图为阐述和理解的方便，画成游离状态）IP3DAGCa2+PKC钙调素DAG-RasGRPRas-GDPRas-GTPRafErk,JnkNFATp50p65p50p65NFAT钙调磷酸酶MekNFATOCTNF-BAP-1NFATOCTIKKIBNF-BJnkFosJunpSospMHCTCRCD4CD45LckFynpYITAMZAP-70PLCSLP-76GadsGrb-2LATppY505PIP3PIP2ItkPI3KCD28B7Akt

(PKB)泛素化降解钙调磷酸酶途径MAP激酶途径NF-B途径IL2PIP2细胞骨架重排YMNM

免疫突触

MAP激酶CARMA第二十八页，共七十二页，2022年，8月28日24

hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信号I

T

I

MI

TAM抑制信号T细胞CTLA-4对T细胞激活的反馈调节第二十九页，共七十二页，2022年，8月28日通过两种结构相似但功能相反的协同信号受体CD28和CTLA4调节T细胞的激活CTLA4CD28Antigen-presentingcell

TcellUp-regulation

down-regulation

抗CD28抗CTLA4

B7

抗体抗体Fab段

CTLA4-Ig第三十页，共七十二页，2022年，8月28日

用封闭性单抗作用于抑制性受体CTLA-4增强机体抗肿瘤免疫力第三十一页，共七十二页，2022年，8月28日

B

淋巴细胞

激活性受体：BCR(mIgM)和带有

ITAM

的

Ig/Ig

抑制性受体：FcRII-B(II型

IgG

Fc受体),分子胞内段带

有

ITIM

第三十二页，共七十二页，2022年，8月28日B细胞激活的信号转导途径及参与的各种成份(BLNK:Bcelllinkerprotein)C3dg(CR2)第三十三页，共七十二页，2022年，8月28日B细胞抑制性受体FcRII-B的激活状态调控抗体的产生BCR(mIgM)抗BCR抗体

(Ab2)FcRII-BITIMB细胞激活信号转导受阻

FcFc同一抗原相同剂量免疫蓝兔和黄兔45天后侧血清中抗体滴度55天时黄兔与未免疫绿兔作血清交换抗体滴度血清交换黄兔455055606570（免疫后天数）蓝兔第三十四页，共七十二页，2022年，8月28日NK细胞

NK细胞的激活性和抑制性受体或其

所结合的DAP12分子，胞内段分别带有ITAM

和ITIM。其中的抑制性受体通过制

约激活性受体的功能，直接决定

NK

细胞

的杀伤活性。第三十五页，共七十二页，2022年，8月28日NK’scytotoxicactivitydependsontheactivationofthesignalinginitiatedbytheligationofinhibitoryreceptorwithitsligandsallo-celltumorcellnormalcellvirus-Infectedcell

NK

NK

NK

NK++++–kill

kill

killnotkillactivationreceptorinhibitoryreceptor第三十六页，共七十二页，2022年，8月28日人NK细胞主要的抑制性受体和激活性受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞凝集素样受体KIRKLR人NK细胞的抑制性受体和激活性受体第三十七页，共七十二页，2022年，8月28日人NK细胞的抑制性受体和激活性受体KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体；

ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体；

UL18:

人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLAI类分子同源物）；ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白KLR第三十八页，共七十二页，2022年，8月28日免疫调节与免疫干预第三十九页，共七十二页，2022年，8月28日三、调节性

T

细胞1、自然调节T细胞2、适应性调节T细胞第四十页，共七十二页，2022年，8月28日CD4调节性

T细胞的分化及功能特点自然调节T细胞（CD25+Foxp3+nTreg）直接分化于胸腺，通过细胞间接触以CTLA-4等行使抑制功能。适应性调节T细胞（CD25+Foxp3+iTreg）在TGF-及IL-2诱导下自nTreg或Foxp3-T细胞产生，借助分泌IL-10和TGF-发挥抑制作用。另外两种调节T细胞（Tr1和Th3）分化自CD25-Foxp3-T细胞，其中Tr1的产生由多种因素（IL-10,VitD3,imDC）参与诱导，通过分泌IL-10和TGF-发挥作用。免疫抑制CTLA-4IL-10,TGF-

Foxp3+nTreg

Th3Tr1

Foxp3+iTreg胸腺TGF-TGF-自身肽-MHCII亲和力

()自身肽-MHCII亲和力()CD25+Foxp3+TCD25－Foxp3－TIL-10,TGF-

起源细胞前体调控因素Treg亚群效应分子功能TGF-IL-10第四十一页，共七十二页，2022年，8月28日A

3H-TdR掺入测定T细胞增殖强度

(cpm×103)0204060CD25-CD25+T细胞T细胞1--1110.5

1

0.25

10.1

B组织损伤切除胸腺组织无损伤CD4＋CD25＋T细胞切除胸腺3～5天新生小鼠自身反应性T细胞nTreg通过抑制自身反应性T细胞对抗自身免疫病的发生A.

