XXXX谭宏宇-药品质量风险管理

药品质量风险管理黑龙江省食品药品监督管理局药品安全监管处

谭宏宇第一章2010版GMP概述第三章质量风险管理第二章药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题第四章对实施新版GMP的几点小建议第一章2010版GMP概述

第一节新修订药品GMP的主要特点一、强化质量管理体系建设，实施全面质量管理，强调体系转换关于实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关事宜的公告（2011年第19号）二、药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，建立和完善企业质量管理体系，建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行，组织开展企业员工培训。相关工作应在2013年12月31日前完成。二、加强质量风险管理，明确提出了变更控制、偏差处理、纠正与预防和质量回顾与分析等风险管理的要求三、强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系四、增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作第二节GMP的原则始终如一一、药品的属性（一）药品是特殊商品（二）安全、有效、均一稳定、廉价二、GMP的原则防止污染、交叉污染、混淆和差错，保证产品的质量均一和稳定。三、GMP的根本目的有效防控风险第三节2010版GMP的全新理念（一）建立全面质量管理的质量管理体系全员参与组织严密职责清晰流程顺畅管控到位措施合理质量提升风险降低建设质量管理体系是从研发至临床用药指导的药品整个生命周期均能有效防控风险，持续提高产品质量，持续降低成本的必要保证。包括：研发生产销售临床指导（二）突出质量风险管理在质量管理体系中的作用1.质量风险管理理念渗透在质量管理体系的各个环节质量风险管理=质量管理2.质量风险管理：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行预测、评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，以科学数据、知识和实践经验为指导，用以维护产品质量的决策过程。3.质量管理体系是以质量责任体系为基本构架，防控风险为行为准则，各子系统紧密配合的有机整体。第三节2010版GMP的全新理念（三）较98版GMP得以突出和完善的内容：1.重视变更控制、偏差处理、纠正与预防、质量回顾与分析等风险管理核心子系统的建设与管理2.弄虚作假被视为完全不可接受的风险3.注册批准的工艺和处方的法规严肃性4.上市后的质量追踪5.委托生产和委托检验第二章药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题一、将新版GMP简单理解成为硬件改造和软件增补。表现在：（一）盲目投资改造硬件；（二）风险管理工具乱用；（三）对标思想严重，没有结合企业自身的品种特点、管理模式、人员结构和现有的生产条件，硬性对标。导致只见树木不见森林，使GMP形式化、表面化；第二章药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题出现这些乱象的根本原因：把通过GMP认证作为最终目标，而非自觉实施GMP管理。惰性较强，缺乏事业心和责任心。第二章药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题二、片面认为实施GMP就是增加企业成本，没有从企业综合管理成本和长远发展角度认识GMP。