新生小鼠胸腺切除后出现组织特异性自身免疫病，回输CD4+CD25+T细胞（nTreg），可使症状消失，说明胸腺切除丢失了一群对抗自身反应性T细胞的天然调节性细胞，即CD4+CD25+Foxp3+T细胞。B.CD4+CD25+T细胞对CD3单抗诱导CD25¯

T

细胞增殖的抑制作用。第四十二页，共七十二页，2022年，8月28日突眼性甲状腺肿重症肌无力硬皮病风湿热Reiter’s综合征系统性红斑狼疮类风湿性关节炎胰岛素依赖性糖尿病多发性硬化oligodendrocyte寡突神经胶质细胞第四十三页，共七十二页，2022年，8月28日CD4+CD25+control

MS

CD4+CD25–

control

MS

LossoffunctionalsuppressionbyCD4+CD25+regulatoryTcellsinpatientswithmultiplesclerosis

第四十四页，共七十二页，2022年，8月28日CD4+CD45RBlowTr1细胞在自身免疫性结肠炎发病中的作用自身反应性T细胞CD4+CD45RBhigh在重征症免疫缺陷病（Scid）小鼠中引发高频率的结肠炎。同时加入CD4+CD45RBhigh

抑制性T细胞（Tr1）或加入抗IFN-单抗，疾病完全消失。表明该自身免疫病由分泌IFN-的Th1介导。在无Tr1时加入IL-10可获得相同的抑制效果，提示Tr1藉助分泌IL-10发挥抑制作用。但加入IL-4无效，说明Tr1不属于分泌IL-4的Th2细胞亚群。最后一行实验Tr1（CD4+CD45RBhigh）来自IL-10基因敲除小鼠，因不能分泌IL-10而无抑制功能，进一步证明Tr1通过IL-10抑制Th1型自身免疫病。图左上方high和low指CD4+CD45RBhigh和CD4+CD45RBlow。

结肠炎发病率（%）0

20

40

60

80

100

CD4+CD45RB

highlow小鼠mAb/IL

＋－Scid－＋＋Scid－＋－Scid抗IFN-

＋－ScidIL-10

＋－ScidIL-4

＋＋IL-10-/-－第四十五页，共七十二页，2022年，8月28日调节性T细胞发挥抑制作用的机制A.Treg借助高表达CTLA-4,以及CTLA-4-B7间结合亲和力高于CD28-B7间结合亲和力的特点,竟争性结合B7分子，使T细胞得不到协同刺激信号而不能激活；B.

分泌抑制性细胞因子阻抑T细胞增殖。C.分泌颗粒酶(Gz)和穿孔素(Pf)诱导T细胞凋亡；并借助CD25(IL-2R)大量结合IL-2，使效应T细胞IL-2R缺少配体而发生细胞因子受体饥饿，引发的凋亡。D.

通过分泌环腺苷酸(cAMP)等干扰T细胞代谢。E.Treg表达淋巴细胞激活基因，其产物LAG3与MHCII类分子高亲合力结合，抑制DC活性。IL-2cAMPDCTreg效应T细胞CTLA-4IL-10,TGF-,IL-35凋亡Gz,PfIL-2RCD25效应T细胞BCDMHCIITCRCD28B7ALAG3MHCIIE第四十六页，共七十二页，2022年，8月28日第四十七页，共七十二页，2022年，8月28日四、抗独特型网络的调节1、抗独特型抗体和独特型网络2、以抗独特型为核心的两种主要调控格局第四十八页，共七十二页，2022年，8月28日独特型网络及其调节作用独特型是抗体分子作为抗原时能显示该抗原分子特点的表位结构

抗体分子(作为抗原时)的：

同

种型

isotype

同种异型

allotype

独特型

idiotype第四十九页，共七十二页，2022年，8月28日免疫球蛋白的同种型(isotype)、同种异型(allotype)和独特型(idiotype)IsotypeAllotypeIdiotype第五十页，共七十二页，2022年，8月28日针对BCR/TCR