（一）新版GMP提高了企业产品的质量保证能力，降低了发生药害事件和不合格的风险。（二）新版GMP引入了全面质量管理和风险管理的理念，企业可以利用加强全面质量管理的机会，完善管理机制，大幅提高内部的工作效率，从而降低管理成本。第二章药品生产企业实施新版GMP存在的普遍问题（三）粗犷式的管理模式不能适应未来市场竞争对成本的要求，而新版GMP恰恰注重细节管理，在实施GMP的同时，可以利用GMP的理念和构架实施精准的成本控制，在满足质量要求的前提下，节约人工、物料、能源等项的开支，持续合理的降低生产成本。第二章药药品品生产企企业实施施新版GMP存在的普普遍问题题三、资金金不足，，人才匮匮乏。第二章药药品品生产企企业实施施新版GMP存在的普普遍问题题四、正确确理解新新版GMP（一）新新版GMP的工作重重点：建立质量量管理体体系是实实施新版版GMP的基础；；质量风险险管理是是实施新新版GMP的根本；；转变观念是做做好新版GMP的前提。（二）解决好效益、、质量和风险险的关系ERP、绩效考核与与GMP管理的融合，，使企业在持持续控制和降降低成本的同同时，能够有有效控制和降降低质量风险险。达到高经经济效益与低低质量风险的的双丰收。必须解决好经经济效益和质质量风险控制制的矛盾。各各执己见无意意于解决问题题，只有寻找找到可接受的的方案才能解解决矛盾。第三章质质量风险险管理第一节企企业风险第二节建建立全员参与与的质量风险险责任体系第三节质质量风险管理理规程。第四节质质量风险管理理的自查自纠纠第五节文文件的起草、、审核和批准准第三章质质量风险管理理第一节企企业风险一、监管法规规风险；消防防法、劳动法法等。二、生生产安安全风风险；；人身身、财财产安安全。。三、经经营风风险；；经营营战略略决策策、市市场规规律与与预期期、价价格策策略等等。四、信信誉（（品牌牌）风风险；；媒体体、消消费者者等。。五、社社会道道德风风险；；居心心叵测测者的的报复复等。。六、生生产质质量风风险；；危害害患者者健康康及生生命。。生产质质量风风险是是引发发其他他风险险的最最直接接因素素！第三三章章质质量量风风险险管管理理第二二节节建建立立全全员员参参与与的的质质量量风风险险责责任任体体系系一、、新新版版GMP引入入的的是是全全面面质质量量管管理理的的概概念念和和模模式式，，全全员员参参与与是是必必然然的的要要求求。。二、质量量责任就就是承担担质量风风险。质质量责任任不仅仅仅是质量量受权人人、质量量保证部部门的责责任。每每个员工工都必须须为自己己造成的的风险和和面对风风险所采采取的措措施与决决断承担担相应的的责任。。三、企企业实实施新新版GMP必须结结合行行政、、人事事、薪薪资等等管理理工作作，详详细制制定各各部门门、各各岗位位和人人员的的职责责和问问责制制度，，将质质量责责任落落实到到人。。四、质质量责责任体体系是是建立立质量量管理理体系系和实实施质质量风风险管管理的的基础础和前前提。。第三章章质质量量风险险管理理第三节节《质量风风险管管理规规程》管什么么？谁来管管？怎么管管？第三节节《质量风风险管管理规规程》质量风风险管管理规规程是是围绕绕质量量方针针，以以防范范风险险为目目的，，指导导开展展质量量风险险的识识别、、分类类、评评估、、质量量回顾顾与分分析、、纠正正预防防措施施、沟沟通和和效果果评价价等工工作的的纲领领性文文件。。主要内容：：1.质量方针2.组织机构3.责任体系4.风险级别划划分原则5.风险的层级级管理原则则6.质量风险管管理的主要要内容第三节《质量风险管管理规程》一、质量方方针坚持质量优优先，兼顾顾成本原则则。依法组组织生产合合格药品，，保证向社社会和客户户提供安全全、有效、、均一、稳稳定的产品品；持续研研究、改进进工艺和装装备，科学学提高生产产效率和质质量管理与与控制水平平，合理降降低生产成成本。第三节《质量风险管管理规程》二、组织机机构质量风险管管理的组织织机构与层层级管理岗位1岗位2岗位3采购供应仓储物流总工或总经理质量受权人质量保证部/质量风险评估会议质量管理领导小组质量控制工程设备技术研发计量销售生产制造/车间行政人事岗位1岗位2岗位3岗位1岗位2岗位3岗位1岗位2岗位3岗位1岗位2岗位3岗位1岗位2岗位3岗位1岗位2岗位3岗位1岗位2岗位3岗位1岗位2岗位3第三节《质量风险管管理规程》三、质量风风险责任原则：全员员参与质量量风险管理理，层层落落实质量责责任，建立立质量责任任考评机制制，实现效效益与责任任挂钩。（1）总经理或或总工：全面领导本本企业开展展质量风险险管理工作作，对产品品质量负总总责。（2）质量管理理领导小组组：由总经理或或总工任组组长，分管管各相关部部门的副总总任副组长长，各相关关部门的负负责人为组组员。在总经理或或总工的领领导下，制制定本企业业的质量方方针和风险险管理目标标，监督质质量风险责责任的落实实，组织各各相关部门门对重大质质量事项或或高级别（（A级））风风险险质质量量事事件件进进行行三三级级评评估估和和决决策策。。第三三节节《质量量风风险险管管理理规规程程》（3）质质量量受受权权人人及及质质量量保保证证部部：：受质质量量管管理理领领导导小小组组的的委委派派，，领领导导质质量量保保证证部部，，贯贯彻彻企企业业质质量量方方针针，，制制定定质质量量风风险险管管理理规规程程；；监监督督落落实实质质量量管管理理领领导导小小组组做做出出的的重重大大质质量量决决策策（（包包括括对对A级风风险险做做出出的的决决策策））和和召召集集有有关关部部门门人人员员对对A级决决策策的的执执行行效效果果开开展展评评价价；；监监督督质质量量风风险险管管理理的的日日常常执执行行情情况况，，包包括括对对一一级级评评估估结结论论和和采采取取的的措措施施进进行行二二级级评评估估，，对对评评定定为为A级的的风风险险事事件件，，立立即即报报告告质质量量管管理理领领导导小小组组，，对对评评定定为为B级的的风风险险事事件件进进行行决决策策、、监监督督执执行行和和开开展展效效果果评评价价，，对对评评定定为为C级的的风风险险事事件件向向有有关关部部门门提提出出建建议议和和要要求求，，由由一一级级评评估估部部门门自自行行做做出出决决策策，，并并对对决决策策进进行行备备案案、、监监督督执执行行情情况况，，开开展展效效果果评评价价；；组组织织相相关关部部门门和和人人员员开开展展质质量量回回顾顾与与分分析析工工作作；；定定期期向向质质量量管管理理领领导导小小组组提提交交质质量量安安全全分分析析报报告告。。第三节《质量风险管理理规程》（4）各相关部门门按照本部门职职责对影响或或可能影响药药品质量的各各种因素采取取有效措施加加以控制，预预防发生不可可接受的质量量风险；采取取应急措施纠纠正已经发生生的风险至可可接受范围；；监督所属岗岗位及人员认认真履行岗位位职责，正确确执行管理和和操作规程；；对本部门出出现的影响或或可能影响质质量的异常情情况开展详尽尽的调查和一一级风险评估估，并与相关关部门和人员员进行沟通；；及时向质量量保证部报告告质量风险事事件及一级评评估结论；对对低级别质量量风险事件进进行决策；配配合质量保证证部或其他部部门对中等级级别以上质量量风险开展调调查和风险评评估工作；正正确执行质量量管理领导小小组和质量保保证部做出的的质量决策及及预防与纠正正措施；自觉觉接受质量受受权人及质量量保证部的监监督与管理。。