的抗独特型抗体NOYES第五十一页，共七十二页，2022年，8月28日TherepertoireforTCRandBCR(Ab)Ab1Ab2AgAb3Ab1Ab2第五十二页，共七十二页，2022年，8月28日独特型网络及抗原内影象示意图左侧为完整抗体（Ab1）分子。紫色圈示抗原结合部位放大图。针对抗原表位的抗体为第一抗体(Ab1)，其黄色区域为独特型(Id)。针对Id可产生两种抗抗体即Ab2，又称抗独特型抗体(Aid)。其中Ab2(绿色)针对Id的支架部分；

Ab2(粉红色)针对Id中的抗原结合部位。因而Ab2和抗原表位的结构相似，称为抗原内影像。针对Ab2还可以产生Ab3。图中只给出识别Ab2的两种Ab3。此外，还可以有Ab4等。由此形成网络。Ag

AgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3完整的

Ab1分子抗原表位第五十三页，共七十二页，2022年，8月28日利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径A.引入一部分有待清除的Ab1，在体内大量诱导Ab2，由Ab2发挥负向调节作用，抑制体内原有的Ab1，削弱机体对抗原的特异性应答。B.藉助抗原内影像Ab2直接制备Ab1/Ab3,增强机体对抗原的特异性应答。AgAb2

增强

Ab1

Ab1Ab2BAb3/Ab1Ab1Ab2Ab2

削弱

Ab1

A第五十四页，共七十二页，2022年，8月28日利用TCR独特型网络抑制自身反应性T细胞为了体内清除病理性自身反应性T细胞（左下紫红色），须分离或人工合成相应自身抗原，在体外诱导和扩增一群表型与自身反应性T细胞协同的T细胞群，辐照灭活后作为T细胞疫苗输入体内，以独特型网络原理，激发一群其TCR结构与输入细胞TCR互补的调节性T细胞（兰色），可在体内通过循环和游走，主动寻找和清除（灭活和抑制）自身反应性T细胞，而不伤及无辜（左上）。表明T细胞疫苗对靶细胞的清除显示抗原特异性。无关T细胞TCR互补性调节T细胞自身反应性T细胞自身组织自身抗原特异性

T细胞扩增自身抗原辐照

灭活的

T细胞回输抑制和杀伤体内体外第五十五页，共七十二页，2022年，8月28日FrequencychangesoftheautoreactiveTcellsinvivoafterTcellvaccinationinamultiplesclerosispatient

regulatoryTcells

autoreactiveTcells

beforeaftervaccinationfrequenciesof

Tcells第五十六页，共七十二页，2022年，8月28日利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径A.引入一部分有待清除的Ab1，在体内大量诱导Ab2，由Ab2发挥负向调节作用，抑制体内原有的Ab1，削弱机体对抗原的特异性应答。B.藉助抗原内影像Ab2直接制备Ab1/Ab3,增强机体对抗原的特异性应答。AgAb2

增强

Ab1

Ab1Ab2BAb3/Ab1Ab1Ab2Ab2

削弱

Ab1

A第五十七页，共七十二页，2022年，8月28日抗原A抗原B抗原CABC抗原A抗原B抗原C

抗原选择能与之起反应的B细胞使之发生克隆扩增和分化，产生针对该抗原的抗体抗原持续作用下

TCR（或

BCR）受体库的偏移（skewing）第五十八页，共七十二页，2022年，8月28日第五十九页，共七十二页，2022年，8月28日五、效应功能的负向调节1、激活诱导的细胞死亡对特异性抗原应答的反馈调节2、受体饥饿引起的细胞凋亡第六十页，共七十二页，2022年，8月28日Caspase级联反应

细胞凋亡FasLFasDDDEDPro-caspase-8Pro-caspase-9Caspase-8,9Pro-caspase-3Caspase-3Apaf-1细胞色素C线粒体

射线，药物，细胞因子受体饥饿

胱天蛋白酶

(caspase)

参与Fas

和线粒体相关的细胞凋亡信号转导FADD第六十一页，共七十二页，2022年，8月28日AICD引起激活的淋巴细胞发生克隆凋亡MHCIITCRCD28B7CD40CD40L初始T细胞效应T细胞B细胞激活B

细胞凋亡（“他杀”）激活DC表达Fas自身凋亡（“自杀”）周边T

细胞凋亡（“自相残杀”）FasFasLFasFasL杀伤靶细胞第六十二页，共七十二页，2022年，8月28日WTTTTGAG

GAATCTAAGACCTTTTTCGGCTTGTATAAGgld

TTTGAGGAATCTAAGACCCTTTTCGG