第三节《质量风险管理理规程》（5）岗位认真履行岗位位职责，正确确执行管理和和操作规程；；对本岗位影影响或可能影影响药品质量量的各种因素素进行识别，，并采取有效效措施加以控控制，预防发发生不可接受受的质量风险险；采取应急急措施纠正已已经发生的风风险至可接受受范围；向所所属部门及时时报告本岗位位出现的影响响或可能影响响质量的异常常情况，并配配合开展调查查和风险评估估工作；正确确执行质量管管理领导小组组、质量保证证部及所属部部门做出的质质量决策及预预防与纠正措措施；自觉接接受质量受权权人、质量保保证部及所属属部门的监督督与管理。（6）各各部部门门及及所所属属岗岗位位应应设设立立风风险险管管理理员员，，具具体体负负责责质质量量风风险险的的日日常常组组织织、、管管理理和和沟沟通通工工作作。。第三三节节《质量量风风险险管管理理规规程程》四、、风风险险级级别别划划分分原原则则（一一））风风险险分分级级管管理理，，不不能能分分类类管管理理药品品生生产产的的组组织织过过程程极极其其复复杂杂，，影影响响药药品品质质量量的的因因素素众众多多，，情情况况错错综综复复杂杂，，管管理理难难度度高高。。为为规规范范、、有有序序地地开开展展风风险险管管理理工工作作，，必必须须区区分分风风险险的的轻轻重重缓缓急急，，区区别别对对待待。。同同时时，，机机械械、、刻刻板板的的归归类类法法难难以以涵涵盖盖无无处处不不在在的的风风险险因因素素，，极极易易造造成成风风险险的的误误识识和和遗遗漏漏，，不不利利于于质质量量风风险险管管理理工工作作的的有有效效开开展展。。所所以以，，风风险险管管理理的的最最佳佳方方法法是是按按照照危危害害程程度度制制定定风风险险的的分分级级原原则则，，在在此此原原则则的的指指导导下下凭凭借借第三节节《质量风风险管管理规规程》（二））风险险级别别的划划分A级风险-严重风险指与药品管管理的法律律法规和标标准有偏离离，或与药药品GMP要求有严重重偏离，必必然造成企企业巨大的的经济和名名誉损失的的；或产品品可能对使使用者造成成高危健康康损害的。。此类风险险为不可接接受风险。。高危健康损损害-致畸、致残残、致突变变等不可逆逆损伤；或或危及生命命，导致急急救，甚至至死亡；或或不可预知知的损伤。。药品自然然属性导致致的不良反反应除外。。第三节《质量风险管管理规程》B级风险-主要风险指与企业质量量方针、内部部规程和标准准，或药品GMP要求有较大偏偏离，可能造造成企业较大大的经济和名名誉损失的；；或产品可能能对使用者造造成非高危健健康损害的。。非高危健康损损害-可预知的一过过性的可逆伤伤害或疗效降降低，不需要要急救。药品品自然属性导导致的不良反反应除外。第三节《质量风险管理理规程》C级风险-指与企业质量量方针、内部部规程和标准准，或药品GMP要求有轻微偏偏离，可能造造成企业一定定程度经济损损失的；或提提示质量趋势势向坏，不加加以控制可能能发展为A、B级风险的；不不会造成使用用者健康损害害的。D级安全。第三节《质量风险管理理规程》五、风险的层层级管理原则则（一）风险层层级管理的原原则：①根据风险级级别，分层级级开展风险管管理工作。层层级越高，负负责管理的风风险级别越高高。A级风险—质量管理领导导小组B级风险—质量保证部C级风险—各部门②风险管理实实行闭环管理理模式。（二）风险管管理的程序：：风险识别、风风险评估、预预防与纠正、、必要的确认认与验证、效效果评价、文文件修订。（三）风险管管理的三个阶阶段：产品上市前（（GLP/GCP)、上市中(GMP)、退市（GMP）第三节节《质量风风险管管理规规程》六、质质量风风险管管理的的主要要内容容（一））GMP的质量量风险险管理理系统统构成成1.广义的的系统统构成成2010版GMP第二章章至第第十三三章的的内容容，共共计十十二个个子系系统。。2.质量风风险管管理的的核心心子系系统变更控控制、、偏差差调查查与处处理、、质量量回顾顾与分分析、、纠正正与预预防、、确认认和验验证第三节节《质量风风险管管理规规程》质量风风险管管理文文件系系统关关系图图变更控制子系统上市前的风险管理系统GLP/GCP上市中的风险管理系统GMP《质量风险管理规程》退市后的风险管理系统GMP质量管理体系偏差处理子系统质量回顾与分析子系统纠正与预防措施子系统质量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量保证委托生产与委托检验产品发运与召回自检第三节节《质量风风险管管理规规程》（二））各子子系统统在风风险管管理中中的作作用1.变更控控制系系统：：是质量量管理理体系系中预预防变变更对对产品品质量量产生生不良良影响响（风风险））的系系统。。管理内内容包包括：：可能影影响产产品质质量的的所有有变更更。确确定管管理程程序，，明确确各部部门的的责任任。管理程程序包包括：：变更提提出、、风险险评估估、决决策与与批准准、执执行与与监督督、效效果评评价、、回顾顾与分分析。。变更更的的风风险险评评估估级级别别：：按风风险险的的严严重重程程度度由由重重到到轻轻分分为为A、B、C、D四个个级级别别。。管理理原原则则：：变更更风风险险分分级级不不分分类类；；全全员员参参与与变变更更控控制制过过程程，，按按风风险险级级别别实实施施层层级级管管理理；；变变更更全全过过程程处处于于受受控控状状态态。。文件件制制定定与与修修订订：：由质质量量管管理理部部门门起起草草、、修修订订《变更更控控制制规规程程》，征征求求各各相相关关部部门门意意见见，，经经企企业业质质量量管管理理领领导导小小组组讨讨论论通通过过，，由由总总经经理理（（或或总总工工））批批准准执执行行。。第三节《质量风险险管理规规程》2.偏差调查查处理系系统：是质量管管理体系系中对已已经发生生的影响响药品质质量的事事件进行行风险调调查和处处理的系系统。偏差：广义的理理解是涉涉及产品品质量的的非正常常事件均均为偏差差。分为为量化偏偏差和非非量化偏偏差。量量化偏差差标准是是通过积积累汇总总与生产产和检验验有关的的所有参参数和数数据，制制定和修修订多级级内控质质量标准准；非量量化偏差差是无法法用数据据进行判判断，但但违背了了GMP、内部规规程、标标准等异异常情况况。管理内容容包括：：制定偏差差的定义义；确立偏差差标准；；确定管理理程序，，明确各各部门的的责任；；对出现的的数据偏偏离、违违规行为为，以及及可能影影响质量量的各种种异常情情况进行行风险调调查和评评估，并并根据评评估结论论做出处处理决定定；根据该系系统的监监测、评评估情况况及时提提出相应应的质量量管理改改进措施施，消除除风险因因素或降降低偏差差出现的的频次。。管理程序序包括：：定义本企企业的偏偏差；制制定生产偏差的风险评评估级别：按偏差可能造造成的风险严严重程度由重重到轻分为A、B、C、D四个级别。管理原则：定义准确，标标准适度；风风险分级，层层级管理；全全员参与，分分工明确；纠纠偏得当（合合法、科学、、及时、经济济），跟踪踪问效；过程程受控，适时时回顾。文件制定与修修订：由质量管理部部门起草、修修订《偏差管理规程程》，征求各相关关部门意见，，经企业质量量管理领导小小组讨论通过过，由总经理理（或总工））批准执行。。第三节《质量风险管理理规程》3.质量回顾与分分析系统：“定期”对对所有生产的的药品按品种种进行产品质质量回顾分析析，以确认工工艺稳定可靠靠，以及原辅辅料、成品现现行质量标准准的适用性，，及时发现不不良趋势，确确定生产及质质量管理工作作改进方向的的系统。是以以品种为单位位，采用以点点带面的方式式全面总结生生产和质量管管理现状，确确定改进方向向与措施的系系统。管理内容包包括：确定开展质质量回顾分分析的周期期，可以是是时间节点点，或是批批次节点，，或是质量量状况节点点；设定应应该开展质质量回顾分分析的品种种条件，比比如批次数数量、各种种变更情况况、偏差频频次及纠偏偏情况等；；确定质量量回顾分析析的内容和和方法；确确定管理程程序，明确确各部门的的责任。管理程序包包括：质量部门按按照周期和和设定条件件随时确定定开展质量量回顾分析析的品种目目录；根据据回顾分析析的目的，，确定具体体品种的回回顾分析内内容和方法法，准备历历史资料和和数据；开开展分析；；做出结论论，指出现现存风险及及级别，提提出改进建建议和措施施，并形成成报告；上上报质量管管理领导小小组，做出出改进决定定；制定改改进计划；；改进措施施的执行与与监督；改改进效果的的确认；完完成改进报报告。第三节《质量风险管管理规程》质量分析与与回顾的风风险评估级级别：按偏差可能能造成的风风险严重程程度由重到到轻分为A、B、C、D四个级别。。管理原则：：定义准确，，目标明确确，周期合合理，条件件适度；回回顾内容完完整，分析析方法科学学，结论准准确；风险险分级，层层级管理；；全员参与与，分工明明确；改进进措施得当当（合法、、科学、及及时、经济济）；跟跟踪问效；；过程受控控。文件制定与与修订：由质量管理理部门起草草、修订《质量分析与与回顾管理理规程》，征求各相相关部门意意见，经企企业质量管管理领导小小组讨论通通过，由总总经理（或或总工）批批准执行。。第三三节节《质量量风风险险管管4.纠正正与与预预防防系系统统：：是基基于于变变更更、、偏偏差差和和质质量量回回顾顾分分析析系系统统的的运运行行，，对对已已出出现现的的生生产产质质量量问问题题采采取取补补救救和和改改进进措措施施，，对对可可能能出出现现的的生生产产质质量量问问题题采采取取预预防防措措施施的的风风险险控控制制系系统统。。管理内内容包包括：：针对变变更、、偏差差和质质量回回顾分分析管理程序包括：确认变更、偏差和质量回顾分析的调查过程、结论和建议；评估拟采取措施的合理性、有效性和充分性；制定执行计划；监督计划的实施；评估补救或改进效果；形成报告。第三节节《质量风风险管管理规规程》纠正与与预防防措施施的风风险评评估级级别：：按拟采采取措措施可可能造造成的的风险险严重重程度度由重重到轻轻分为为A、B、C、D四个级级别。。管理原原则：：前期工工作过过程规规范，，内容容全面面；分分析方方法科科学，，结论论准确确；拟拟采取取的措措施合合理；；风险险分级级，层层级管管理；；全员员参与与，分分工明明确；；信息息传递递准确确无误误；保保证监监督到到位；；结果果符合合标准准；过过程受受控。。文件制制定与与修订订：第三节节《质量风风险管管理规规程》5.确认第三节节《质量风风险管管理规规程》（三））各子子系统统在风风险管管理中中的相相互关关联5个核心心子系系统之之间应应进行行有效效的沟沟通和和衔接接，既既互为为补充充，又又相互互转化化与制制约，，使质质量风风险管管理体体系成成为一一个统统一的的有机机整体体。质量风险管理变更偏差回顾分析纠正预防确认验证第三节节《质量风风险管管理规规程》1.变更前前进行行的风风险评评估、、采取取预防防措施施等行行为本本质上上是预预防偏偏差的的行为为；变变更实实施后后可能能引发发未遇遇见到到的偏偏差，，需要要偏差差调查查和纠纠正措措施，，如有有必要要还应应在变变更前前后开开展相相应的的确认认和验验证工工作；；变更更后的的长期期效果果确认认也应应进行行一定定的现现象和和数据据的积积累，，通过过开展展质量量回顾顾与分分析加加以进进一步步的确确认。。第三节节《质量风风险管管理规规程》2.偏差处处理本本质上上是对对已经经发生生的风风险进进行纠纠正的的过程程，同同时预预防风风险的的重复复发生生；纠纠正的的措施施可能能引发发变更更行为为，需需要通通过有有限的的确认认和验验证工工作证证明纠纠偏措措施得得当；；纠偏偏措施施的长长期效效果应应在实实施一一定时时间后后，通通过开开展质质量回回顾与与分析析加以以进一一步的的确认认。第三节《质量风险管管理规程》3.纠正与预防防工作贯穿穿于变更控控制、偏差差处理、质质量回顾与与分析等管管理过程的的始终，并并以确认和